低密度脂蛋白受体相关蛋白与Alzheimer病

低密度脂蛋白受体相关蛋白（low-density lipoprotein receptor-related protein,LRP）系低密度脂蛋白受体（LDLR）家族中的一员，属内吞性受体，能与多种配体结合发挥其病理生理学效应。文章就该蛋白基本特征、与胆固醇代谢、动脉粥样硬化和AB沉积的关系及其基因多态性与疾病的相关性进行了综述。     

低密度脂蛋白受体相关蛋白基因3号外显子多态性与阿尔茨海默病的相关性研究

目的　探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LRP)基因 3号外显子多态性与阿尔茨海默病 (AD)的相关性。方法　应用PCR RFLP方法分析 42例患者和 40例正常对照的LRP基因 3号外显子的多态性。结果　AD患者LRP基因 3号外显子的C/C纯合子基因型频率及等位基因C频率均高于对照组 (χ2 =4 2 0 1 ,4 51 5 ,P <0 0 5) ,C/C纯合子发生AD的相对危险度是 2 71 0。结论　LRP基因 3号外显子多态性与AD关联是由于LRP基因C/C型在患者中过表达所致 ;LRP基因C/C型是AD患者发病的风险因子     

低密度脂蛋白受体相关蛋白1基因多态性与中国人阿尔茨海默病发病风险的meta分析

目的探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1)基因C766T位点多态与中国人阿尔茨海默病(AD)发病风险的关系。方法应用LRP-1、low density lipoprotein receptor related protein 1 gene、阿尔茨海默病等关键词,检索中国期刊全文数据库(CJFD)、Medline、Cochrane图书馆与中国生物医学文献数据库(CBMdisc)4个数据库,对1997年1月至2019年6月公开发表的关于中国人阿尔茨海默病LRP-1基因多态性的病例对照研究进行meta分析。结果共纳入16项病例对照研究。综合数据分析,CC基因型及C等位基因与中国人AD发病相关,均P0.05,差异有统计学意义;中国人携带CC基因型发生AD的风险是携带CT/TT基因型的1.477倍,携带C等位基因发生AD的风险是携带T等位基因的1.669倍。CC基因型及C等位基因与汉族人AD发病亦相关,均P0.05,差异有统计学意义;汉族人携带CC基因型发生AD的风险是携带CT/TT基因型的1.711倍,携带C等位基因发生AD的风险是携带T等位基因的2.005倍。结论 LRP-1基因C766T位点多态性与中国人,尤其是汉族人AD发病风险相关,携带CC基因型和C等位基因的个体有更大风险发生AD。     

低密度脂蛋白受体相关蛋白1基因多态性与中国人阿尔茨海默病发病风险的meta分析

目的 探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）基因C766T位点多态与中国人阿尔茨海默病（AD）发病风险的关系。方法 应用LRP-1、low density lipoprotein receptor related protein 1 gene、阿尔茨海默病等关键词,检索中国期刊全文数据库（CJFD）、Medline、Cochrane图书馆与中国生物医学文献数据库（CBMdisc）4个数据库,对1997年1月至2019年6月公开发表的关于中国人阿尔茨海默病LRP-1基因多态性的病例对照研究进行meta分析。结果 共纳入16项病例对照研究。综合数据分析,CC基因型及C等位基因与中国人AD发病相关,均P<0.05,差异有统计学意义;中国人携带CC基因型发生AD的风险是携带CT/TT基因型的1.477倍,携带C等位基因发生AD的风险是携带T等位基因的1.669倍。CC基因型及C等位基因与汉族人AD发病亦相关,均P<0.05,差异有统计学意义;汉族人携带CC基因型发生AD的风险是携带CT/TT基因型的1.711倍,携带C等位基因发生AD的风险是携带T等位基因的2.005倍。结论 LRP-1基因C766T位点多态性与中国人,尤其是汉族人AD发病风险相关,携带CC基因型和C等位基因的个体有更大风险发生AD。     

低密度脂蛋白受体相关蛋白1在阿尔茨海默病中的研究进展

阿尔茨海默病的主要病理学特征之一是β-淀粉样蛋白(Aβ)过度沉积,基于β-淀粉样蛋白级联学说,降低Aβ水平是对抗阿尔茨海默病的有效策略。本文对低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)介导的细胞对Aβ的摄取及降解以及LRP1介导的外周与中枢神经系统中Aβ转运及清除的具体机制的研究进展作一综述。     

Tau蛋白与Alzheimer病

1 Tau的分子生物学 Tau蛋白由17号染色体长臂上的单基因编码,经可变剪接产生6种同型。成人脑可表达tau的6种异构,分别由352～441个不等的氨基酸构成,tau羧基末端可见1个重复片段,内含3～4个相同的氨基酸重复序列,每个序列由31～32个氨基酸残基组成。氨基末端含有1个29～58个氨基酸残基的插入序列,CSFtau蛋白形成不同的异构体。外周神经系统主要表达较大的tau异构体,其氨基末端插入254个氨     

Alzheimer病基因易感性研究进展

Alzheimer病 (AD)为一种遗传复合型和异质性疾病。近年来发现脂蛋白酶、白介素、HLA、α2 巨球蛋白、血管内皮细胞一氧化氮合成酶、载脂蛋白E、血管紧张素转换酶、二氢硫辛酸琥珀酰转移酶等基因与AD相关 ,本文对上述基因的功能、可能的致病机制进行综述。     

β—淀粉样蛋白与Alzheimer病

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病（ＡＤ）是以进行性痴呆为主要临床表现的中枢神经系统最常见的变性病。其病理特征为：（１）老年斑（ＳＰ）,散在于病变部位,由退变的神经轴突围绕β－淀粉样蛋白（β－ＡＰ）组成。（２）神经原纤维缠结（ＮＦＴ）,存在于病变部位的神经元胞浆内...     

抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白2表达对Alzheimer's病细胞模型丝裂原活化蛋白激酶信号通路影响的机制研究

目的探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白2(LRP2)在β淀粉样蛋白(Aβ)诱导的Alzheimer’s病(AD)细胞模型中的表达情况,及调控LRP2表达后对神经元存活影响及其对丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路的影响。方法采用20μmol Aβ1-42处理的神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞作为AD细胞模型。采用Western blotting法检测LRP2蛋白表达情况。Scrambled siRNA和LRP2 siRNA(si LRP2)分别转染SH-SY5Y细胞48 h,随后予以Aβ1-42处理24 h,采用噻唑蓝比色法检测细胞活力,流式细胞仪检测细胞凋亡情况,Western blotting法检测ERK、p38及JNK的磷酸化水平。结果si LRP2+Aβ组细胞活力显著低于SC+Aβ组(P<0.05)。与处理前比较,Aβ1-42处理后LRP2蛋白表达水平显著降低(P<0.05)。与空白对照组比较,siRNA-1组、siRNA-2组LRP2 mRNA及蛋白表达水平均显著降低(P<0.05~0.01)。SC+Aβ组细胞凋亡率显著低于si LRP2+Aβ组(P<0.01)。SC+Aβ组及si LRP2+Aβ组(p-ERK1/2)/ERK与SC组及si LRP2组比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。与SC+Aβ组相比,si LRP2+Aβ组(p-ERK1/2)/ERK亦无统计学差异(P>0.05)。SC+Aβ组及si LRP2+Aβ组p-p38/p38显著高于SC组及si LRP2组(均P<0.01)。与SC+Aβ组相比,si LRP2+Aβ组p-p38/p38无统计学差异(P>0.05)。SC+Aβ组及si LRP2+Aβ组p-JNK/JNK显著高于SC组及si LRP2组(均P<0.01)。与SC+Aβ组比较,si LRP2+Aβ组p-JNK/JNK显著增高(P<0.01)。未经JNK抑制剂处理的SC组、si LRP2组细胞的Cleaved Caspase-3相对表达与经JNK抑制剂处理的细胞差异无统计学意义(均P>0.05)。结论抑制LRP2后促进Aβ诱导的细胞凋亡,并且这种效应与ERK、p38磷酸化无明显相关,与JNK磷酸化相关,但JNK抑制剂不能逆转LRP2抑制导致的凋亡增加,提示JNK信号通路可能不直接发挥作用。     

家族性Alzheimer病淀粉样蛋白前体基因第16、17外显子的突变分析

目的:了解中国家族性Alzheimer病(familial Alzheimer disease,FAD)患者中21号染色体上淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)基因第16、17外显子的突变情况。方法:应用限制性片段长度多态性(restrictionfragment length polymorphism,RFLP)、聚合酶链反应-单链构象多态性(polymerase chain reaction-single strand con-formation polymorphsim,PCR-SSCP)及DNA直接测序技术,对两个FAD家系以及20例正常对照组进行了APP基因第16、17外显子检测。结果:全部家系成员及正常对照组经RFLP分析均存在EcoR Ⅰ酶切位点、BclⅠ消化后无Bcl Ⅰ多态性。经PCR-SSCP分析均未见异常泳动带。两个家系的全部成员及正常对照组经DNA序列分析也未见APP基因的缺失、插入和置换。结论:本研究中的两个家系中未发现APP基因第16、17外显子的突变,证实了APP基因突变所引起的FAD并不多见。     

No genetic association between the LRP receptor and sporadic or late-onset familial Alzheimer disease

The low-density lipoprotein receptor-related protein gene (LRP1) is often mentioned as a candidate gene for Alzheimer disease (AD) because of its role as a receptor for apolipoprotein E (apoE), a major genetic risk factor for late-onset familial and sporadic AD. A recent association study of a tetranucleotide repeat polymorphism located 5′ to the LRP1 gene detected an increase in the 87 base pair allele in AD cases compared to unaffected controls. Additionally, an independent study involving a genomic screen for genes associated with late-onset AD identified a region as a possible location of a late-onset AD gene on chromosome 12p between D12S373 and D12S390, about 10 cM proximal to LRP1. We examined 144 late-onset multiplex AD families, 436 sporadic AD cases, and 240 controls and found no evidence of linkage or association of LRP1 and AD. Our data indicate that genetic variation of the LRP1 gene is not a major risk factor in the etiology of AD. Received: June 16, 1997 / Accepted: August 10, 1997     

阿尔茨海默病载脂蛋白E基因多态性研究

目的：探讨载脂蛋白E(APoE)基因与阿尔茨海默病(AD)的行为和精神症状之间的关系。方法：采用聚合酶链式反应(PCR)扩增技术和限制性片段长度多态性(RFLP)技术测定85例AD病人的APOE基因多态性；采用AD病理行为量表评定病人的行为和精神症状。结果：对各等位基因及基因型频率分布在有无某项痴呆的行为和精神症状(BPSD)之间进行比较，发现具有行为紊乱症状的病人的ε2等位基因频率分布显著高于无行为紊乱症状的病人；无焦虑和恐惧病人的ε2等位基因频率分布显著高于有症状的病人。AD病人伴有BPSD症状及其严重程度，各基因型之间差异均无显著性。结论：ε2等位基因可能与行为紊乱、焦虑和恐惧症状有一定关联，而APoE基因与阿尔茨海默病的其它行为和精神症状之间未发现关联。     

阿尔茨海默病低密度脂蛋白受体相关蛋白基因两种多态性研究

目的探讨阿尔茨海默病(AD)低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)基因5’端上游调控区插入序列及外显子3C/T两种多态性。方法应用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性方法,检测了56例晚发AD患者和75例正常老年人的LRP基因两种多态性。结果AD组LRP5’端上游调控区插入序列等位基因频率分别为A10.795和A20.205,A1等位基因频率显著高于对照组(X2=8.43,P<0.01);基因外显子3等位基因频率分别为C0.786和T0.214,C等位基因频率显著高于对照组(X2=4.48,P<0.05)。AD与LRP基因5’端上游调控区插入序列多态中的等位基因A1正关联(OR=2.28,P<0.01),与LRP基因外显子多态中的等位基因C正关联(OR=1.83,P<0.05),与等位基因T负关联(OR=0.55,P<0.05)。结论LRPA1等位基因可能是AD发病的危险因素,LRP基因外显子3C等位基因可能促进AD的发病,T等位基因可能具有保护作用。     

阿尔茨海默病精神行为障碍与载脂蛋白E基因研究

目的：了解阿尔茨海默病（AD）精神行为障碍的临床特征以及与载脂蛋白E（ApoE）基因多态性的相关性。方法：共收集AD患者48例,正常对照者50例,采用阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）进行精神行为测评,用聚合酶链反应法（PCR）进行ApoE基因分型。结果：AD患者在偏执和妄想、幻觉、行为紊乱和攻击行为方面与正常对照组比较差异有显著性;而ApoE基因检查结果显示携带ApoE ε4基因的AD患者精神行为障碍更为明显。结论：ApoE ε4是AD的风险基因,对携带有ApoE ε4的AD患者应早期干预和治疗。     

脑血管病变与阿尔茨海默病关系的病例对照研究

目的探讨阿尔茨海默病与经头部CT证实的脑血管病变、白质病变的可能关系。方法选择60例阿尔茨海默病患者及84例年龄、性别与之相匹配的认知功能正常老年人,采用盲法分析临床诊断前3～5年的头部CT资料,调查头部CT显示的各种脑血管病变;对白质病变进行分区评分(评分等级为0～3分),并将双侧额区、顶枕区、颞区及幕下共8个区域的总和作为白质病变总评分;测量钩间距、双侧侧裂宽度、第三脑室宽度、哈氏值、脑室指数和侧脑室体部指数,以反映脑萎缩和脑室扩大的程度。结果CT资料显示,阿尔茨海默病组患者存在明显的脑血管病变、白质病变、脑萎缩和脑室系统扩大;正常对照组有脑血管病变者15例(17.86%),阿尔茨海默病组33例(55.00%),单因素分析组间差异有高度统计学意义(P=0.0001)。两组白质病变均以双侧额区和顶枕区评分居高,双侧颞区和幕下评分较低;白质病变总评分、双侧额区及左侧顶枕区白质病变评分,组间差异有统计学意义(P<0.05)。两组钩间距、双侧侧裂宽度、第三脑室宽度及侧脑室体部指数,组间差异亦有统计学意义(P<0.05);但哈氏值、脑室指数,组间差异无统计学意义(P>0.05)。多因素分析显示,考虑白质病变总评分时,脑血管病变、第三脑室宽度和钩间距与阿尔茨海默病有关(OR=3.222,1.507,1.271;95%CI:1.199～8.689,1.197～1.897和1.093～1.476);考虑不同部位白质病变评分时,脑血管病变、左侧额区白质病变评分、第三脑室宽度和钩间距与阿尔茨海默病有关(OR=2.876,1.744,1.548和1.268;95%CI:1.048～7.895,1.021～2.978,1.221～1.962和1.091～1.473);其中第三脑室宽度和钩间距OR值变化不明显。双侧侧裂宽度和侧脑室体部指数与阿尔茨海默病无关。剔除年龄和脑萎缩等影响因素后,多因素分析显示脑血管病变、左侧额区白质病变评分与阿尔茨海默病显著相关。结论阿尔茨海默病患者的脑血管病变和白质病变均可能促进阿尔茨海默病的发生和发展。控制脑血管疾病,减轻白质病变程度,将有助于阿尔茨海默病的防治。     

阿尔茨海默病与线粒体辅酶Ⅱ基因的关系

目的：探讨阿尔茨海默病（AD）与线粒体的细胞色素氧化酶亚基Ⅲ（COX3）和辅酶Ⅱ（ND2）基因突变的关联性。方法：采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术,检测符合国际疾病分类第10版（ICD-10）诊断标准的60例AD患者（患者组）,10个AD家系,和60名正常老人（对照组）的基因型和基因频率。结果：患者组线粒体ND2的nt5460基因位点基因变异为G→A,变异率13.3%,家系中同时有基因变异G→A,但变异无统计学意义。患者组中线粒体COX3的nt9861基因位点无基因变异。患者组和对照组均未发现基因有T→C的变异。结论：AD患者很有可能存在ND2的nt5460位点发生G→A的基因突变,与COX3的nt9861位点T→C突变无关。     

老年人群中睡眠障碍与阿尔茨海默病的关联性研究进展

阿尔茨海默病是常见于老年人的一种以认知功能下降为主要改变的疾病,对家庭及社会造成巨大的负担.睡眠障碍是阿尔茨海默病的重要临床表现之一,与其发生、发展高度交织.睡眠障碍的发生会影响着生理及心理的各项功能,从而引起一系列认知功能改变.现回顾近年睡眠及阿尔茨海默病的相关文献,阐述睡眠障碍与阿尔茨海默病的关联和可能的机制.     

聚集素基因多态性与Alzheimer病相关性的Meta分析

目的探讨聚集素(CLU)基因rs11136000多态性与Alzheimer病(AD)的相关性。方法运用Meta分析的方法检索PubMed、EMBASE、AlzGene、CBM、CHKD等数据库,收集符合纳入标准的CLU基因多态性与AD关系相关病例-对照研究文献。对纳入文献进行H-W遗传平衡检验及异质性检验,选择固定效应模型,以CLU基因rs11136000位点(TT+TC)/CC基因型及T/C等位基因分布的优势比(OR)和95%可信区间(CI)为效应指标,利用RevMan 5.0、Stata 11.0软件计算合并OR值及95%CI;偏倚分析评估发表偏倚。结果纳入10篇文献共29个研究群体。按种族分为高加索亚组、亚洲亚组、非洲亚组、西班牙亚族及其他种族亚组,组内无显著异质性。AD高加索亚组与对照组比较,CLU基因rs11136000(TT+TC)/CC基因型和T/C等位基因分布的合并OR=0.83(95%CI:0.79～0.86)和0.88(95%CI:0.85～0.90),总体效应检验Z=8.44、9.74(均P<0.001)。亚洲亚组、非洲亚组、西班牙亚组及其他种族亚组(TT+TC)/CC基因型和(或)T/C等位基因分布差异无统计学意义。偏倚分析未发现明显发表偏倚。结论 CLU基因rs11136000多态性与高加索人群AD易感性相关,携带T等位基因可能降低AD发病风险。其对于亚洲人、非洲裔、西班牙人及其他种族人群的影响尚不确定。     

β-分泌酶2多态性位点rs2252576与散发性阿尔茨海默病的相关性分析

目的 研究β-分泌酶2（BACE2） rs2252576位点基因多态性与中国北方汉族人群散发性阿尔茨海默病（SAD）发病的相关性.方法 随机选取10例SAD患者和10名健康对照者进行BACE2外显子区测序.筛查出第5外显子上游10bp存在一多态性位点rs2252576C/T,随后对348例SAD患者和294名健康对照者进行多态性分型及统计学分析.结果 SAD患者和健康对照组的BACE2基因rs2252576多态性位点基因型和等位基因频率差异无统计学意义（P＞0.05）.根据是否携带ApoEε4等位基因进行进一步分层比较后,该位点差异仍无统计学意义（P＞0.05）.应用Logistic回归分析平衡了年龄、性别和ApoE分型的影响后,差异仍无统计学意义（P＞0.05）.结论 中国北方汉族人群中BACE2基因rs2252576 C/T位点的基因多态性与SAD的发病可能无关.     

Alzheimer病和血管性痴呆患者APOE及LRP基因多态性与认知及精神行为症状相关性研究

目的 探讨Alzheimer病(AD)和血管性痴呆(VD)患者APOE及LRP基因多态性与认知及精神行为症状(BPSD)的相关性.方法 收集AD患者79例、VD患者85例和健康对照者(对照组)156名,采用简易精神状态检查量表(MMSE)评定认知功能;采用简明精神病量表和汉密尔顿抑郁(HAMD)、焦虑量表(HAMA)评定BPSD.采用PCR-RFLP进行APOEε、LRP基因分型.结果 (1)AD组(17.7％)及VD组(20.5％)APOEε4等位基因频率均高于对照组(5.7％,均P＜0.01).(2)AD组和VD组APOEε4携带者MMSE得分均低于同组APOEε4非携带者[AD组(13.84±2.32)分vs.(14.78±2.54)分,P＜0.01;VD组(15.53±1.87)分vs.(18.45±2.23)分,P＜0.01].(3)AD组患者APOEe4携带者BPSD比例明显高于APOEε4非携带者(55.56％ vs.52.83％,P=0.039).结论 APOEε4可能是AD、VD患者认知障碍的共同危险因素.APOEε4可能是AD的BPSD危险因素.