Doripenem关键中间体的合成工艺研究

目的合成doripenem关键中间体（2S,4S）-1-叔丁氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰）氨甲基-4-琉基毗咯烷，为进一步研究开发奠定基础。方法以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料，经氨基保护、制成混酐、甲磺酰化、硼氧化钠还原、构型反转、Mitsunobu反应、脱乙酰基得到目标化合物。结果目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证其化学结构，总收率达到43．4％。结论本文探索了简便的doripenem侧链的合成工艺，为该工艺用于中试放大提供了依据。     

4'-烷氧基-1,1'-联苯-4-羧酸脂三肽的合成

目的 制备用于全合成新型卡泊芬类环六脂肽抗真菌剂的关键脂三肽中间体4′-烷氧基-1,1′-联苯-4-羧酸脂三肽。方法以L-脯氨酸叔丁酯为原料,依次经与N-（9-芴甲氧羰基）-L-苏氨酸叔丁醚（a）或N-（9-芴甲氧羰基）-L-丝氨酸叔丁醚（b）缩合、脱N-保护基后与N^α-（9-芴甲氧羰基）-N^δ-苄氧羰基-L-鸟氨酸缩合、再脱N“-保护基后与4′-烷氧基-1,1′-联苯-4-羧酸-N-羟基苯并三氮唑“活泼酯”（Ie-If）缩合5步反应制备目标脂三肽1。结果以67．4％～80．0％的总收率合成了8个脂三肽1ae-1ah和1be-1bh,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）和元素分析确证。结论该合成路线具有反应条件温和、操作简便、总收率高的优点。     

(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸的合成

目的合成用于caspofungin类似物全合成的关键中间体--(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸.方法以(4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(2)为原料,经羟基甲磺酰化、叠氮基取代、酯水解、氨基脱叔丁氧羰基保护及9-芴甲氧羰基再保护合成了关键氨基酸中间体(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸,通过质谱(MS)和氢谱(1H-NMR)确证其结构.结果该工艺反应条件温和、操作简便、收率高,总收率达62.3%.     

N-Boc单端基选择性保护N-甲基乙二胺

2-溴乙胺氢溴酸盐经Boc保护后和甲胺反应制得N1-甲基-N2-叔丁氧羰基乙二胺(1),总收率70.9%.N-甲基乙二胺和邻苯二甲酸酐经缩合、Boc保护和肼解得到N1-甲基-N1-叔丁氧羰基乙二胺(2),总收率45.4%.此法有望用于其它不对称二胺化合物的选择性Boc保护.     

N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺的合成研究

目的:合成心血管疾病新治疗靶点小分子白介素1受体/髓样分化蛋白88-TIR(Toll/IL-1receptor)(IL-1R/MyD88-TIR)拟似物N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺。方法:以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸羟基琥珀酰亚胺酯为原料,先合成3-甲基-2-叔丁氧羰氨基-1-吡咯烷基-1-丁酮,再合成N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺,产物结构经核磁共振(NMR)和质谱(MS)确证。结果:通过2步反应合成了N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺,反应总收率为81.1%,产物结构经NMR和MS证实为目标化合物。结论:该反应条件温和,操作方便,收率较高。     

N-（三氘代甲氧羰基）-L-缬氨酸的合成*

N-（ 三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸（1）是氘代达卡他韦的关键中间体。以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸（3）为起始物料,4步合成目标产物（1）,总收率58%（以氘代甲醇计,收率26%）。以L-缬氨酸甲酯（5’）为起始物料,2步合成化合物（1）,总收率68%（以氘代甲醇计,收率30%）。该路线成本降低了约40%,同时大大降低了对环境的污染,适合工业化生产。     

N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-苏氨醇的制备及其在合成奥曲肽中的应用研究

目的：合成N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-苏氨醇（化合物1）,并将其作为原料合成多肽药物奥曲肽。方法：以侧链羟基和氨基均被保护的苏氨酸为原料,分别采用混合酸酐法、四氢锂铝（LiAlH4）法以及卡特缩合剂（BOP）法进行还原反应,柱层析分离纯化,合成目标化合物,经红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1H-NMR）及质谱（MS）进行表征。合成的目标化合物经脱除氨基保护,用于奥曲肽合成。结果：混合酸酐法、LiAlH4法、BOP法合成目标化合物1的收率分别为83.2%、73.4%、69.5%,纯度分别为99.0%、98.8%、98.5%,并经过结构表征确证;奥曲肽合成收率为6%,纯度〉98%。结论：混合酸酐法合成化合物1的操作简便、收率高、纯度高,并成功应用于奥曲肽的合成。     

N-(4-甲基-香豆素-7-基)-Nα-叔丁氧羰基-Nω-乙酰基赖氨酰胺(MAL)的合成

目的:改进N-(4-甲基-7-香豆素-7-基)-Nα-(叔丁氧羰基)-Nω-乙酰基赖氨酰胺(MAL)的合成方法.方法:以间氨基酚为原料,经氨基保护、环合、脱保护、活化缩合等5步反应得目标化合物MAL.结果:改进后的合成方法简便、反应条件温和,且提高了产率.目标化合物结构经UV,IR,1H-NMR,MS-ESI分析确证.结论:该方法原料易得、操作简便,总收率31.8%.     

多尼培南的合成

反式-4-羟基-L-脯氨酸经酯化、保护、还原、SN2取代、Mitsunobu反应、醇解得到（2S,4S）-1-叔丁氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基氨磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷（7）,收率50.8%.7与（1R,5S,6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯（8）缩合、脱保护,得到多尼培南,收率50.5%（以7计）.总收率接近26%（以反式-4-羟基-L-脯氨酸计）.     

头孢克肟的合成工艺研究

目的 优化头孢克肟的合成工艺.方法 以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸与2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]-乙酸苯并噻唑硫酯为起始原料经酰胺化、水解反应得目标化合物.结果 目标化合物经红外光谱和核磁共振氢谱确证化学结构,总收率80%,纯度99.2%.结论 该制备过程操作简单,收率高,易于实现工业化.     

N-（三氘代甲氧羰基）-L-缬氨酸的合成*

N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)是氘代达卡他韦的关键中间体。以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(3)为起始物料,4步合成目标产物(1),总收率58%(以氘代甲醇计,收率26%)。以L-缬氨酸甲酯(5’)为起始物料,2步合成化合物(1),总收率68%(以氘代甲醇计,收率30%)。该路线成本降低了约40%,同时大大降低了对环境的污染,适合工业化生产。     

佛波酯磷脂酰－L－丝氨酸（PEPS）中间体的合成工艺改进

目的改进佛波酯磷脂酰-L-丝氨酸（PEPS）的中间体3-苄基-2-（8-叔丁基二苯基硅氧辛酰基）-1-三苯甲基-Sn-甘油（9）和N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸二苯甲酯（11）的合成工艺。方法以D-甘露醇为原料，经丙叉基保护、氧化-还原、苄基保护、脱丙叉保护、选择性保护、酯化、羧基还原、硅烷基保护合成化合物9；以L-丝氨酸为原料，经氨基、羧基保护合成化合物11。结果与结论目标化合物的结构经。H-NMR谱确证，改进后的工艺，缩短了合成路线，简化了柱色谱分离、纯化步骤，具有原料易得，操作简便，成本低廉的优点。     

N-羟乙基-2-(3''''-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺的合成

目的：合成磷酸二酯酶3B（PDE3B）选择性抑制剂N-羟乙基-2-（3＇-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基）乙酰胺.方法：以对溴苄溴为初始原料经Williamson成醚反应、氧化、酰化和Suzuki偶联4步反应合成了目标化合物.结果：目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱等确证,4步反应的总收率为24.8%.结论：该合成路线原料易得,操作简便,可用于放大制备.     

无载体131I-MIBG锡试剂前体的合成

目的：探讨合成制备一种无载体131I-MIBG的前体化合物。方法：从简单原料间碘苄胺开始,通过3步反应合成无载体131I-MIBG的锡试剂前体N,N＇-二（叔丁氧羰基）-3-（三丁基锡基）-苄胍,用同位素131I标记制备无载体131I-MIBG,测定其标记率。结果：总收率41.5%,经红外光谱、核磁共振谱、质谱进行结构确证,制备的无载体131I-MIBG标记率大于80%。结论：合成了一种合适的锡试剂前体,可以用于制备无载体131I-MIBG。该合成路线收率高,原料易得,反应条件温和,操作简单,适合实验室条件下制备。     

卡巴拉汀的合成工艺研究

目的 合成抗老年痴呆药卡巴拉汀。方法 以间甲氧基苯乙酮为起始原料,经还原、氯代、胺化、脱甲基化、手性拆分5步反应制得关键中间体 (S)-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚（7）;乙胺为原料,经3步反应得到中间体 N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯（11）;化合物7和11经缩合得到目标化合物卡巴拉汀。结果与结论 目标化合物的总收率为12.9%(以间甲氧基苯乙酮计),其结构经MS、1H NMR谱确证。改进后的合成工艺简化了操作,降低了合成成本,适于工业化生产。     

抗HIV药物硫酸阿扎那韦的合成工艺改进

目的改进抗HIV药物硫酸阿扎那韦的合成工艺。方法对已报道的硫酸阿扎那韦及其关键中间体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(6)的合成路线进行分析,以其中一条路线为基础对其合成工艺进行改进和优化。以L-苯丙氨酸为起始原料,经Boc保护、偶合、Arndt-Eistert反应、还原、环合得到硫酸阿扎那韦的关键中间体6,该中间体与市售化合物2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯经环氧环开环胺解、脱Boc基、成盐、经碱液游离得到另一中间体1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷,其与市售的N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸缩合并经离子交换反应制得硫酸阿扎那韦。结果与结论优化了硫酸阿扎那韦的合成工艺,目标化合物的结构经~1H-NM R、~(13)C-NM R和M S谱确证,总收率为53.8%(以L-苯丙氨酸计),HPLC法测定纯度达99.8%。与文献报道的工艺相比,该路线所用原料价廉易得、操作简便、收率较高、成品质量好,为中试放大实验奠定了一定基础。     

阿拉莫林的合成工艺研究

目的 优化阿拉莫林的合成工艺。方法 以(R)-3-苄基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(2)和N,N,N′-三甲基肼为起始原料,经缩合、脱保护反应循环3次,得到目标化合物阿拉莫林。其中,偶联Boc-D-Trp-OH的缩合体系为HOOBt-EDCI-TEA,偶联Boc-Aib-OH的缩合体系为TBTU-DIEA。结果与结论目标化合物的结构经MS、¹H-NMR谱确证,总收率为69%(以化合物2计),纯度为99.5%(HPLC法)。该合成路线原料易得、操作简单、产物纯度高,适合大规模工业化生产。     

2-(甲氨基)乙基糖苷的高效合成

目的 通过化学合成的手段进行N-甲基乙基糖苷的高效合成。方法 以单糖为原料,首先制备苯甲酰化的三氯乙酰亚胺酯糖基供体,然后与苄氧基羰基(Cbz)保护的2-N-甲氨基乙醇进行糖苷化反应,最后依次脱除苯甲酰基和苄氧羰基保护基团,得到N-甲基乙基糖苷目标化合物。结果 基于此策略合成了葡萄糖、半乳糖、木糖、岩藻糖和阿拉伯糖的N-甲基乙基糖苷,6步总收率为60%~74%;结构均经_¹H NMR,_¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。结论 本文建立的合成N-甲基乙基糖苷的方法具有简单高效、立体选择性好和适用性广的特点。     

4-[1-烷基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基]-苯甲酸的合成

目的制备用于全合成卡泊芬净类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4-[1-烷基5-氧代-1H-1,2,4-三唑4（5H）-基]-苯甲酸（5）。方法以对氨基苯甲酸（1）为起始原料,经氨基苯氧羰酰化、肼解、甲脒环合及N-烃化4步反应制备目标化合物。结果以42．9％～46．2％的总收率成功合成了目标化合物5a～5n,其结构经电喷雾质谱（ESI—MS）和氢谱（^1HNMR）确证;所有目标化合物均为首次报道。结论该合成路线具有操作简便及收率高等优点,适合工业化生产。     

9-芴甲氧羰基天冬氨酸苄基酯的合成工艺研究

目的 以天冬氨酸叔丁基酯为起始化合物,设计合成新的天冬氨酸衍生物,并研究其在环肽合成中的重要作用。方法 对天冬氨酸叔丁基酯进行Fmoc保护并在其4位碳上引入苄基结构,然后脱除1位碳上的叔丁基保护,从而合成所需的目标化合物,所得化合物结构均经MS、^1H-NMR等光谱确证。结果 合成得到了9-芴甲氧羰基天冬氨酸苄基酯,总收率为61．3％。结论 合成方法具有可行性,操作简便、总收率高,目标化合物适用于环肽的合成。