Klotho生物学功能与Insulin/IGF-1通路关系的研究进展

Klotho基因是一个与衰老密切相关的基因,他参与维生素K和钙、磷的代谢,保护心血管系统,影响机体的免疫功能,对衰老及衰老相关性疾病进行调节.胰岛素/胰岛素样生长因子-1(insulin/insulin-like growth factor-1,Insulin/IGF-1)信号通路也参与衰老及衰老相关性疾病的调节,其发...     

胰岛素、胰岛素样生长因子与肿瘤

一、胰岛素和胰岛素样生长因子的信号通路 胰岛素相关信号系统包括胰岛素及胰岛素受体（InsR）和胰岛素样生长因子（IGF）家族。IGF家族具有复杂的调控机制,在整体、细胞和亚细胞水平发挥作用。     

胰岛素/胰岛素样生长因子信号转导通路与胰岛β细胞凋亡

胰岛素／胰岛素样生长因子信号转导通路调控胚胎组织的生长、发育及出生后各种组织细胞的增殖和凋亡。完整的胰岛素样生长因子1受体-胰岛素受体底物信号途径为胰岛β细胞生存所必需;磷脂酰肌醇3激酶激活是重要的抗胰岛β细胞凋亡机制,而丝裂原活化蛋白激酶激活可能为诱导胰岛β细胞凋亡的机制之一。核因子κB在胰岛素／胰岛素样生长因子-1的抗凋亡机制中所起的作用,尚无充足证据做出结论。     

衰老与胰岛素对类胰岛素生长因子结合蛋白-1的抑制减弱有关

衰老与许多代谢和内分泌改变有关,如糖耐量降低,胰岛素抵抗和生长激素分泌减少。类胰岛素生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)象其它IGFBP—样对类胰岛素生长因子-I(IGF—I)发挥效应起重要的调节作用、作用研究了衰老对循环IGFBP—1     

β-Arrestins在胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号转导中的作用

β-Arrestins是G蛋白耦联受体信号转导通路的负调节因子,越来越多的证据表明,β-arrestins也能作用于细胞内的多种信号分子,调节胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号转导通路.在胰岛素的刺激下,β-arrestin 2能够募集蛋白激酶B(Akt)和酪氨酸激酶Src到胰岛素受体,从而调节胰岛素介导的糖代谢效应;而β-arrestin 1则与胰岛素受体底物-1(IRS-1)竞争性结合泛素连接酶Mdm2,从而减少IRS-1的泛素化和降解,促进磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路的信号转导.在IGF-1介导的信号转导通路中,β-arrestin 1结合并介导了IGF-1受体(IGF-1R)的内吞,促进胞外信号调节激酶活化,正性调节丝裂原活化蛋白激酶通路.此外,β-arrestin 1与IGF-1R相耦联后,能越过信号分子IRS-1而激活PI3K,进而活化Akt,表现出对P13K途径的正性调控作用.     

胰岛素样生长因子家族测定对肝脏疾病的临床评估

研究表明胰岛素样生长因子家族与肝脏疾病关系密切，本文综述胰岛素样生长因子家族的结构、分布、生物学活性及多种受体和信号传导作用；胰岛素样生长因子-Ⅰ与肝硬化的关系研究表明，它可作为反映肝细胞活性的间接指标。并对预后有重要提示作用；胰岛素样生长因子-Ⅱ在肝癌的发生和发展有重要意义。对其在肝癌的作用机制进行了探讨。并发现胰岛素样生长因子-Ⅱ的敏感性更高。     

松果菊苷对衰老大鼠生精细胞胰岛素通路IRS1、IGF-1、IGFBP3基因表达的影响

目的探讨松果菊苷对衰老大鼠生精细胞胰岛素信号通路胰岛素受体底物(IRS)1、胰岛素样生长因子(IGF)-1、IGF结合蛋白(IGFBP)3基因表达的影响。方法选用原代大鼠生精细胞为研究对象,采用自由基损伤的方法建立细胞衰老模型。运用实时荧光定量-聚合酶链反应(qRT-PCR)、Western印迹、免疫荧光技术,观察松果菊苷对生精细胞胰岛素信号传导通路关键基因IRS1、IGF-1、IGFBP3 mRNA和蛋白表达变化。结果衰老组IRS1、IGF1的荧光免疫染色的平均光密度明显低于正常组(P0.05),IGFBP3平均光密度明显高于正常组(P0.05),Western印迹半定量分析结果与荧光免疫结果一致。衰老组IRS1、IGF1 mRNA表达水平明显低于正常组(P0.05),IGFBP3 mRNA表达水平明显高于正常组(P0.05)。松果菊苷干预后生精细胞中IRS1,IGF1 mRNA和蛋白表达明显高于衰老组(P0.05),IGFBP3表达明显低于衰老组(P0.05)。结论松果菊苷可通过降低IGFBP3表达,提高IRS1,IGF1表达,延缓生精细胞的衰老状态。     

胰岛素样生长因子-1的神经保护作用

胰岛素样生长因子- 1(IGF- 1)是一种多肽类神经营养因子。在生理条件下,IGF- 1及其受体广泛分布于中枢神经系统;在病理条件下,IGF -1表达上调,并通过促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3 激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶等信号通路,抑制细胞凋亡、调节离子通道活性、抑制一氧化氮毒性等多种途径发挥神经保护作用。     

胰岛素样生长因子-1的神经保护作用

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是一种多肽类神经营养因子。在生理条件下，IGF-1及其受体广泛分布于中枢神经系统；在病理条件下，IGF-1表达上调，并通过促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶，丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶等信号通路，抑制细胞凋亡、调节离子通道活性、抑制一氧化氮毒性等多种途径发挥神经保护作用。     

胰岛素对人成骨细胞胰岛素受体底物-2的作用

胰岛素受体底物(IRS)是胰岛素受体、胰岛素样生长因子 1受体酪氨酸蛋白激酶的主要底物 [1]。IRS 2在糖尿病的发生和发展中起着一定作用,它调节胰岛β细胞数目及功能 [2]。IRS 2还是骨代谢的调节因子,在胰岛素、胰岛素样生长因子 1等骨代谢因子的信号传递中起重要作用,IRS 2     

脂肪代谢：联系生殖与衰老的纽带

生殖能力与长寿之间是否存在一种平衡关系，一直存在争议，其重要原因之一就是缺少一个联系生殖能力与长寿的实质性纽带。研究者们在线虫上进行的实验发现：脂肪代谢不仅与胰岛素／胰岛素样生长因子信号通路这一高度保守的衰老相关信号通路密切相关，而且受线虫生殖腺的信号的调控，其生殖腺干细胞能产生一种促进脂肪储备的信号，进而加速衰老；而其生殖腺体细胞却能产生一种促进脂肪水解的信号，进而延长线虫寿命。这些结果表明，脂肪代谢是联系生殖与衰老的纽带。     

FoxO1对糖尿病胰腺β细胞的作用

FoxO是Fox基因家族中的一个亚族,其中FoxO1是最早一个被发现的成员。在细胞衰老的相关研究中发现,FoxO1作为转录调节因子,是胰岛素／胰岛素样生长因子-1（INS／IGF-1）信号通路中的下游关键分子,受上游分子P13K／Akt（磷酸肌醇-3激酶／蛋白激酶B）磷酸化调节,与细胞周期、细胞凋亡、衰老及代谢有着密切联系。在2型糖尿病研究中,发现β细胞上存在INS／IGF-1信号转导通路,β细胞该信号通路障碍会导致细胞凋亡,从而进一步加重2型糖尿病的发展。本文就近年来对FoxO1和β细胞之间的研究作简要综述。     

限制热量对NIT-1细胞胰岛素／胰岛素样生长因子通路及胰岛素分泌功能的影响

目的 研究限制热量(CR)对胰岛素β瘤细胞(NIT-1)细胞胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF-1)信号通路及胰岛素分泌功能的影响,为2型糖尿病(T2DM)的发病机制及防治提供实验依据和理论基础.方法 NIT-1细胞培养至指数生长期,分别用PI3-K的阻断剂LY294002(LY)进行干扰,实验分成4组:对照组;CR组;LY+CR组;LY组.用RT-PCR、免疫细胞化学等方法检测Foxo1及其下游基因的转录及表达,用放射免疫及免疫细胞化学法检测胰岛素的分泌及表达,用细胞计数法检测细胞倍增周期.结果 ①CR可使NIT-1细胞倍增周期延长;②Foxo1主要定位于胞浆,阻断PI3-K后Foxo1从胞浆移入胞核,mRNA转录减少;③CR在正常状态及PI3-K通路障碍的细胞均可使Foxo1mRNA转录增加,并影响其下游基因p27、Bim的转录;④PI3-K通路障碍可使NIT-1细胞胰岛素分泌增加,CR则可使PI3-K通路障碍的NIT-1细胞胰岛素分泌减少.结论 CR不需通过上游PI3-K/Akt,可直接或间接作用于Foxo1参与对胰岛素/IGF-1信号通路的调控,延长细胞寿命,增强NIT-1细胞的糖耐量,改善胰岛素信号的传导及NIT-1的胰岛素分泌功能;可能参与了T2DM的发生发展.     

雷帕霉素靶分子在糖尿病肾病发病机制中的作用

哺乳动物雷帕霉素靶分子位于胰岛素/胰岛素样生长因子通路的下游,同时接受营养信号和能量信号,参与细胞、器官和生物体肥胖的调控,引起胰岛素抵抗,促进血管内皮细胞生长因子的表达,可能在2型糖尿病及糖尿病肾病的发生发展中起重要的作用.     

胰岛素受体底物-2对胰岛β细胞的作用

胰岛素受体底物-2(IRS-2)是胰岛素/胰岛素样牛长因子信号通路的重要介导者,可促进B细胞复制、新生及牛存,与β细胞存活、胰岛素抵抗及凋亡密切相关.完整的IRS-2信号途径为胰岛B细胞牛存所必需,是调节外周胰岛素信号和β细胞数量及功能的重要通路.IRS-2信号通路受损导致获得性β细胞数量不足和β细胞功能不良是2型糖尿病发病的主要因素.不断深化对IRS-2通路的认识,可以为糖尿病的治疗提供新的治疗靶点.     

急性脑梗死患者血清胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子结合蛋白3水平的变化

为探讨急性脑梗死患者血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平的动态变化及其临床意义 ,采用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法检测 6 0例急性脑梗死患者 (发病后第 3天及第 14天 )和 30例正常人血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平 ,并根据影像学结果所显示的梗死灶的直径将所有患者分为大梗死组、中梗死组和小梗死组 ,分析梗死灶大小对血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平的影响。结果发现脑梗死组发病后第 3天和第 14天血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平均显著低于正常对照组 (P <0 .0 0 1) ,脑梗死组发病后第 3天血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平显著低于第 14天 (P <0 .0 0 5 ) ;不同大小梗死灶组之间 (发病后第 3天和 14天 )血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平差异显著 (P <0 .0 0 1)。以上提示胰岛素样生长因子 1可能对脑缺血区的神经元具有保护作用 ,而且血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平受梗死灶大小的影响     

胰岛素与福辛普利对自发性高血压大鼠心肌胰岛素样生长因子-1受体基因转录的影响

目的观察长期注射中效胰岛素和喂食血管紧张素转换酶抑制剂福辛普利对自发性高血压大鼠(SHR)血压、血浆胰岛素浓度及心肌胰岛素样生长因子-1受体基因转录的影响.方法32只10周龄SHR随机分4组1组注射中效胰岛素5 U/(kg@d),服福辛普利5 mg/(kg@d);2组注射蒸馏水0.05 ml/(kg@d),服福辛普利5 mg/(kg@d);3组注射中效胰岛素5 U/(kg@d),服安慰剂5 mg/(g@d);4组注射蒸馏水0.05 ml/(kg@d),服安慰剂5 mg/(kg@d).实验前及实验中每2周测鼠尾动脉血压,9周后抽血并处死动物取材,测量血浆胰岛素浓度和心肌胰岛素样生长因子-1受体的信使核糖核酸水平.结果SHR血浆胰岛素浓度注射中效胰岛素较未注射的高,有极显著性差异(P＜0.01);SHR的血压、心肌胰岛素样生长因子-1受体的信使核糖核酸水平,注射胰岛素与否,均没有显著性差异(P＞0.05);SHR血压、心肌胰岛素样生长因子-1受体的信使核糖核酸水平用福辛普利较用安慰剂SHR的低,均有显著性差异(P＜0.05).结论长期注射中效胰岛素可引起SHR高胰岛素血症,但不影响其血压及心肌胰岛素样生长因子-1受体基因转录水平;而喂食福辛普利可使其胰岛素样生长因子-1受体基因转录水平下调.     

胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子结合蛋白在人类胎儿生长中的作用

尽管人类胎儿生长的激素作用机制还不清楚，但研究表明，胰岛素样生长因子（IGFs)和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs)起了重要作用。其中胰岛素样生长因子－1（IGF－1）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）－3的水平与胎儿的身长和体重呈正相关，而IGFBP－1的水平与胎儿的身长和体重呈负相关。     

胰岛素样生长因子-1抑制庆大霉素引起的小鼠耳蜗毛细胞凋亡

目的探讨胰岛素样生长因子(IGF)-1是否通过Notch信号通路抑制庆大霉素(GM)引起的离体小鼠耳蜗毛细胞凋亡。方法体外培养新生小鼠耳蜗基底膜,在分别含有正常对照培养液(A组)、0.5 mmol/L GM(B组)、0.5 mmol/L GM+10 ng/ml IGF-1(C组)的成分中培养24 h后收集细胞及固定。应用TUNEL法观察各组耳蜗毛细胞的凋亡情况。应用Western印迹、实时定量聚合酶链反应(PCR)观察各组小鼠基底膜Notch2/hes1信号通路的表达量。结果 A组观察到少量凋亡毛细胞,B组耳蜗毛细胞凋亡数量及Notch2/hes1的表达量较A组明显上升(P<0.01),C组细胞凋亡数量及Notch2/hes1的表达量较B组明显下降(P<0.01)。结论 IGF-1通过抑制Notch2/hes1信号通路,减少GM诱导的离体耳蜗毛细胞凋亡。     

老年高血压病患者脉压指数与血清胰岛素样生长因子1水平无关

目的探讨老年原发性高血压患者脉压指数与血清胰岛素样生长因子1的关系。方法60岁以上体检者132例,其中高血压病患者99例,健康对照者33例。按脉压指数高低将高血压病患者分为正常脉压指数组(脉压指数≤0.5)57例和高脉压指数组(脉压指数>0.5)42例。检测各组血清胰岛素样生长因子1水平。结果高血压病组血清胰岛素样生长因子1水平与对照组相比无显著差异,高脉压指数组与低脉压指数组之间血清胰岛素样生长因子1水平也无显著差异;直线相关分析显示,高血压病组脉压指数与胰岛素样生长因子1水平无关,对照组脉压指数与胰岛素样生长因子1水平负相关(r=-0.736,P=0.000);多元线性回归分析显示,高血压病组中年龄是脉压指数的独立影响因素(P=0.006),对照组中胰岛素样生长因子1是脉压指数的独立影响因素(P=0.003)。结论老年高血压病患者脉压指数与血清胰岛素样生长因子1水平无关,健康老年人脉压指数与血清胰岛素样生长因子1水平负相关。