协同刺激分子CD86在母-胎免疫调节中的作用

目的　探讨协同刺激分子CD86在母 胎免疫调节中的作用。方法　建立自然流产模型(CBA×DBA/ 2 )及正常妊娠模型 (CBA×BALB/c)。两种模型分别再分为 3个组 :(1)以大鼠的IgG为对照的对照组 ;(2 )于妊娠第 4、6、8、10天 ,分别给CBA孕鼠腹腔注射大鼠抗小鼠CD86单克隆抗体的多次干预组 ;(3)仅于妊娠第 4天 ,给CBA孕鼠单次腹腔注射抗CD86单克隆抗体的单次干预组。每次腹腔注射的抗体剂量均为 10 0 μg。于妊娠第 14天计算各组胚胎吸收率。 结果　 (1)自然流产模型与正常妊娠模型的对照组胚胎吸收率分别为 2 7 78%和 8 42 %。 (2 )于妊娠第 4、6、8、10天腹腔注射抗CD86单克隆抗体后 ,自然流产模型的多次干预组胚胎吸收率下降至 9 6 8% (P <0 0 5 ) ;而正常妊娠模型的多次干预组胚胎吸收率上升至 13 5 4% (P >0 0 5 )。 (3)妊娠第 4天单次腹腔注射抗CD86单克隆抗体 ,自然流产模型单次干预组的胚胎吸收率下降至 7 14% (P <0 0 0 1) ;而正常妊娠模型单次干预组的胚胎吸收率上升至 11 39% (P >0 0 5 )。结论　妊娠早期 ,尤其在胚胎对母体的致敏阶段 (着床期 ) ,阻断母 胎界面的CD86协同刺激信号 ,将诱导母体对胚胎的免疫耐受 ,从而减少胚胎吸收 ,提高妊娠成功率     

妊娠早期阻断协同刺激分子诱导自然流产模型孕鼠脾脏细胞母-胎免疫耐受的研究

目的　探讨阻断协同刺激分子———CD80 和CD86对自然流产模型孕鼠妊娠结局及孕鼠脾脏免疫细胞对父系抗原免疫耐受状态的影响。方法　将雌性小鼠 (CBA/J)分别与BALB/c及DBA/2两种雄性小鼠合笼交配 ,分别建立正常妊娠模型CBA/J×BALB/c( 2 0只 ,对照组 )和自然流产模型CBA/J×DBA/2 ( 2 0只 ,研究组 )。CBA/J小鼠于妊娠第 4天 (着床期 )腹腔分别注射大鼠同型IgG 0 2mg( 10只 ) ,或大鼠抗小鼠CD80 和CD86单克隆抗体 ( 10只 )。妊娠第 9天 ,采用单向混合淋巴细胞反应 ,分析孕鼠脾脏免疫细胞对父系抗原的增殖能力 ,并测定细胞培养上清液中白细胞介素 2(IL 2 )水平 ,以研究脾脏细胞母 胎免疫耐受状态 ;妊娠第 14天观察两组的胚胎吸收率。结果　 ( 1)研究组中 ,腹腔注射大鼠IgG的孕鼠胚胎吸收率为 2 4 3% ,而注射大鼠抗小鼠CD80 和CD86单克隆抗体的孕鼠胚胎吸收率为 9 8% ,两者比较 ,差异有显著性 (P <0 0 5 )。 ( 2 )应用大鼠抗小鼠CD80 和CD86单克隆抗体 ,使妊娠 9d的孕鼠脾脏免疫细胞对父系抗原的增殖能力及IL 2水平显著下降(P <0 0 5 )。结论　孕早期阻断协同刺激分子 ,可诱导产生孕鼠脾脏免疫细胞对父系抗原的免疫耐受 ,从而使自然流产模型孕鼠的妊娠结局达到正常妊娠水平。     

干预CD86协同刺激信号在诱导母胎界面Th2型免疫偏倚中的作用

目的 :探讨干预CD86协同刺激信号在诱导母胎界面局部形成Th2型免疫偏倚中的作用。方法 :将正常妊娠模型 (CBA×BALB/c)和自然流产模型 (CBA×DBA/ 2 )CBA孕鼠均分为两组 ,于孕第 4、6、8天 ,对照组腹腔注射大鼠IgG ,实验组腹腔注射大鼠抗小鼠CD86mAb ;孕第 9天 ,ELISA测定母胎界面组织培养上清中Th1型 (IFN γ、TNF α) /Th2型(IL 4、IL 10 )细胞因子表达水平 ,并计算IL 4 /IFN γ、IL 10 /IFN γ比值 ;孕第 12天比较两种模型各组的胚胎吸收率。结果 :正常妊娠模型中 ,干预CD86协同刺激信号对母胎界面原有的Th2型免疫偏离及妊娠预后均无显著影响。自然流产模型中 ,干预CD86协同刺激信号能够诱导母胎界面局部形成Th2型免疫偏倚并显著改善其妊娠预后。结论 :于孕早期 ,干预CD86协同刺激信号能够改善母胎界面局部细胞因子微环境 ,形成维持正常妊娠所需的Th2型免疫偏倚 ,诱导母胎免疫耐受     

干预CD86协同刺激信号对母胎界面Th1/Th2型细胞因子转录调控及妊娠结局的影响

目的探讨干预CD86协同刺激信号对母胎界面Th1/Th2型细胞因子转录调控及妊娠结局的影响。方法:将正常妊娠模型(CBA/J×BALB/c)和自然流产模型(CBA/J×DBA/2J)CBA孕鼠均分为两组:对照组(各10只)于孕d 4、d 6、d 8腹腔注射大鼠IgG;干预组(各10只)于孕d 4、d 6、d 8腹腔注射大鼠抗小鼠CD86 mAb。孕d 9竞争性半定量RT-PCR测定各组母胎界面组织中Th1型(IL-12、IFN-γ)/Th2型(IL-4、IL-10)细胞因子转录水平;孕d 12比较两种模型各组的胚胎吸收率。结果:正常妊娠模型中,干预CD86协同刺激信号对母胎界面Th1/Th2型细胞因子转录水平及妊娠预后均无显著影响(P>0.05)。自然流产模型中,干预CD86协同刺激信号能够升调节母胎界面局部Th2型而降调节Th1型细胞因子转录水平,并显著改善其妊娠预后(P<0.05)。结论:于孕早期干预CD86协同刺激信号能够调控母胎界面局部Th1/Th2型细胞因子转录,形成维持正常妊娠所需的Th2型免疫偏倚,诱导母胎免疫耐受。     

促胃泌素释放肽(GRP)与小鼠自然流产的关系

目的:研究促胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide,GRP)与自然流产的关系,进一步探讨GRP在妊娠过程中所起的作用。方法:建立小鼠正常妊娠模型(对照组)和自然流产模型(实验组),于妊娠13.5 d计算胚胎吸收率;采用免疫组织化学法测定各组GRP的表达情况。结果:实验组孕鼠的胚胎吸收率明显高于对照组,差异显著(P<0.05)。实验组的GRP表达率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:GRP参与正常妊娠过程,自然流产的发生可能与GRP的低表达有关。     

抗原递呈细胞表面共刺激分子CD80/CD86表达与自然流产的关系

目的 :探讨共刺激分子CD80 /CD86与自然流产的关系。方法 :采用双标记流式细胞分析技术检测自然流产小鼠模型CBA/J×DBA/ 2脾脏及肠系膜淋巴结内 (MLN)抗原递呈细胞MΦ表面CD80 /CD86的表达情况 (n =10 ) ,以正常妊娠小鼠模型CBA/J×BALB /c为对照 (n =5 )。结果 :1、自然流产模型组脾脏内表达CD80MΦ含量为 1.82±0 .4 1% ,与正常妊娠模型组的 1.64%± 0 .61%差异无显著性 (P >0 .0 5 ) ,而表达CD86MΦ含量在自然流产模型组中为 2 .34%± 0 .67% ,明显低于正常妊娠模型组的 5 .98%±2 .4 3% (P <0 .0 5 ) ;2、自然流产模型组MLN内表达CD80MΦ含量为 10 .2 0 %± 5 .4 2 % ,明显高于正常妊娠模型组 1.5 8%± 0 .70 % ,差异有显著性 (P <0 .0 5 ) ,而表达CD86MΦ含量在自然流产模型组中为 1.4 6%± 0 .5 7% ,明显低于正常妊娠模型组 3.96%± 0 .39% (P <0 .0 0 1)。结论 :抗原递呈细胞表面共刺激分子CD80 /CD86的表达异常在自然流产的发病中起重要作用     

寡肽丙-谷胺-甘-缬抑制多聚次黄苷酸-胞苷酸所致流产的作用

目的 探讨人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）来源的寡肽丙-谷胺-甘-缬（Ala—Gln—Gly-Val，AQGV）是否具有抗poly I：C诱导的小鼠胚胎吸收的作用及其可能的免疫机制。方法 给予异基因妊娠的BALB／c小鼠腹腔注射多聚次黄苷酸-胞苷酸（poly I：C）建立胚胎吸收模型，注射磷酸盐缓冲液组作为对照，观察孕期多次注射AQGV对胚胎吸收率的影响，并采用流式细胞术检测孕9．5d和13．5d胎盘和外周血中免疫活性细胞，包括T细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞和巨噬细胞等的百分率，以及早期活化标志CD25、共刺激分子CD86和细胞内细胞因子IL-12水平。结果 孕9．5d时AQGV组胎盘中巨噬细胞和B细胞所占比率和CD45^＋细胞内IL-12水平显著低于流产模型组；孕13．5d时除上述变化外，AQGV组胎盘中T细胞所占比率显著低于流产模型组；孕9．5d时AQGV组外周血CD45^＋细胞内IL-12水平明显低于流产模型组；孕13．5d时外周血NK细胞、巨噬细胞、B细胞所占百分率和CD45^＋细胞内IL-12水平明显低于流产模型组。与此相应，AQGV组孕9．5d和13．5d胚胎吸收率也显著下降。结论 AQGV可降低胎盘局部和外周血免疫活性细胞的构成比和抑制免疫反应向Th1型转化，从而抑制poly I：C诱导的小鼠胚胎吸收。     

子痫前期患者滋养细胞浸润相关基因mRNA及蛋白表达的研究

目的研究子痫前期患者胎盘滋养细胞基质金属蛋白酶(MMP)9、2及其组织抑制物(TIMP)1、2,肿瘤转移抑制基因KiSS-1 mRNA、蛋白的表达变化及其与子痫前期发病的关系。方法采用RT-PCR、免疫印迹(western blot)法对30例正常足月妊娠妇女(正常妊娠组)和10例妊娠期高血压患者(高血压组)及27例子痫前期(子痫前期组)患者胎盘滋养细胞中MMP-9、MMP-2、KiSS-1、TIMP-1和TIMP-2基因mRNA及蛋白表达水平[均以相对吸光度(A)表示]进行检测;应用明胶酶谱分析法,检测3组妇女胎盘孵育液MMP-9、MMP-2活性。结果(1)胎盘滋养细胞浸润相关基因mRNA表达水平:子痫前期组MMP-9、MMP-2 mRNA表达水平分别为0．39±0．05和0．71±0．16,均明显低于正常妊娠组的0．78±0．11和1．63±0．31,两组分别比较,差异有统计学意义(P均<0．05)。高血压组MMP-9 mRNA的表达水平明显高于重度子痫前期患者,差异有统计学意义(P<0．05)。子痫前期组胎盘滋养细胞KiSS-1 mRNA和TIMP-1 mRNA的表达水平分别为1．97±0．21和1．11±0．18,均明显高于正常妊娠组的0．69±0．27和0．65±0．19,差异均有统计学意义(P<0．05);高血压组胎盘滋养细胞KiSS-1 mRNA表达水平低于子痫前期组,但与正常妊娠组比较,差异无统计学意义(P>0．05)。重度子痫前期患者胎盘滋养细胞TIMP-2 mRNA表达水平明显高于正常妊娠组,差异均有统计学意义(P<0．05)。(2)胎盘滋养细胞浸润相关基因的蛋白表达水平:子痫前期组MMP-9、MMP-2基因的蛋白表达水平分别为1．07±0．35和0．74±0．23,均明显低于正常妊娠组的2．43±0．92和1．48±0．78,差异均有统计学意义(P<0．05)。子痫前期组胎盘KISS-1和TIMP-1蛋白表达水平分别为2．46±0．39和1．51±0．40,均明显高于正常妊娠组的0．91±0．35和0．93±0．56,差异均有统计学意义(P<0．05)。子痫前期组胎盘滋养细胞TIMP-2蛋白表达水平与正常妊娠组及高血压组比较,差异均无统计学意义(P>0．05)。(3)胎盘MMP-9和MMP-2酶比活性:子痫前期组分别为(2．67±0．53)和(1．13±0．28)灰度·g-1·L-1,均明显低于正常妊娠组的(8．44±3．70)和(3．87±1．43)灰度·g-1·L-1,差异均有统计学意义(P<0．05)。结论子痫前期患者胎盘滋养细胞促进浸润基因。MMP-9、MMP-2表达降低和抑制浸润基因KiSS-1和TIMP-1表达升高,可能在子痫前期胎盘缺血缺氧中起重要作用。     

IL-4与IL-10联合免疫对趋化因子受体CCR3、CCR5、CXCR3的选择性诱导对自然流产模型小鼠胚胎丢失率的影响

目的:观察IL-4与IL-10对趋化因子受体CCR3、CCR5和CXCR3的选择性诱导对自然流产模型小鼠胚胎丢失率的影响,探讨趋化因子受体CCR3、CCR5、CXCR3在诱导妊娠免疫耐受中的作用。方法:建立自然流产小鼠模型与正常妊娠小鼠模型,观察细胞因子IL-4与IL-10对CCR3、CCR5、CXCR3的选择性诱导作用,用双标记流式细胞分析技术,检测正常妊娠模型组孕鼠(CBA/J×BALB/c)、自然流产模型无干预组孕鼠(CBA/J×DBA/2)、自然流产模型IL-4免疫组孕鼠、自然流产模型IL-4+IL-10联合免疫组孕鼠和自然流产模型-生理盐水(NS)免疫组孕鼠中外周血CD4+T细胞CCR3、CCR5、CXCR3等3类趋化因子受体的表达率,并观察各组孕鼠胚胎丢失率。结果:(1)流产模型无干预组胚胎丢失率显著高于正常妊娠模型组,差异有统计学意义(P<0.01),IL-4免疫组、IL-4+IL-10联合免疫组胚胎丢失率皆明显低于NS组与流产模型无干预组(P<0.01,P<0.01);(2)自然流产模无干预组外周血CD4+T细胞CCR3表达水平明显低于正常妊娠模型组(P<0.01),而CCR5、CXCR3表达率明显高于正常妊娠模型组(P<0.01);转输IL-4、IL-4+IL-10后CCR3表达率明显上调、CXCR3表达率明显下降,均与流产模型无干预组差异有显著性(P<0.01)。此外,IL-4+IL-10联合免疫组外周血CD4+T细胞上CCR5表达率也明显低于流产模型无干预组(P<0.05),但IL-4免疫组与流产模型无干预组无明显差异(P>0.05)。结论:CD4+T细胞上CCR3、CCR5、CXCR3表达异常可能在自然流产发病中起重要作用,细胞因子IL-4与IL-10联合作用可能通过诱导CCR3高表达,抑制CCR5与CXCR3表达来诱导妊娠免疫耐受,降低胚胎丢失率。     

自然流产患者绒毛中ADAM19、MMP-9和KISS-1基因的表达及其意义

目的:探讨解聚素金属蛋白酶19(ADAM19)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)和肿瘤转移抑制因子(即亲吻素-1,KISS-1)与自然流产的关系及其在妊娠中的作用。方法:正常妊娠(对照组)和自然流产(实验组)的绒毛组织各30例,应用免疫组织化学SP法和RT-PCR检测ADAM19、MMP-9及KISS-1的表达情况。结果:①ADAM19、MMP-9蛋白主要在滋养细胞的细胞膜上表达,在细胞质中仅有少量表达。其表达对照组高于实验组(P<0.05)。KISS-1蛋白主要在细胞质中表达,细胞膜上也有少量表达。其在对照组中的表达低于实验组(P<0.05)。②对照组ADAM19 mRNA和MMP-9 mRNA表达高于实验组(P<0.05),KISS-1 mRNA的表达低于实验组(P<0.05)。结论:患者ADAM19、MMP-9和KISS-1 mRNA和蛋白的表达变化影响滋养细胞的浸润能力,可能与自然流产的发生有关。     

Murine CD45+CD86+ cells isolated from para-aortic lymph nodes in an abortion-prone model

The present study aims to address whether the analysis of CD45+CD86+ cells isolated from para-aortic lymph nodes (pLNs) is valuable in assessment of the status of local immunity at the murine feto-maternal interface. CBA/J x DBA/2 mice, virgin CBA/J mice, and CBA/J x BALB/c mice were used as an abortion-prone model (group A), nonpregnant controls (group N), and fertile controls (group F), respectively. The percentage of CD45+CD86+ cells in the CD45+ cell group (CD45+CD86+ percentage for short) and the absolute number of these cells were determined by means of flow cytometry (FCM), using mononuclear cells isolated from pLNs collected 5.5, 9.5, and 13.5 days post-coitum (dpc), respectively, and mononuclear cells isolated from placentas 13.5 dpc. To clarify the identity of these CD86+ cells, FCM was also performed with CD3, CD19, and DX5 as specific markers for murine T-cells, B-cells, and NK cells, respectively. Both resorption rate and absolute number of resorptions were significantly higher in group A (29.3%, 1.8+/-1.0) than in group F (4.8%, 0.3+/-0.5, P<0.001, respectively). Similarly, both cell percentage and absolute number of CD45+CD86+ cells in pLNs collected 13.5 dpc were significantly higher in group A than in group F (27.5+/-14.0% versus 12.3+/-7.1%, and 1362+/-687 versus 615+/-353, P=0.001, respectively). The CD45+CD86+ percentage was around 7.5% in nonpregnant CBA/J mice, similar to the 10.6% in CBA/JxDBA/2 mice 5.5 dpc, but had increased dramatically, to 23.9%, by 9.5 dpc (P<0.001 versus nonpregnant mice and P=0.002 versus CBA/JxDBA/2 mice 5.5 dpc), and remained at a higher level (27.5%) until 13.5 dpc. However, this trend was not observed in group F during pregnancy. The increased CD45+CD86+ percentage at day 9.5 of gestation, when resorption begins, may support the assumption that CD45+CD86+ cells play a role in the course of embryo resorption. Lymphocyte phenotypic analysis in the lymph nodes that drain the pregnant uterus may be helpful to assess the status of local immunity at the feto-maternal interface.     

妊娠合并心脏病患者孕晚期左心室结构及功能与基质金属蛋白酶1及其组织抑制物1水平变化的相关性

目的 探讨妊娠合并心脏病患者左心室结构及功能与血清基质金属蛋白酶1(MMP-1)及其组织抑制物1(TIMP-1)水平的相关性,评价MMP-1及TIMP-1在妊娠合并心脏病患者心脏重新构建过程中的临床价值.方法 收集2007年10月至2008年7月上海交通大学医学院附属仁济医院产科收治的孕晚期妊娠合并心脏病孕妇58例,根据左心室肥大和肺动脉高压情况分为:A组:有心慌、胸闷等临床症状,但无左心室肥大者17例;B组:有心慌、胸闷等临床症状及左心室肥大,但无肺动脉高压者15例;C组:有心慌、胸闷等临床症状及左心室肥大,且有肺动脉高压者26例,其中C组患者根据肺动脉压情况又分为轻度[肺动脉压30～49 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]11例,中度(肺动脉压50-79 mm Hg)9例,重度(肺动脉压≥80 mm Hg)6例.另选同期正常妊娠妇女15例作为对照组.采用多普勒彩色超声心动仪分别测定各组孕妇妊娠晚期的左心室结构和功能指标,包括左心窒重量指数(LVMI)、舒张未期内径(LVEDd)、左心室射血分数(EF)、二尖瓣舒张早期充盈峰(E峰)、舒张晚期充盈峰(A峰)及其比值(E/A);采用酶联免疫法测定各组孕妇血清MMP-1和TIMP-1水平.结果 (1)C组孕妇LVMI为(148±7)g/m~2、LVEDd为(58.9±3.5)mm,E峰为(50±10)cm/s,明显高于对照组及A组、B组(P＜0.01);EF为(51.0±4.4)%,E/A比值为(0.6±0.3),与对照组及A组、B组比较,均显著降低(P＜0.01).(2)C组重度肺动脉高压孕妇LVMI为(150±7)g/m~2、LVEDd为(69.7±3.4)mm,均明显高于轻度及中度孕妇(P＜0.01),A峰[(86±8)cm/s]升高(P＜0.05);E峰[(44±9)cm/s]下降(P＜0.05),EF为(45.6±2.6)%,E/A比值为(0.52±0.17),均明显低于轻度及中度孕妇(P＜0.01).(3)C组孕妇血清MMP-1[(41±10)μg/L]及TIMP-1[(393±37)μg/L]水平与对照组、A组和B组比较,显著升高(P均＜0.01).(4)C组重度肺动脉高压孕妇血清MMP-1[(42±27)μg点/L]及TIMP-1[(411±31)μg又/L]水平较轻度孕妇显著升高(P＜0.01).(5)相关性分析显示,A组、B组及C组孕妇血清MMP-1水平与TIMP-1呈正相关(r=0.587,P＜0.01);MMP-1水平与LVMI、LVEDd呈正相关(r=0.782,P＜0.01;,=0.648,P＜0.01);与EF旱负相关(r=-0.587,P＜0.01).(6)C组重度肺动脉高压孕妇中有3例发生心功能衰竭,其血清MMP-1水平均＞50μg/L,血清TIMP-1水平均＞450μg/L.结论 (1)妊娠合并心脏病孕妇妊娠晚期存在心脏重新构建的特点,并且随着左心室肥大和肺动脉高压严重程度的加重而明显化.(2)血清MMP-1和TIMP-1水平变化与妊娠合并心脏病孕妇的左心室结构、功能及临床症状的严重程度密切相关,并对妊娠合并心脏病孕妇心功能衰竭发生可能有预测价值.     

Blockade of CD80 and CD86 at the time of implantation inhibits maternal rejection to the allogeneic fetus in abortion-prone matings

CD28/CTLA-4 interactions with their specific B7-ligands (CD80 and CD86) play a decisive role in antigenic and allogenic responses. Recently, experimental transplant studies demonstrated that donor-specific tolerance was achieved by blocking these interactions. However, the role of blockade of CD28/B7 costimulatory pathway in the maintenance of materno-fetal tolerance has received little attention. In the present study, abortion-prone CBA/J females mated with DBA/2 males were administered with anti-CD80 and anti-CD86 monoclonal antibodies (mAbs) on day 4 of gestation (time of murine implantation). We demonstrated that the combined use of anti-CD80 and anti-CD86 mAbs induced maternal tolerance to the fetus in the abortion-prone CBA/J mice, and displayed expansion of the maternal CD4(+)CD25+ regulatory T cell population and up-regulated expression of CTLA-4, suggesting an active mechanism of regulatory T cells in suppressing maternal rejection to the fetus. In addition, the anti-CD80/86 mAbs treatment enhanced Th2 and reduced Th1 cytokine production in mice, implying that the development of Th2 cells might contribute to maternal tolerance to her fetus. Together, these findings indicated that blocking CD80 and CD86 enhanced maternal tolerance to her fetus in mice by increasing regulatory T cell function and skewing toward a Th2 response. Our data might provide an enhanced understanding of the maternal-fetal immune relationship and be helpful in clinical trials for immunotherapy of recurrent spontaneous abortion.     

胚胎停育绒毛组织中TGF-β1、MMP-9及TIMP-1的表达及意义

目的:探讨TGF-β1、MMP-9及TIMP-1 mRNA的表达在胚胎停育发病机制中的作用。方法:用半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测正常人工流产(20例)和胚胎停育(25例)患者绒毛组织中TGF-β1、MMP-9与TIMP-1 mRNA的表达量。结果:(1)与对照组相比,实验组绒毛中TGF-β1 mRNA和TIMP-1 mRNA的表达量降低(P<0.05),而MMP-9 mRNA表达量升高(P<0.05);(2)绒毛组织中TGF-β1 mRNA与MMP-9 mRNA的表达呈负相关(r=-0.82,P<0.05)。结论:胚胎停育患者绒毛组织TGF-β1、MMP-9以及TIMP-1 mRNA表达有明显改变;TGF-β1表达的降低可能上调MMP-9表达,通过破坏MMPs/TIMPs动态平衡,最终导致胚胎停育发生。