4-甲氧羰基-4-N-丙酰苯胺基哌啶1位衍生物的合成及其镇痛作用

本文报道了一系列N-[-1(2-苯乙基-4-甲氧羰基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(4-甲氧羰基芬太尼)哌啶环1位取代衍生物的合成及其镇痛活性;讨论了结构与镇痛活性之间的关系。药理试验结果表明,大部分化合物具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类作用极强的麻醉性镇痛剂。特别是哌啶环1位β-苯环被取代乙烯基替代的化合物具有相当或接近子母体化合物的镇痛活性。其代表物1321的镇痛活性(ED_(50)=0.005mg/kg ip,小鼠,热板法)略强于4-甲氧羰基芬太尼(ED_(50)=0.0063 mg/kg)。     

4-甲氧甲基芬太尼类似物的合成及其镇痛作用

本文报道了某些N-[1-(2-苯乙基)-4-甲氧甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(4-甲氧甲基芬太尼)类似物的合成及其镇痛活性。小白鼠热板试验的结果表明,该类化合物有很强的吗啡样镇痛活性,但活性弱于相应的4-甲氧羰基芬太尼类化合物;4-N-酰基上羰基的存在对产生强效镇痛活性有重要作用。     

4-甲氧羰基芬太尼1-位衍生物的合成及生物活性

合成了5个4-甲氧羰基芬太尼1-位衍生物,有4个化合物的分子中带有可与阿片受体发生烷化反应的官能团。镇痛试验结果表明,它们都有典型的吗啡样镇痛活性。离体组织试验结果表明,这些新化合物均作用于阿片受体,其中化合物2,4和5为新型的阿片受体不可逆配体。     

4-甲氧羰基芬太尼非芳基类似物的合成及镇痛作用

报道了某些4-N-苯基或4-N-苯基与1-β苯基同时被某些非芳香基团替代的4-甲氧羰基芬太尼衍生物的合成及其镇痛活性。结果表明,4-N-苯基和1-β-苯基被某些适宜非芳香基团替代可保持强效镇痛活性。分子中不含苯(或芳)基的化合物4和6的镇痛活性分别是吗啡活性的695倍和818倍。讨论了结构与镇痛活性之间的关系。     

4—甲氧羰基芬太尼4—N—丙酰基衍生物作为阿片受体不可逆配体的合…

本文合成了８个４－甲氧羰基芬太尼４－Ｎ－丙酰基衍生物，其中６个未见文献报道，通过光照甩尾测痛法测定了其镇痛活性，结果表明它们均具有典型的吗啡样镇痛作用。其中目标化合物（２）、（４），（８）的镇痛强度与相当，此外，对化合物（２）、（４）还乾地离体组织试验，结果表明它们均为阿片受体激动剂与阿片受体不可逆配体。     

芬太尼类似物结构修饰中高活性基团研究

芬太尼是Janssen于20世纪60年代早期报道的一类高效镇痛剂,本文针对芬太尼类化合物结构修饰中,对化合物镇痛作用具有重要贡献的高活性取代基团进行了归纳和总结,特别是3-甲基芬太尼和4-甲氧羰基芬太尼类化合物。本文着重总结了芬太尼类化合物1-位取代基对化合物活性的重要影响,同时提出了保持或提高现有高效麻醉镇痛药活性的基本结构要求,以期为该类化合物的新药开发研究人员提供参考。     

4－甲氧羰基芬太尼4－N－丙酰基衍生物作为阿片受体不可逆配体的合成与药理评价

本文合成了８个４－甲氧羰基芬太尼４－Ｎ－丙酰基衍生物，其中６个未见文献报道。通过光照甩尾测痛法测定了其镇痛活性，结果表明它们均具有典型的吗啡样镇痛作用，其中目标化合物（２），（４），（８）的镇痛强度与（Ｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）相当，此外，对化合物（２），（４）还进行了离体组织试验，结果表明它们均为阿片受体激动剂与阿片受体不可逆配体。     

4-取代芬太尼类化合物的晶体结构和构效关系

以芬太尼为典型代表物的4-苯胺哌啶类化合物是一类具有独特结构类型、强度高、作用迅速的高效麻醉镇痛剂。该类化合物哌啶环的3位或4位引入适当取代基团能提高镇痛活性,其活性强度已达微克水平。芬太尼类化合物的构效关系研究表明:分子构象与生物活性之间关系密切。虽Peeters和Koch等人分别对芬太尼(R 4263)和4-甲氧甲基芬太尼类代表物(R 30490,R 30730)     

强效镇痛剂研究——Ⅵ.顺-3-甲基芬太尼的4-N-丙酰基的结构改变与镇痛活性

合成了一系列顺-3-甲基芬太尼4-N-丙酰基的类似物。测定了镇痛活性及部分代表性药物的镇痛作用时间。初步结果表明,该类衍生物有吗啡样镇痛活性,化合物1,2,3,7和17的镇痛活性均为吗啡的100倍以上。但均低于母体化合物顺-3-甲基芬太尼(7209)。化合物4,7,17的镇痛作用时间比芬太尼或顺-3-甲基芬太尼均有一定延长。     

3-甲基芬太尼衍生物的合成及镇痛活性

本文合成了6个1-取代-3-甲基芬太尼衍生物。初步的药理实验结果表明,它们均具有典型的吗啡样作用。某些1位β-取代乙烯基乙基衍生物有强镇痛活性。简要地讨论了其结构—活性关系。     

顺-3-甲基芬太尼的4-N-丙酰基结构类似物的合成与镇痛活性及构效关系的研究

以不同电性的基团取代顺-3-甲基芬太尼中4-N-丙酰基上的乙基,合成某些顺-3-甲基芬太尼的结构类似物。药理试验结果表明,所合成的化合物均有典型的吗啡样作用。化合物3的镇痛活性略强于顺-3-甲基芬太尼。应用半经验的INDO方法对4个代表化合物进行了量子化学计算,讨论了电子结构与镇痛活性间的关系,化合物3由于氯乙烯基的引入具有与顺-3-甲基芬太尼不同的电子结构特征,氯乙烯基可能作为电子接受体参与了与受体的作用。     

一些4位取代芬太尼衍生物对小鼠的麻醉活性

报道了一些４位取代芬太尼衍生物对小鼠的麻醉作用。结果表明，该类化合物有很强的麻醉活性；其结构与麻醉活性的关系类似于与镇痛活性的关系。提示两种作用可能有相似的受体作用机制。     

强效镇痛剂研究——Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了N-[1-(β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7209)和N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)等一系列3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性。绝大部分该类衍生物均具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类结构较简单、易于合成、镇痛作用极强的麻醉镇痛剂。化合物7302的ED₅₀为0.0022mg/kg(ip,小鼠,热板法),比芬太尼强28倍,竟达吗啡的6318倍,为我们至今合成该类衍生物中作用最强者。