克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的疗效观察

背景与目的：克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有显著疗效,但在治疗中往往出现脑转移,本研究旨在探讨克唑替尼在ALK阳性NSCLC脑转移患者中的治疗疗效和治疗模式。方法：对2011年1月—2014年8月在解放军八一医院接受克唑替尼治疗的6例ALK阳性NSCLC脑转移患者的临床资料进行回顾性分析。结果：3例克唑替尼治疗前基线有脑转移患者,颅内疗效部分缓解(partial response,PR)1例、疾病稳定(stable disease,SD)2例;第1次服用克唑替尼治疗至第1次出现疾病进展(progressive disease,PD)的中位时间为5.7个月,且第1次疾病进展的部位均为脑。6例患者脑病灶进展接受放疗后继续服用克唑替尼治疗,中位无进展生存期(progression free survival,PFS)为4.0个月,其中1例患者继续接受克唑替尼治疗的PFS达23.3个月,颅内病灶疗效完全缓解(complete response,CR)。结论：克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者有效,且对于单纯颅内病灶进展放疗后,继续接受克唑替尼治疗仍然有效,是临床上可以选择的治疗方式。     

阿来替尼治疗ALK基因融合重排NSCLC脑转移瘤的临床疗效分析

  目的  探讨阿来替尼治疗ALK融合重排非小细胞肺癌（non-small cell lung cance,NSCLC）脑转移患者的疗效及不良反应。  方法  回顾性分析2016年8月至2019年10月天津医科大学肿瘤医院34例以脑转移为首发的ALK基因融合重排NSCLC患者的临床资料,其中13例（38.2%）患者接受阿来替尼单药一线治疗。男性7例（53.8%）,女性6例（46.2%）,中位年龄51（35~72）岁。应用Kaplan-Meier分析其生存情况。  结果  阿来替尼治疗ALK基因融合重排肺癌脑转移瘤,颅内中位无进展生存期（median progression-free survival,mPFS）为24.5个月。药物不良反应较轻。  结论  在颅内可测量病灶得到局部治疗的基础上,阿来替尼作为ALK基因融合重排NSCLC脑转移患者的一线治疗方案,显著延长患者无进展生存期（progression-free survival,PFS）。      

既往未行ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC应用布加替尼对比克唑替尼的Ⅲ期随机对照研究

【简评】Camidge等比较了布加替尼（brigatinib）对比克唑替尼（crizotinib）未经间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的疗效。该研究结果在2018年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer,WCLC）大会上重磅公布,并同期在线发表在《新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine,NEJM）》上。研究结果显示,在接受布加替尼治疗的患者中,无进展生存期（progression-free survival,PFS）明显较长［（未到达（not reached,NR） vs 9.8个月）］,12个月PFS率为67% vs 43%,客观缓解率（objective response rate,ORR）为71% vs 60%,且对存在脑转移患者的治疗效果更优,颅内ORR为78% vs29%,颅内中位PFS为NR vs 5.6个月。 　　但是对于该研究有几点需要注意：① 未经治疗患者接受布加替尼和克唑替尼后疾病进展或死亡的风险比为0.55,而ALEX研究中艾乐替尼对比克唑替尼的风险比为0.47。② 由布加替尼引起的≥3级或更严重的不良事件的发生率为61%,比ALEX研究中艾乐替尼的数据（41%）增加了20%。 　　正如文中所述,这些数据仍不成熟,需要更长的随访时间来更好地了解布加替尼与其他新一代ALK抑制剂相比是否能提供额外的获益。在我们看来,ALTA-L1无疑对于布加替尼是胜利的研究,因为在将新的药物与其他新一代ALK抑制剂进行比较时,缺乏头对头的随机试验,这是最常见的方法学挑战。 　　在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者的一线治疗中,布加替尼显然有望取代克唑替尼成为ALK阳性NSCLC患者的一线疗法,但它是否能够超越或替代艾乐替尼成为更好的治疗选择,目前还存在不确定性。     

克唑替尼治疗肺癌的疗效及其耐药后的治疗

以棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因突变为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼能够显著延长晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）,一线、二线单药治疗的中位 PFS 分别为10．9个月和7．7个月。尽管克唑替尼的初始疗效良好,但大部分患者于治疗1年内出现耐药并显示疾病复发,其原因是 ALK 融合基因扩增和二次突变。临床试验证实二代 ALK 抑制剂、联合热休克蛋白等能有效克服克唑替尼耐药。     

伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识(2024版)

间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的驱动基因之一。流行病学数据显示, 在中国晚期NSCLC患者中ALK融合基因的阳性率为9.06%。ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已经成为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的标准治疗选择。目前中国国家药品监督管理局已经批准7种ALK-TKIs上市, 分别是克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克。伊鲁阿克是中国自主研发的新型ALK-TKI, 2023年6月27日, 国家药品监督管理局批准伊鲁阿克上市, 用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗, 2024年1月16日, 国家药品监督管理局批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。为了帮助广大医师更好地了解伊鲁阿克的疗效和安全性, 使伊鲁阿克得到更合理的临床应用, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识(2024版)》...     

ALK基因抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排是非小细胞肺癌(NSCLC)强有力的致癌驱动基因之一,伴ALK重排的NSCLC患者应用第一代ALK抑制剂如克唑替尼的治疗疗效要远远优于化疗.同时越来越多的研究报道了ALK抑制剂在伴有脑转移的NSCLC患者中的颅内有效率.然而尽管第一代ALK抑制剂治疗ALK阳性NSCLC脑转移有初步的临床数据,但在获得性耐药后,肿瘤出现不同程度的复发,给肿瘤患者的后续治疗带来新的挑战.新一代ALK抑制剂如艾乐替尼、色瑞替尼、AP26113和PF-06463922的相继出现解决了这一问题.     

克唑替尼治疗晚期NSCLC患者单中心回顾性分析

背景与目的 克唑替尼是针对间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因、ROS-1重排等靶点的药物.本文观察克唑替尼治疗ALK/ROS1重排阳性的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的近远期疗效.方法 对2013年6月-2014年12月于北京肿瘤医院开始接受克唑替尼治疗的40例相应靶点阳性的NSCLC患者进行回顾性分析.结果 本组40例,39例为腺癌或腺鳞癌,包括印戒细胞癌、腺泡型、乳头状腺癌等特点.中位年龄49.5岁,治疗总有效率62.5％,疾病控制率为95.0％.全组中位随访14.6个月,中位无进展生存时间(progression free survival,PFS) 7.5个月,中位生存期(overall survival,OS)尚未到达,1年生存率77.4％.第一、二线较二线后治疗者中位PFS、OS有延长趋势,但无统计学意义(PFS:9mo vs 6mo,P=0.06; OS:21.5 mo vs 14.6 mo,P=0.12).20例进展者以脑转移为进展部位.进展后接受二代/三代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的患者表现出疾病控制、生存延长的疗效.不良反应主要为消化道反应、转氨酶升高、特征性的视觉异常等.结论 本组克唑替尼治疗相应靶点阳性晚期NSCLC临床特点、疗效及不良反应与国际报道相近.脑转移进展是克唑替尼治疗后进展的常见形式,克唑替尼耐药者给予二代/三代ALK-TKI可延迟进展.     

克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌研究进展北大核心CSCD

在精准医疗的医学背景下,随着大量分子靶向药物的出现,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗逐步走向个体化。EML4-ALK融合基因和口服多靶点(ALK/c-MET/ROS1等)抑制剂克唑替尼(Crizotinib)的发现,为晚期NSCLC的靶向治疗推开了另一扇大门。多项研究显示,克唑替尼一线、二线或多线治疗ALK或ROS1等基因阳性的NSCLC疗效显著、安全。然而,大多数患者在治疗10~12月后会对克唑替尼产生获得性耐药,耐药机制复杂多样,克服耐药问题是目前面临的巨大挑战。本文通过总结克唑替尼在NSCLC患者中的治疗靶点、疗效、耐药发生机制及耐药后治疗研究进展,旨在为克唑替尼的临床用药及耐药后治疗提供一定的临床指导。     

非小细胞肺癌脑转移厄洛替尼和吉非替尼治疗临床比较

目的比较和评价厄洛替尼和吉非替尼靶向治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效。方法回顾性分析2009-01-01-2012-11-25广州医科大学附属第一医院81例晚期NSCLC初诊有脑转移患者和111例晚期NSCLC初诊无脑转移患者,192例患者均为肺腺癌合并EGFR基因突变,分为吉非替尼和厄洛替尼治疗组,生存分析采用Kaplan-Meier法统计,组间生存率比较采用Log-rank检验。结果初诊有脑转移患者颅内病灶,客观有效率为45.68%(37/81),疾病控制率为90.12%(73/81)。吉非替尼、厄洛替尼治疗的无进展生存期(progression-free survival,PFS)分别为9.5和9.0个月,P=0.344;不同EGFR突变类型(19外显子序列缺失突变、21外显子突变)PFS比较分别为10.4和8.6个月,P=0.408。初诊无脑转移患者PFS分别为14.0和15.0个月,P=0.369;不同EGFR突变类型的PFS分别为14.0和15.0个月,P=0.408。结论厄洛替尼和吉非替尼一线治疗肺癌EGFR突变脑转移效果无显著性差异。     

EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者一线阿法替尼治疗的颅内疗效及其影响因素分析

背景与目的 本研究旨在评价表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者一线阿法替尼治疗的颅内疗效及其影响因素。方法 回顾性分析在中国医学科学院肿瘤医院就诊且接受阿法替尼一线治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的人口学及临床数据,分析患者的颅内疗效、生存情况及其影响因素。结果 本研究共纳入82例一线接受阿法替尼治疗的NSCLC患者,其中21(25.6%)例患者伴有基线脑转移。基线脑转移患者的中位颅内无进展生存期（intra-cranial progression-free survival,icPFS）为12.5个月[95%置信区间（confidence interval,CI）:5.9–19.0],其中少见突变患者的中位icPFS为10.8个月（95%CI:2.7–18.9）。性别、年龄、吸烟史、EGFR突变亚型以及阿法替尼初始剂量均与icPFS无显著相关性。基线无脑转移的患者中,12个月的颅内进展累积发生率为14.3%。常见突变患者的颅内进展...     

全脑放疗时间对EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者生存的影响

背景与目的全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）脑转移患者治疗中何时应用尚无高级别的循证医学证据。本研究旨在探讨WBRT的参与时间对携有EGFR突变的NSCLC脑转移患者生存的影响。方法2009年8月-2015年5月在我院确诊的EGFR突变伴脑转移的晚期NSCLC共78例患者,均接受WBRT及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治疗的48例初治患者进入临床分析,采用Cox比例风险模型分析患者颅内无进展生存期（progression-free survival, PFS）及总生存期（overall survival, OS）的影响因素。结果全组患者颅内客观缓解率（objective response rate, ORR）为81.3%,颅内疾病控制率（disease control rate, DCR）为93.8%,中位颅内PFS为10个月,中位OS为18个月。颅内PFS的多因素分析显示,美国东部肿瘤协作组评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）0分-1分（HR=30.436,95%CI：4.721-196.211,P<0.001）及早期WBRT患者（HR=3.663,95%CI：1.657-8.098,P=0.001）的颅内PFS更佳。OS的多因素分析显示,ECOG PS 0分-1分（HR=57.607,95%CI：6.135-540.953,P<0.001）、早期WBRT（HR=2.757,95%CI：1.140-6.669,P=0.024）及立体定向放射外科（stereotaxic radio surgery, SRS）的应用（HR=5.964,95%CI：1.895-18.767,P=0.002）是患者OS的独立预后因素。结论早期WBRT联合TKIs治疗可改善EGFR突变的NSCLC脑转移患者的预后,尚有待大样本的前瞻性临床试验验证。     

Ceritinib: a Review in ALK-Positive Advanced NSCLC

Ceritinib (Zykadia?) is an oral, selective inhibitor of the anaplastic lymphoma kinase (ALK), a receptor tyrosine kinase which, after genetic rearrangement, acts as an oncogenic driver in a proportion of non-small cell lung cancers (NSCLCs). The drug is approved in several countries worldwide for the treatment of patients with ALK-positive, advanced NSCLC who have previously received the first-generation ALK inhibitor crizotinib (indication details may vary by country). Approval was based on its clinical benefit in this setting in the phase I and II trials known as ASCEND-1 and ?2. Across these noncomparative studies, 36–56 % of patients achieved a response with ceritinib (at the recommended dosage of 750 mg once daily) and the responses were durable, lasting up to a median of 10 months. Patients survived free from progression for a median of up to 7 months and had a median overall survival of up to 17 months. Moreover, efficacy outcomes in patients with brain metastases were generally consistent with those of the overall study populations. Ceritinib has an acceptable tolerability profile, with gastrointestinal issues, fatigue and liver test abnormalities being the most common adverse reactions. Thus, ceritinib is a valuable treatment option for patients with ALK-positive advanced NSCLC who have already received crizotinib therapy.     

Pemetrexed-based chemotherapy in patients with advanced,ALK-positive non-small cell lung cancer

BackgroundAnaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC) is highly responsive to crizotinib. To determine whether ALK-positive NSCLC is also sensitive to pemetrexed, we retrospectively evaluated progression-free survival (PFS) of ALK-positive versus ALK-negative patients who had been treated with pemetrexed-based chemotherapy for advanced NSCLC.Patients and methodsWe identified 121 patients with advanced, ALK-positive NSCLC in the USA, Australia, and Italy. For comparison, we evaluated 266 patients with advanced, ALK-negative, epidermal growth factor receptor (EGFR)-wild-type NSCLC, including 79 with KRAS mutations and 187 with wild-type KRAS (WT/WT/WT). We determined PFS on different pemetrexed regimens.ResultsAmong 70 ALK-positive patients treated with a platinum/pemetrexed regimen, the median PFS (mPFS) was 7.3 months (95% confidence interval (CI) 5.5–9.5). The mPFS of 51 ALK-positive patients treated with single-agent pemetrexed or nonplatinum/pemetrexed combinations was 5.5 months (2.8–9.0). For ALK-negative patients, PFS on all pemetrexed-based regimens was similar to that of ALK-positive patients, except in the specific setting of first-line platinum/pemetrexed where the mPFS was only 4.2 and 5.4 months in KRAS and WT/WT/WT patients, respectively. However, among patients with a never/light-smoking history (0–10 pack-year smoking history) treated with first-line platinum/pemetrexed, there was no difference in PFS between ALK-positive and ALK-negative patients.ConclusionsPFS on pemetrexed or nonplatinum/pemetrexed combinations was similar in ALK-positive and ALK-negative patients. PFS on first-line platinum/pemetrexed may be prolonged in never/light-smoking patients regardless of ALK status.     

非小细胞肺癌脑转移放疗时机的选择及疗效预后分析

背景与目的放疗联合化疗或靶向治疗仍然是非小细胞肺癌脑转移患者的首选治疗。本研究旨在探讨脑放疗时机的选择及推迟脑放疗对于患者疗效和生存期的影响。方法2003年5月-2015年12月,就诊于我中心确诊为非小细胞肺癌脑转移且接受过脑放疗及全身治疗（包括化疗和靶向治疗）的患者共198例入组了本研究。127例接受了同时性的全身治疗和脑放疗（早放疗组）。71例患者接受了延迟性的脑放疗：完成至少2周期全身治疗后才接受脑放疗（晚放疗组）。早放疗组和晚放疗组患者治疗前的脑转移预后评分（DS-GPA评分）均衡无偏倚。结果早放疗组患者的中位生存时间（overall survival, OS）与晚放疗组相比明显延长（17.9个月vs 12.6个月,P=0.038）,早放疗组患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）也优于晚放疗组（4.0个月vs 3.0个月,P<0.01）。3级-4级放化疗不良反应的发生率两组间无明显差异。确诊脑转移后,一线使用酪氨酸激酶抑制剂（ tyrosine kinase inhibitor, TKI）药物可能延长患者的OS（17.9个月vs 15.2个月,P=0.289）,但无明显统计学差异。在整个疾病进展过程中曾经使用TKI类药物与从未使用过TKI药物相比,患者的OS延长（20.0个月vs 10.7个月,P<0.01）。结论对于非小细胞肺癌脑转移患者,推迟脑放疗可能会影响患者的生存期。这一发现仍需要前瞻性多中心的随机对照研究来证实。     

The Incidence of Brain Metastases in Stage IV ROS1-Rearranged Non–Small Cell Lung Cancer and Rate of Central Nervous System Progression on Crizotinib

Introduction

Central nervous system (CNS) metastases in lung cancer are a frequent cause of morbidity and mortality. There are conflicting data on the incidence of CNS metastases in stage IV ROS1-positive NSCLC and the rate of CNS progression during crizotinib therapy.

Special issue “The advance of solid tumor research in China”: Real-world clinical outcomes of alectinib for advanced nonsmall-cell lung cancer patients with ALK fusion in China

Global phase 3 trials have demonstrated the priority of several next-generation anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors (ALK-TKIs). However, clinical studies are conducted with specific populations that differ from the real world. The study aimed to evaluate the clinical outcomes of alectinib in real-world settings. Patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) and EML4-ALK fusion were enrolled from two medical centers between June 2018 and June 2020. The primary endpoints were objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) to alectinib. The secondary endpoint was response of brain metastases. The risk factors for disease progression were also investigated. In total, 127 patients with advanced NSCLC were enrolled into this study. Of them, 54.3% received first-line alectinib. The 1- and 2-year PFS rates were 77.4% and 68.3%, respectively. ORR and disease control rate (DCR) were 53.5% and 91.3%, respectively. Among patients with brain metastases, intracranial ORR and DCR were 63.6% and 88.6%, respectively. In addition, we found that “crizotinib pretreatment”, “liver metastasis” and “TP53 co-mutation” were individually associated with shorter PFS in alectinib treatment. In conclusion, this study confirms the salient clinical outcomes of alectinib for ALK-fusion-driven NSCLC patients with or without brain metastases, adding real-world evidence to the priority of alectinib in clinical practice.     

埃克替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的回顾性研究

目的 探讨埃克替尼治疗非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的疗效及安全性。方法 回顾性分析31例采用埃克替尼治疗的NSCLC 脑转移患者的临床资料。所有患者均口服埃克替尼125mg,每天3次,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应,其中25例患者接受脑部放疗。结果 31例患者颅内病灶的有效率（RR）和疾病控制率（DCR）分别为25.8％和83.9％,全身病灶的RR和DCR分别为38.7％和87.1％。接受埃克替尼联合脑部放疗的患者在RR上优于接受埃克替尼单药治疗者,但差异无统计学意义（P＞0.05）。RR和DCR与年龄、性别、病理类型、PS评分、脑转移数目、埃克替尼治疗情况、脑部放疗及表皮生长因子受体（EGFR）突变状况均无关。全组中位无进展生存时间（PFS）为6.5个月（95％CI：4.787～8.213个月）,其中EGFR突变型为10.1个月。PFS与EGFR 基因突变状况有关,而与其他临床病理特征无关。主要不良反应为皮疹、皮肤干燥和腹泻,以1～2级为主。结论 埃克替尼对NSCLC 脑转移有一定疗效,且不良反应可耐受,值得进一步研究。     

胸部CT特征对克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效及预后的预测价值

  目的  探究治疗前胸部CT特征对克唑替尼（crizotinib）治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者疗效及预后的预测价值。  方法  分析2014年1月至2017年3月经克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者47例的临床资料。对其临床资料及治疗前胸部CT图像进行分析，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1对治疗效果进行随访评价，并记录无进展生存期（progression-free survival，PFS）。  结果  所有患者的中位PFS为10个月。胸部CT特征与克唑替尼疗效无相关性（P>0.05）。单因素生存分析显示，肿瘤较大（P=0.009）、中央型（P=0.002）、存在实变（P=0.002）、存在胸腔积液（P=0.001）或存在癌性淋巴管炎（P=0.019）提示患者PFS较短。Cox多因素回归分析显示，病变位置（HR=3.219，95%CI:1.517~6.833；P=0.002）为独立预后预测因素。  结论  晚期NSCLC治疗前胸部CT特征对预测克唑替尼治疗预后具有一定的价值。