微波炮制对雷公藤毒性及其化学成分的影响研究

目的研究微波炮制对雷公藤的毒性及其化学成分的影响,寻找雷公藤炮制减毒新工艺。方法采用黄泥包裹雷公藤药材,微波加热煨制,考察微波炮制对雷公藤的毒性及其化学成分的影响。采用小鼠急性肝损伤模型评价雷公藤微波煨制前后毒性变化,并用高效液相色谱法测定其化学成分变化。结果雷公藤在低功率微波煨制后肝毒性比生药有所增加,但提高微波功率煨制后肝毒性低于生药。雷公藤在微波煨制后,3个成分含量基本不发生变化,4个成分含量下降,1个成分含量增加,新产生成分1个。其中雷公藤甲素含量基本不发生变化,色谱峰⑥和新增色谱峰⑨可能由色谱峰⑦产生。结论首次报道了微波煨制对雷公藤的毒性及其化学成分的影响。在低功率微波煨制后雷公藤毒性有所增加,而在较高功率微波煨制后雷公藤毒性低于生药。雷公藤微波煨制减毒作用与雷公藤甲素基本无关,可能与其化学成分的比例变化有关。     

基于谱-效相关分析的雷公藤致肝毒性物质基础的初步研究

基于谱-效相关分析方法,筛选雷公藤致肝毒性的主要成分,为提升雷公藤类药材质量控制方法提供参考。该研究以中药雷公藤为研究对象,采用LC-Q-TOF-MS技术表征不同产地雷公藤样品的化学成分,并结合文献初步指认其主要成分;以正常人肝细胞(LO2细胞系)为模型,对乙酰氨基酚为阳性药,细胞毒价为评价指标,采用简单相关分析及多元线性相关分析方法,筛选雷公藤致肝毒性的主要成分。该研究共指认出雷公藤药材中的10种主要成分,基于谱-效相关分析发现雷公藤甲素可能是毒性成分,与传统文献报道一致,多元线性相关分析还发现雷公藤红素,demethylzeylasteral可能对肝毒性贡献较大;此外研究中还发现不同品种、不同产地雷公藤样品质量差异较大,产于西南地区的雷公藤药材肝毒性相对较低,产于湖南、安徽的2批雷公藤肝毒性相对较高。该研究可为今后雷公藤药材的合理利用及雷公藤致肝细胞毒性研究提供数据支持。     

近20年来雷公藤肝毒性研究概述

雷公藤为治疗风湿病常用中药,疗效突出,然而其毒副作用,尤其肝毒性居单味肝损伤中药的首位,是困扰其临床运用的关键,也是阻碍其走向世界的绊脚石。基于此,该文对近20年来关于雷公藤肝毒性相关文献进行查阅,并从肝毒性表现、肝损伤的因素、毒性机制、减毒应对措施等方面对雷公藤的肝毒性研究进行总结,发现:①动物实验中雷公藤的肝毒性在生理状态下较病理状态下更为严重;②雷公藤的肝毒性是其所含有的多种有毒成分综合作用的结果,但生物碱类对肝脏毒性最大;用药剂量过大和累积服药量过大是雷公藤产生肝毒性的主要原因;③氧化应激学说仍是雷公藤肝毒性的重要机制,且Nrf2作为氧化应激的关键调控酶,已成为肝保护药物拮抗雷公藤肝毒性的作用靶点之一;线粒体自噬和肝超敏状态,是雷公藤诱导肝损伤的新机制;④控制用药量、药物配伍、炮制或改变剂型等措施有助于减轻雷公藤的肝毒性。该文旨在明确雷公藤肝毒性的研究现状和不足,以期提出新的研究策略,为合理评价雷公藤的安全性及临床合理用药提供思路。     

不同企业雷公藤多苷片的制剂质量比较与评价

目的:依托国家药品评价抽验项目,采用标准检验与探索性研究相结合的方法对雷公藤多苷片制剂进行质量评价及安全性研究。方法:采用国家药品监督管理局颁标准(WS3-B-3350-98-2011)对10个企业171批次雷公藤多苷片进行标准检验,综合评价产品质量,发现标准存在的问题;同时开展体外毒性实验,初步探讨雷公藤多苷片中潜在肝毒性成分。结果:实验发现,现行标准存在项目设置不合理及设置不足的问题,同时雷公藤多苷片产品质量参差不齐,崩解时间差异大,雷公藤甲素及雷公藤内酯甲含量相差悬殊。此外,体外肝细胞毒性实验显示雷公藤多苷片中单体对琨B及雷公藤红素具有潜在肝毒性风险。结论:雷公藤多苷片质量波动不稳定的主要原因是制剂生产工艺不统一、不固定导致,建议统一该制剂生产工艺;此外针对标准不合理项目建议修订薄层鉴别项下对照品使用浓度,雷公藤甲素检查项增设下限控制,同时增加潜在毒性成分对琨B及雷公藤红素的检查设置。     

雷公藤甲素脂质体透皮制剂对H-22实体瘤的影响

目的观察雷公藤甲素脂质体透皮制剂对H-22肝瘤细胞实体瘤的作用及其对机体的毒副作用。方法采用脂质体包裹雷公藤甲素并制成凝胶透皮制剂;建立H-22荷瘤模型,观察几种雷公藤甲素制剂对H-22肝瘤细胞实体瘤的作用及其对机体几种组织器官的病理作用。结果几种雷公藤甲素制剂均具有促进H-22瘤体增长的作用;雷公藤甲素脂质体透皮制剂具有较高的全身生物活性,但与大剂量的口服给药相比,器官及生殖毒性大为降低。结论不能盲目的将雷公藤甲素制剂用于肿瘤的治疗;雷公藤甲素开发成脂质体透皮制剂具有良好应用前景。     

雷公藤肝毒性机制及配伍减毒研究进展

综合分析国内外雷公藤研究相关文献,对雷公藤临床不良反应及肝毒性表现进行表述和总结,分析肝毒性产生的机制。通过雷公藤配伍单味中药、有效化学成分及中药复方及炮制加工降低肝毒性进行归纳,并分析其降低毒性机制,从而明确雷公藤肝毒性研究现状及不足,并进一步对雷公藤药材及成分降低毒性提高疗效发展提出建议,以期为雷公藤药材研究发展及临床安全有效使用提供参考。     

甘草炮制雷公藤降低其肝毒性作用的初步研究

为探讨甘草炮制雷公藤降低其肝毒性的作用,动物实验评价炮制前后雷公藤对肝脏的毒性,观察空白组、雷公藤组、甘草炮制雷公藤组肝组织病理切片、血清生化指标及细胞炎症因子的差异。大鼠肝组织病理切片显示雷公藤组肝组织损伤明显,炮制后肝组织未见明显损伤;雷公藤组与空白组比较AST,ALT,CRE升高(P0.01),UREA升高(P0.05),ALB降低(P0.01);甘草炮制雷公藤组与雷公藤组比较AST,ALT,CRE,UREA降低(P0.01),ALB升高(P0.01)。炎症因子检测结果显示雷公藤组与空白组比较IL-1β,IL-6,TNF-α显著升高(P0.01);甘草炮制雷公藤组与雷公藤组比较IL-1β,IL-6,TNF-α显著降低(P0.01)。甘草炮制雷公藤可有效降低雷公藤肝毒性,减轻雷公藤导致的肝损伤。该实验可为雷公藤合理制用提供参考,同时为甘草炮制雷公藤降低其肝毒性研究提供数据支持。     

雷公藤多苷与等量雷公藤甲素所致肝脏毒性差异及分子机制探究

雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤的去皮根部提取的总苷,临床常用于治疗免疫功能异常相关疾病,但具有多器官毒性,其中肝脏毒性显著。为指导雷公藤多苷的临床合理用药和配伍减毒,需对其肝毒性机制和毒性物质基础进行深入研究。高效液相色谱法测得雷公藤多苷中雷公藤甲素质量分数为0. 008%,设置雷公藤多苷(GTW 100,150 mg·kg-1)和雷公藤甲素(TP 12μg·kg-1,与GTW 150 mg·kg-1中TP等量)组,单次灌胃给予Wistar雌性大鼠24 h后,发现GTW 150 mg·kg-1组显著升高血清ALT,AST,TBA,TBi L,TG水平,致使肝脏胆管增生,甚至肝细胞凋亡,其急性肝脏毒性作用显著强于TP 12μg·kg-1组。GTW可下调BSEP,MRP2,NTCP,OATP mRNA和蛋白表达,致使胆汁酸排泄、重吸收障碍,导致胆汁淤积型肝损伤;并具有一定的肝脏氧化应激诱导损伤作用,表现为SOD1和GPX-1 mRNA表达的显著抑制。MTT法体外筛选结果显示,TP在0. 1μmol·L-1即有显著Hep G2细胞和LO2细胞增殖抑制作用,表明TP具有最强的细胞毒性。大鼠体内TP动态含量测定显示GTW组在各时间点的血浆TP含量始终高于等量TP组,且t1/2和Tmax明显大于TP高剂量组,提示GTW所含组分可能影响TP代谢。于Caco-2细胞上进行p-糖蛋白底物筛选,发现雷公藤晋碱、雷公藤次碱、雷公藤定碱均能显著抑制Rho123外排,提示其可作为p-糖蛋白底物,可能竞争性抑制TP通过p-糖蛋白向胆汁的外排,导致TP于肝内蓄积,是致使雷公藤多苷所致肝毒性显著强于等量雷公藤甲素的原因之一。     

雷公藤肝毒性及其作用机制的研究进展

雷公藤系卫矛科雷公藤属木质藤本植物,化学成分复杂,具有多种药理作用,临床应用广泛且疗效显著,但其引起肝毒性的报道也时有发生,因此作者从雷公藤引起肝毒性的物质基础、临床特点、病理学基础以及肝毒性发生的作用机制几个方面进行综述,以便为雷公藤临床安全用药和科学研究提供更多的依据和方法。     

不同刺激量电针拮抗雷公藤甲素毒性反应的实验研究

目的：观察不同刺激量电针对拮抗雷公藤甲素毒性反应的影响。方法：采用轻、中、强三种不同刺激量电针对雷公藤甲素灌胃大鼠进行治疗观察。结果：电针对于雷公藤甲素的毒性反应有一定的拮抗作用，其效果与电针的刺激量有关，中等强度的刺激较轻刺激和强刺激更有利于脏器拮抗雷公藤甲素的毒性反应；而在升高白细胞方面，却以较强刺激的作用更为明显。     

基于以雷公藤甲素为主要抗癌活性成分的雷公藤毒性研究进展及对策

目的介绍以雷公藤甲素(triptolide,TP)为主要抗癌活性成分的雷公藤的毒性研究进展,并提出研究对策。方法查阅国内外相关资料并对其进行汇总、分析、综述。结果雷公藤抗癌活性成分TP是其诱导肝毒性、生殖毒性、心肌毒性、肾毒性及厌食、腹泻、消瘦、脾肿大、卵巢萎缩等毒副作用的主要毒性成分,且雷公藤的安全窗口窄,用药安全隐患大。结论建议系统开展配伍减毒增效的研究,即开展基于中医药基本理论的配伍减毒增效药物的筛选研究、基于"量-时-效"关系研究的配伍减毒增效研究、基于配伍的雷公藤及TP安全窗口的拓宽优化研究,拓宽雷公藤的安全窗口,最终为其临床安全有效用药提供有意义的参考,并为其它有毒中药的研究提供思路借鉴。     

雷公藤甲素毒性作用及减毒研究的整合探析

雷公藤甲素是从卫矛科植物雷公藤的木质部提取到的环氧二萜内酯类化合物,是雷公藤的主要活性成分之一,具有抗炎、免疫调节及抗肿瘤等生物活性及药理学作用,可以用于治疗类风湿关节炎,多种肿瘤如白血病、乳腺癌、胰腺癌和肺癌等疾病。近年来,雷公藤甲素制剂虽然在临床中得到了一定的应用,但在发挥治疗作用的同时,其对机体消化系统、泌尿系统、生殖系统、循环系统、免疫系统等器官也产生了一些毒性作用,包括肝功能损伤,生育能力下降,胸闷、心悸、心动过缓、房室传导阻滞、心律失常,肾脏功能异常,淋巴器官的萎缩、淋巴组织内淋巴细胞的坏死和细胞数目的减少,免疫功能受损等。这些毒性作用极大限制了雷公藤甲素在临床中的应用,也限制了与其相关的制剂研发,引起了临床医生和科研人员的广泛关注。为了确保雷公藤甲素发挥治疗作用的同时,降低其在使用过程中对机体脏器的毒性,国内外研究者做了大量研究和尝试,如改变雷公藤甲素的化学结构提高其溶解性,开发载药系统削减其毒性,与中草药联合使用增效减毒等。该文对雷公藤甲素在基础研究中产生毒性作用的致毒剂量和机制,以及雷公藤甲素衍生物、载药系统、配伍减毒研究方面进行了整理分析,以期为雷公藤甲素毒性作用及减毒研究的深入探索提供参考。     

雷公藤甲素对模式生物雄性秀丽隐杆线虫的生殖毒性作用

目的研究中药雷公藤的主要成分之一雷公藤甲素的雄性生殖毒性及其作用机制。方法将L4期him-5雄虫在0.02、0.2、2.0 mg/L的雷公藤甲素中处理48 h。应用杂交试验观察雷公藤甲素对雄虫生育力的作用,通过观察精细胞形态发育、精细胞活化、精子运动能力,并应用实时荧光定量PCR检测精子发生相关基因的mRNA表达水平,探讨雷公藤甲素雄性生殖毒性的作用机制。结果雷公藤甲素处理48 h后,与溶剂对照组比较,2.0 mg/L雷公藤甲素组线虫后代数目显著减少,0.2、2.0 mg/L雷公藤甲素组线虫精细胞直径和截面积均显著降低,精子活化率显著降低、活动精子百分率显著下降。spe-10在0.02~2.0 mg/L雷公藤甲素组、spe-15在0.2、2.0 mg/L雷公藤甲素组、fer-1和folt-1在2.0 mg/L雷公藤甲素组均出现表达水平下调的现象。结论雷公藤甲素通过抑制him-5雄虫精子发生通路相关基因的表达水平,抑制精细胞形态发育和精子的形态和功能发育,降低him-5雄虫的生育力,提示精子发生损伤是雷公藤甲素发挥生殖毒性作用的重要途径之一。     

含雷公藤甲素中药的风险控制

雷公藤甲素广泛存在于卫矛科雷公藤属植物中,既有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等药理活性,又有肝脏毒性、胃肠道毒性、生殖毒性等副作用,引起了广泛关注。本文检索了国内外近10年来有关雷公藤甲素含有量测定的文献,发现雷公藤属3个物种中雷公藤所含该成分含有量最高,昆明山海棠中次之,东北雷公藤中最低;雷公藤属植物根皮中其含有量最高,茎枝及根去皮木质部中较低。影响中药材及中成药中雷公藤甲素含有量的因素较多,包括药材使用部位,药材产地、采收、炮制方法,制剂提取工艺,药物配伍等,建议重视该成分毒性,对相关饮片和中成药进行质量控制,以期降低用药风险,保证临床安全性。     

基于肝毒性的雷公藤中药复方配伍减毒的研究进展

随着中药毒理学研究的不断深入,雷公藤导致肝毒性的作用机制逐渐被揭示。中药配伍作为中医用药的特色之一,在减毒方面具有合理性和科学性。基于肝毒性,笔者对现阶段雷公藤毒性物质基础及机制的研究进行总结与展望,对配伍中药(制剂)以减轻雷公藤毒性的作用进行归纳,以期为雷公藤临床用药的合理性与安全性提供参考,从而减轻肝脏不良反应。     

雷公藤多苷肝毒性血清药物化学的初步研究

目的:通过对雷公藤多苷引起肝毒性入血成分的分析研究,探讨雷公藤潜在的肝毒性物质基础。方法:观察雷公藤多苷临床20倍等效剂量给药大鼠的肝组织病理形态学、血清AST和ALT来评价雷公藤多苷造成肝损伤的客观真实性;采用血清药物化学研究方法,在MSE质谱正负模式下,建立雷公藤多苷UPLC-Q/TOF-MS指纹图谱和其大鼠血清指纹图谱,比较确定雷公藤多苷的入血原型成分。结果:正常组与给药组大鼠肝组织病理切片指标、血清AST和ALT差异有统计学意义,血清指纹图谱的研究共鉴定Othosphenic Acid、Triptotriterpenic Acid、Demethylregelin、Wilforlide、Cangoronine 5个原型成分。结论:初步确定了雷公藤多苷引起肝毒性的入血成分,为其肝毒性物质基础的阐明奠定了基础。     

雷公藤抗炎免疫调节活性单体的研究进展

雷公藤化学成分复杂,为调研和概述雷公藤中主要已知单体成分的抗炎免疫调节活性和毒性以及药动学研究进展。作者检索了国内外近30年来关于雷公藤及雷公藤中单体成分药理学、毒理学和药代动力学研究的相关文献。研究证明雷公藤甲素等10多个成分具有抗炎和免疫调节作用。雷醇内酯、雷公藤碱戊、雷公藤内酯酮、去甲泽拉木醛更具有进一步药理学和毒理学研究的价值。     

雷公藤甲素肝毒性及减毒对策研究进展

雷公藤甲素对机体消化系统、循环系统、泌尿系统、生殖系统及免疫系统等都有较严重的毒性,这限制了其单体制剂的开发与应用。在诸多毒性中,以肝毒性较为多见及严重,常常成为患者放弃治疗的重要原因。减毒对策有创新剂型、中药配伍、配伍技术、针药结合等。     

基于“化学基础”探讨新风胶囊方中雷公藤配伍减毒作用

目的:通过对新风胶囊进行拆方,观察方中雷公藤配伍其他药味前后雷公藤甲素的含量变化,从化学成分的角度揭示方中主要影响雷公藤毒性的药味。方法:结合"组分剔除法"采用HPLC法测定各拆方组雷公藤甲素的溶出,并对雷公藤与主要影响其毒性的药味配伍前后进行全成分分析。结果:雷公藤与黄芪配伍可明显减少雷公藤甲素的溶出(P0.01),与薏苡仁、蜈蚣配伍对雷公藤甲素溶出无显著影响;雷公藤配伍黄芪,通过对峰面积的比较,配伍后有10个峰的峰面积不变,除去4个未能归属的峰,有20个峰的峰面积发生变化,其中17个峰的峰面积减小,3个峰的峰面积增大。结论:从其化学成分的变化可以推断,雷公藤与黄芪配伍,可以降低雷公藤的毒性作用,且药物之间的配伍不仅是成分的简单加和,还包括质和量的变化。     

雷公藤甲素的研究进展

查阅有关雷公藤甲素近10年来国内外的文献资料,选取具有较大应用价值及学术意义的内容,按雷公藤甲素的药理、药代学、毒理、临床应用及其半合成等几个方面分别介绍,拟对雷公藤甲素有一个全面的认识。雷公藤及雷公藤甲素是目前我国中药现代化研究的热点,鉴于它们的两面性(生物活性及毒性),利用现代高科技手段,开发高效低毒的新剂型是一项非常有意义的工作。