TS基因多态性与食管癌

人类胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）是DNA合成的关键酶，它在DNA合成与修复过程中发挥重要作用。TS基因的多态性可能影响Ts蛋白的表达，从而影响酶的活性及功能，导致个体对癌症易感性的差异，甚至影响癌症患者对化疗的疗效及总体预后。食管癌是我国最常见的六大恶性肿瘤之一，它的确切发病原因目前尚不清楚。近年来，     

胃癌患者血清DPD mRNA和TS mRNA表达对替吉奥疗效预测价值分析

目的 探讨进展期胃癌(advanced gastric carcinoma,AGC)患者二氢嘧啶脱氢酶(thymidine phosphorylase,DPD) mRNA和胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS) mRNA表达与含替吉奥(S-1)方案化疗疗效的关系.方法 收集2012-09-01-2013-09-01苏州市相城人民医院收治经病理确诊的AGC患者40例,化疗前抽取外周血采用RT-PCR法检测DPD mRNA及TS mRNA表达水平,给予含S-1的方案:S-1(40 mg/m2,2次/d,口服14 d)+顺铂(DDP,75 mg/m2,静脉滴入,d1)化疗.分析DPD mRNA及TS mRNA表达与化疗疗效的关系.结果 RT-PCR检测结果显示,40例患者的DPD mRNA和TS mRNA表达相对于β-actin的相对数值分别为2.53±1.86和0.636±0.363.DPDmRNA和TS mRNA表达水平之间有显著相关性,r=0.68,P＜0.01.AGC患者外周血中DPD mRNA表达与Lauren分型显著相关,x2 =3.259,P=0.032.TS mRNA表达则与是否有远处转移显著相关,x2 =3.294,P=0.040. DPDmR-NA及TS mRNA均是表达越高患者疗效越差,表达越低患者疗效越好,r=0.708,P＜0.01;r=0.728,P＜0.01.联合分析显示,DPD mRNA及TS mRNA同时低表达时疗效更好,x2 =13.23,P=0.004.结论 DPD mRNA及TS mRNA表达可单独或联合用于预测AGC患者对含S-1方案的化疗疗效,初步研究结果提示可以根据患者外周血DPD mRNA及TS mRNA表达来指导胃癌的个体化治疗.     

CPVF方案治疗食管癌的临床观察

目的：评价CPVF方案治疗晚期食管癌的疗效和安全性，并和PVB经典方案在疗效、不良反应和药物经济学上相比较。方法：CPVF方案：VDS 3mg／m^2 d1、8，CF25mg／m^2 d1～5，5～FU 0．5／m^2 d1～5，DDP 25mg/m^2 d1-3，每4周重复；2个周期后评价疗效。结果：42例中，有效率为54.8％(95％C1：43．7％～69．9％)，中位生存期10个月．1年和2年生存率分别为40．5％和12．1％不良反应主要是白细胞下降和恶心、呕吐，分别为55.5％和34．5％；其中Ⅲ／Ⅳ级各为12．7％和17.2％。结论：CPVF方案治疗晚期食管癌疗效满意，不良反应可耐受，推荐临床应用。     

5-FU耐药免疫组化技术与MTT法敏感性比较

目的：探讨结肠癌对5-氟脲嘧啶(5-FU)产生耐药的机理，从细胞培养水平进一步论证胸苷酸合成酶(TS)对5-FU化疗产生耐药的影响，揭示不同TS蛋白表达水平的结肠癌患者对5-FU治疗的敏感性。方法：应用MTT法对体外培养的30例结肠癌细胞进行5-FU药敏试验，再应用SP免疫组化法对30例结肠癌进行TS检测，然后将两个试验结果进行比较；另采用SP法检测60例结肠癌组织切片及其正常对照组切片中TS蛋白的表达情况。结果：TS高表达组体外培养的结肠癌细胞对5-FU的敏感性明显低于TS低表达组。正常结肠粘膜组织中的TS表达水平高于结肠癌组织，结肠癌组织中TS表达水平与5-FU化疗患者的预后呈负相关，与患者的性别、有无淋巴结转移及癌组织的分化程度无关。结论：TS蛋白表达程度的高低对临床结肠癌患者化疗药物的选择有一定的指导意义；结肠癌组织中TS蛋白的表达水平可作为患者对5-FU为主的化疗疗效及预后的判断指标。     

放疗结合小剂量5-氟脲嘧啶及顺铂治疗食管癌48例分析

食管癌的治疗目前仍是一个难题，现在研究较多，且认为较为合理的结合方式是同期放、化疗。本科在1999年成功开展小剂量5-氟脲嘧啶(5-Fu)及顺铂(DDP)治疗食管癌的基础上，于2000年1月至2002年8月开展了放疗结合小剂量5-氟脲嘧啶及顺铂治疗食管癌，共治疗食管癌48例，取得了满意疗效，现报道如下。     

化疗联合热疗治疗中晚期食管癌疗效观察

目的 探讨化疗联合热疗对中晚期食管癌的疗效。方法 共41例中晚期食管癌患者,治疗组采用顺铂＋氟脲嘧啶（DF）方案化疗联合热疗,对照组单用化疗,比较两组近期疗效及毒副反应。结果 化疗联合热疗较单纯化疗治疗中晚期食管癌近期疗效较高,毒副反应较轻。结论 化疗联合热疗对中晚期食管癌有协同治疗作用,值得推广应用。     

胸苷酸合成酶和拓扑异构酶-1及Ki-67对伊立替康联合5-氟脲嘧啶治疗晚期大肠癌的预测价值

目的探讨胸苷酸合成酶(TS)、拓扑异构酶1(Topo1)和肿瘤增殖指标Ki67对伊立替康(CPT11)联合5氟脲嘧啶(5Fu)治疗晚期大肠癌患者的临床疗效和预后的预测价值。方法采用免疫组化方法检测了CPT11+5Fu一线治疗78例大肠癌患者的TS、Topo1和Ki67的表达,并与化疗疗效和患者的临床预后进行了分析。结果各检测指标的表达水平与临床疗效之间无关,但是临床预后不同。其中,TS低表达患者表现明显长的肿瘤进展时间(TTP,P<0.05)和存活期(OS,P<0.05);Ki67低表达也预示长的OS(P<0.05)。与单个指标相比较,两个指标的联合也不能预测临床疗效,但是对预后的判断作用明显提高。TS低表达、Ki67低表达以及TS和Ki67均低表达患者的中位TTP分别为9,8和17个月(P=0.02);TS低表达、Topo1低表达以及TS和Topo1均低表达患者的中位TTP分别为9,9和13个月(P=0.03);而Topo1低表达、Ki67低表达、Ki67和Topo1均低表达患者的中位TTP分别为8,9和11个月(P=0.05)。其中任何两个指标均低表达肿瘤的TTP和OS均明显长于高表达者(P<0.05)。结论TS、Topo1和Ki67不能预测大肠癌患者CPT11+5Fu的疗效,但对其临床预后有一定的预测作用。其中任何两个指标的联合,比单一指标对患者预后的预测价值明显提高。     

低剂量醛氢叶酸,5—氟尿嘧啶和顺铂治疗晚期食管癌50例临床观察

我们从１９９４年１０月－１９９８年１０月采用由低剂量醛氢叶酸（ＣＦ）、５－氟尿嘧啶（５－Ｆｕ）和顺铂（ＰＤＤ）组成的ＬＦＰ方案治疗晚期食管癌５０例,与同期用５－Ｆｕ和ＰＤＤ组成的ＦＰ方案治疗晚期食管癌４８例对照,比较两组的近期疗效与毒副反应。结果显示...     

局部晚期食管癌同步放化疗疗效观察

目的:观察局部晚期食管癌同步放化疗疗效.方法: 146例局部晚期食管癌分为对照组和治疗组.74例对照组行单纯放疗:照射野按病灶部位向上下各延长3-5cm,胸上段及颈段包括双锁骨上区.在模拟定位机下设定位,常规分割,即200cGy/次,5次/周,先照射4000cGy/20次,然后避脊髓放疗,总量达6400-7000cGy.72例治疗组:放疗同对照组,同时采用PF化疗方案,即顺铂20mg/d,5-FU 500mg/d,静脉滴注1-5d,同时支持对症止吐等处理, 28d为1周期,共化疗2周期.结果: 对照组近期有效率为73%,治疗组为89%.骨髓抑制方面,两组Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、度发生率分别为13.5%、18.9%、16.2%、0%和36.1%、27.8%、16.7%、2.7%.1、2、3年生存率分别为59.5%、35.1%、16.2%和80.5%、55.5%、19.4%.结论: 同步放化疗可提高近期疗效和1、2年的生存率.     

鼻咽癌化疗的现状与未来

放射治疗是鼻咽癌的基本治疗手段，可以取得较高的局部控制率，但由于其生长迅速以及高转移特性，使该病存在着较高的治疗失败率。因此，为进一步提高鼻咽癌的治疗水平，人们一直在研究包括化学治疗在内的综合治疗手     

贝伐珠单抗联合多西紫杉醇、5-FU以及顺铂化疗治疗晚期胃癌的疗效观察

目的探讨贝伐珠单抗联合多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-FU)以及顺铂化疗治疗晚期胃癌的疗效。方法将76例晚期胃癌患者根据随机数字表法随机分为对照组(n=38)和观察组(n=38)。对照组采用多西紫杉醇、5-FU以及顺铂化疗治疗,观察组在对照组化疗基础上结合贝伐珠单抗治疗。2组患者均以21 d为1个周期,治疗2个周期后评价2组患者近期疗效,生存质量以及不良反应。结果观察组总有效率(63.16%)显著高于对照组(39.47%),且具有统计学差异(P<0.05)。2组患者治疗前Karmofsky评分比较不具有统计学差异(P>0.05);治疗后观察组Karmofsky评分显著高于对照组,且具有统计学差异(P<0.05)。2组患者不良反应发生率比较不具有统计学差异(P>0.05)。结论贝伐珠单抗联合多西紫杉醇、5-FU以及顺铂化疗治疗晚期胃癌取得了明显的临床疗效,提高了患者生存质量,且患者可耐受不良反应,具有重要临床研究价值。     

艾迪注射液联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗胃癌的疗效观察

目的：探讨艾迪注射液联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗胃癌的临床疗效。方法将58例胃癌患者随机分为观察组和对照组,各29例。对照组采用顺铂联合5-氟尿嘧啶的化疗方案进行治疗,观察组在对照组化疗方案的基础上,加用艾迪注射液静脉滴注。以21 d为1个周期,2个周期为1个疗程,治疗1个疗程后对比2组患者的临床疗效、不良反应发生情况。同时检测2组患者治疗前后的CD4、CD8水平,对比2组患者的CD4／CD8比值。结果观察组的总有效率为44．83％,对照组的总有效率为37．93％,2组总有效率差异没有统计学意义（P＞0．05）。观察组口腔溃疡的发生率为6．90％,腹泻的发生率为13．79％,均显著低于对照组（P均＜0．05）。观察组治疗后的CD4／CD8比值为（1．29±0．03）,和治疗前对比,差异没有统计学意义（P＞0．05）;对照组治疗后的CD4／CD8比值为（1．13±0．03）,显著低于治疗前,且低于观察组治疗后（P＜0．05）。结论艾迪注射液联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗胃癌可调节患者的免疫功能,降低化疗不良反应的发生率,值得推广应用。     

PFC方案治疗晚期食管贲门癌的临床观察

目的：观察PFC方案（紫杉醇联合氟尿嘧啶和顺铂）治疗晚期不能手术或手术未能完全切除及术后复发的食管癌和贲门癌患者的疗效和毒性。方法：41例患者分别接受PFC方案化疗2～6周期,按WHO标准评价疗效及毒副反应。结果：41例均可评价,其中完全缓解（CR）3例7．3％,部分缓解（PR）18例43．9％,稳定（SD）15例36．6％,进展（PD）5例12.2％。中位疾病进展时间为7．9个月,中位生存时间为11．3个月。结论：PFC方案治疗晚期食管贲门癌患者安全有效,毒副反应较轻。     

洛铂或顺铂联合5-Fu同步放化疗治疗不能手术的中晚期食管癌的临床观察

目的：观察洛铂或顺铂联合5-Fu同步放化疗治疗不能手术的中晚期食管癌患者的近远期疗效和患者不良反应。方法60例中晚期食管鳞状细胞癌患者随机分成2组。实验组36例,洛铂30 mg／m2静脉滴注2 h,d1,5-Fu 500 mg／m2,静脉推注d1～d5,21 d为1周期,共4周期;对照组24例,顺铂30 mg／m2静脉滴注d1～3,5-Fu 500 mg／m2,静脉推注d1～d5,21 d为1周期,共4周期。同时2组均采用后程加速超分割三维适形放疗：首先运用常规分割照射1．8 Gy／d,5次／周,共23次,DT 41．4 Gy,接着进行加速超分割照射1．5 Gy,每日2次,9日共27 Gy,全程6～7周,照射DT 68．4 Gy。结果全部患者均完成治疗,洛铂组和顺铂组近期有效率各自为86．1％与66．7％,洛铂同步放化疗组和顺铂同步放化疗组的1年与2年生存率试验组与对照组各自为83．3％,61．1％和66．7％、41．6％。不良反应方面,洛铂组血小板下降发生率（66．7％）高于顺铂组（62．5％）,但差异无统计学意义（P＞0．05）;肾毒性、神经毒性发生率比较差异无统计学意义（P＞0．05）;洛铂组未出现Ⅲ～Ⅵ度胃肠道反应（0例,0％）,远远低于顺铂组（5例,20．8％）,差异具备统计学意义（ P＜0．05）。结论洛铂联合5-Fu同步放化疗治疗中晚期食管癌是安全有效的,且不良反应轻微,可以将其进行临床方面的深入推广,但仍需扩大病例数深入评价。     

大剂量顺铂,氟脲嘧啶,平阳霉素治疗晚期食管癌临床观察

目的 观察大剂量顺铂（ＤＤＰ）、氟脲嘧啶（５－Ｆｕ）和平阳霉素（ＰＹＭ）联合化疗方案治疗晚期食管癌的疗效和安全性。方法 对５３例不能手术切除和无根治性放疗指征的晚期食管鳞癌患者,采用２组不同剂量的方案进行联合化疗。随机分为２组,治疗组每周期顺铂１２０ｍｇ／ｍ＾２、５－Ｆｕ１５００ｍｇ／ｍ＾２和ＰＹＭ３６ｍｇ／ｍ＾２,对照组剂量分别是６０ｍｇ／ｍ＾２、１０５０ｍｇ／ｍ＾２和ＰＹＭ３６ｍｇ／ｍ＾２,对     

胃癌组织TSER多态性与5-Fu体外药敏的关系

目的 探讨胃癌组织胸苷酸合成酶增强子区(TSER)多态性与5-Fu体外药敏的关系。方法 对45例胃癌患者新鲜标本进行体外肿瘤细胞原代培养,用ATP-TCA法检测肿瘤细胞对5-Fu的敏感性并用PCR法检测肿瘤的TSER多态性,分析TSER多态性分布频率与体外药敏有效率的关系。结果 TSER多态性三种基因型频率分布： 2R／2R、2R／3R、3R／3R基因组分别为6.7%(3/45)、31.1%(14/45)和62.2%(28/45)。5-Fu总有效率为33.3%(14/42)。3R／3R基因组26例,有效5例,无效21例,有效率19.2%;（2R／2R、2R／3R）基因组16例,有效 9例,无效7例,有效率56.3%。TSER基因型组之间对5-Fu敏感性存在显著差异性（P<0.05）。结论 TSER多态性对5-Fu化疗敏感性可能有关,基因型检测可能有助于预测胃癌组织对5-Fu化疗敏感性。     

Expression of Thymidylate Synthase in Human Non-small Cell Lung Cancer

5-Fluorouracil (5-FU) has been used worldwide, and the correlation between its effects and thymidylate synthase (TS) expression has been reported in gastrointestinal malignancy. But the significance of TS expression for 5-FU-based chemotherapy has rarely been reported in non-small cell lung cancer (NSCLC). We investigated surgically resected specimens of 23 consecutive patients with previously untreated NSCLC. We used immunohistochemistry and western blot analysis with anti-TS polyclonal antibody to evaluate the existence of TS, and fluorodeoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP) binding assay to evaluate the enzymic activity of TS. We found that 14 samples (60.9%) were positive immunohistochemically, and that the results of immunohistochemistry closely reflected the enzymic activity measured by FdUMP binding assay (ranging from 1.8 to 56.9 pmol/g protein). These results seem to support our experience that 5-FU and its derivatives are clinically significantly effective as a postoperative adjuvant chemotherapy against NSCLC.     

High Expression of Thymidylate Synthase Leads to Resistance to 5-Fluorouracil in Biliary Tract Carcinoma in vitro

To evaluate the effect of chemotherapy of 5-fluorouracil (5-FU) in human biliary tract carcinoma, we studied 5-FU sensitivity, thymidylate synthase (TS) content, and dihydropyrimidine dehydroge-nase (DPD) activity in 4 human biliary tract carcinoma cell lines compared to 12 various digestive carcinoma cell lines of human organs in vitro. 5-FU sensitivity in the cell lines was analyzed by MTT assay. TS content was analyzed by the [6-³H]FdUMP binding assay method, and DPD activity was analyzed by thin-layer chromatography (TLC). 5-FU lC₅₀ values of biliary tract carcinoma cell lines were significantly higher than those of the carcinoma cell lines of the other digestive organs: 97, 45, 119, and 194 tunes the concentration of the other digestive, pancreas, colon, and gastric carcinoma cell lines, respectively. TS content of biliary tract carcinoma cell lines was also significantly greater than that of the carcinoma cell lines of the other organs. No difference in DPD activity, however, was recognized between the carcinoma cell lines of each organ. TS content in the cell lines significantly correlated with 5-FU sensitivity, but DPD activity did not. Therefore, in the present study, TS expression was concluded to influence the high resistance to 5-FU of biliary tract carcinoma in comparison with the carcinomas of the other digestive organs.     

Polymorphisms in Thymidylate Synthase and Methylenetetra-hydrofolate Reductase Genes and the Susceptibility to Esophageal and Stomach Cancer with Smoking and Drinking Habits

Thymidylate synthetase (TS) and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) are major enzymes in the ‍metabolism of folates, involved in DNA ‘breaks’, instability and hypomethylation.To investigate the possible relations ‍between the TS 3’-UTR and MTHFR C677T polymorphisms and environmental factors impacting on risk of ‍esophageal and stomach cancers, we conducted a case-control study in a high incidence region of China for these ‍cancers. We recruited 138 esophageal and 155 stomach cancer cases, and 223 controls. The TS 3’-UTR and MTHFR ‍C677T genotypes were detected by RFLP assay, using PCR products. The frequency of the -6 bp homozygous TS 3’- ‍UTR genotype was 37.7 % in controls, higher than in Caucasians, although the present distribution was not in ‍Hardy-Weinberg equilibrium. Ever-smoking with the -6 bp/-6 bp TS genotype elevated the ORs (2.61, 1.24-5.49; ‍3.54, 1.60-7.82) for cases of esophageal and stomach cancers, respectively, when compared with never-smoking with ‍the +6 bp/+6 bp and +6 bp/-6 bp genotypes. No combination between the TS and MTHFR genotypes gave increased ‍ORs. The present results suggest that TS polymorphism may modify the risk of esophageal and stomach cancer with ‍smoking, pointing to the necessity for further investigations with information on folate and methionine intake with ‍a larger population. ‍