肝癌肝移植术后肝癌复发研究新进展

肝癌肝移植术后肝癌复发是影响受者预后的重要原因。研究影响肝癌肝移植术后肝癌复发的因素,降低复发率是提升受者生存的关键。近年来,国内外学者从移植术前、术中、术后三个方面开展了大量研究,并发现受者选择标准、降期治疗、生物标志物、术中出血量、供肝缺血时间、免疫抑制剂方案、全身辅助治疗等因素可影响复发。这些研究成果对于肝癌肝移植术后肝癌复发的防治具有重要意义。     

肝癌肝移植术后复发转移相关分子的定量蛋白质组学研究

目的 筛查肝癌肝移植术后转移复发关键分子。方法 取具有相同疾病背景肝癌肝移植患者原发瘤标本，根据临床随访资料，分为复发和未复发组（各取6例）。激光显微切割分别从原发瘤标本肿瘤组织中切取同质肝肿瘤细胞，提取总蛋白，按组别等量混合蛋白后，分别进行稳定同位素轻重链标记，2D—LC—MS／MS鉴定差异蛋白；免疫组织化学及免疫印迹验证选取的差异蛋白。结果 质谱鉴定出149个有定量信息蛋白，其中表达上调2倍以上蛋白29个，表达下调2倍以上蛋白共23个。利用免疫组织化学和蛋白免疫印迹对其中上调差异蛋白Capn4进行了验证，验证结果和质谱鉴定的结果相吻合。结论 肝癌肝移植术后转移复发与多种蛋白表达改变相关，其中Capn4高表达可能在复发转移中发挥作用，可能作为肝癌肝移植术后转移复发潜在的分子靶标。     

影响肝细胞癌患者肝移植后肿瘤复发及预后的相关因素

目的分析影响肝细胞癌（HCC）患者肝移植后肿瘤复发和预后的相关因素，总结HCC患者肝移植的选择标准。方法回顾性分析118例HCC肝移植受者的临床资料，应用单因素和多因素的分析方法，分析临床和病理等相关因素对HCC患者肝移植后肿瘤复发及预后的影响，筛选出影响肿瘤复发和预后的危险因素，并结合国际HCC肝移植受者选择标准运用于临床。结果HCC患者肝移植围手术期死亡8例，对存活的110例随访1～32个月，其中有41例肿瘤复发（37．3％），死亡39例（35．5％）；12、18和24个月的累积存活率分别是84．55％、70．30％和62．24％；12、18和24个月的无瘤存活率分别是69．05％、66．93％和61．38％。单因素分析结果显示癌栓形成、米兰标准、肿瘤大小、肿瘤分化程度以及pTNM分期对HCE患者肝移植后肿瘤复发有显著影响；癌栓形成、米兰标准、术前血清甲胎蛋白（AFP）水平、肿瘤分化程度以及pTNM分期对患者预后有显著影响；多因素分析显示，癌栓形成和肿瘤分化程度是肿瘤复发的独立影响因素，癌栓形成和术前AFP水平则是影响预后的独立危险因素。结论癌栓形成和肿瘤分化程度是影响HCC患者肝移植后肿瘤复发的独立因素，而癌栓形成和术前AFP水平是影响预后的独立危险因素。     

肝癌肝移植术后肝癌复发大鼠模型的建立

目的通过在大鼠肝癌肝移植后免疫抑制状态下接种肿瘤组织块来模拟临床中同种异体肝移植后肝癌复发的进程,建立稳定的肝移植后肝癌复发模型。方法应用Wistar大鼠肝癌细胞系CBRH-7919经过培养传代、皮下成瘤、肝内接种等过程建立大鼠的种植性肝癌模型。行SD→Wistar的大鼠移植,免疫抑制状态下肝内植入瘤块。A组(n=15),以免疫抑制状态下的未行肝移植的Wistar大鼠肝内植瘤,作为对照组;B组(n=15),为肝移植术中植瘤组;C组(n=15),为术后1周植瘤组。观察各组大鼠的成瘤率,在B超下观察肿瘤生长情况,绘制生长曲线。结果肝移植术中植瘤组(B组)大鼠仅6只成瘤,成瘤率为40.0%,而对照组(A组)和术后植瘤组(C组)大鼠各有13只成瘤,成瘤率为86.7%。术中植瘤组大鼠肿瘤生长速度明显降低。结论肝移植术后1周在免疫抑制状态下肝内接种瘤块成瘤,建立了安全、可靠的肝移植术后肝癌复发的大鼠模型。     

肝癌患者术前HBV DNA定量水平与肝移植术后肝癌复发关系的探讨

目的 探讨肝癌肝移植患者术前乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)DNA定量与肝移植术后原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)复发的关系.方法 回顾性分析2004年1月到2008年12月因同时合并HCC和HBV行肝移植手术并长期随访的148例患者,使用Kaplan-Meier生存分析统计患者生存率和无瘤生存率,根掘术后HCC是否复发将患者分成HCC复发组(43例)及未复发组(105例),使用COX多因素回归进行危险因素分析.结果 148例HCC肝移植患者1、3、5年生存率分别为86%,72%,72%,无瘤生存率分别为79%,71%,54%.肝移植术后HCC复发43例,复发率为29.1%(43/148),术后HCC平均复发时间为(13.16±14.17)个月(1～54个月).COX多因素回归分析表明超过米兰标准(HR=9.89;95%CI2.30～42.52;P=0.002)以及术前HBV DNA＞5log10 copies/ml(HR=2.26;95%CI1.01～5.04;P=0.047)是肝移植术后HCC复发的独立危险因素.结论 肝移植术前HBV DNA＞5log10 copies/ml和超过米兰标准是原发性肝癌患者肝移植术后HCC复发的高危因素.     

肝癌肝移植术后肿瘤复发的防治策略

原发性肝细胞癌(肝癌)是常见的恶性肿瘤之一,大部分肝癌患者合并肝硬化。对于肿瘤位置特殊无法手术切除或合并严重肝硬化无法耐受手术的患者,肝移植就成为较为合适的治疗手段。但是,肝癌肝移植术后肿瘤复发是影响患者长期生存的重要因素。大量研究资料显示,一旦发生肝移植     

肝癌肝移植术后肿瘤复发相关蛋白的鉴定及生物信息学分析

目的 鉴定肝癌肝移植术后肿瘤复发相关蛋白并进行相关生物信息学分析.方法 取肝癌肝移植术后3年患者原发瘤标本,根据肿瘤复发情况,分为复发组(10例)和未复发组(10例).用双向电泳对两组总蛋白进行分离,质谱鉴定差异蛋白;用Gene Ontology和MetaCore软件进行生物信息学分析;用蛋白印迹法测定核纤层蛋白A/C(lamin A/C)的表达.结果 共鉴定出37个差异蛋白,相对于未复发组,复发组中表达上调2倍以上的蛋白16个,表达下调2倍以上的蛋白21个.按Gene Ontology进行分类发现它们主要分布于细胞浆(27％)和细胞器(24％);主要参与体内催化反应(38％)和结合反应(24％)等生物学功能.MetaCore数据库分析,发现多种蛋白参与细胞凋亡、细胞死亡、细胞发育过程的信号调控网络.我们应用蛋白免疫印迹对lamin A/C在两组间的差异表达情况进行了再验证,验证结果与质谱结果吻合.结论 肝癌肝移植术后转移复发与多种蛋白表达改变相关,lamin A/C可能为移植后肿瘤转移复发的潜在分子靶点.     

索拉非尼预防超米兰标准肝癌患者肝移植术后复发

目的 观察超米兰标准的肝癌患者在肝移植术后应用索拉非尼预防肿瘤复发的效果.方法 将2008年3月至2010年6月30例行肝移植手术的超米兰标准肝癌患者分为两组,每组各15例.实验组:口服索拉非尼400 mg,bid.对照组:口服卡培他滨1500 mg,bid,每个疗程服用14d后休息2周.术后18个月两组未复发者均停止用药,治疗过程中出现复发者则维持原剂量直至患者不宜再继续服药.出现严重不良反应者减量或停药.结果 实验组1年复发率为53.3％,对照组86.6％,2组比较差异有统计学意义(x2=3.968,P＜0.05).实验组1年生存率为93.3％,对照组46.6％,组间比较差异有统计学意义(x2=7.777,P＜0.05).实验组的生存期为7～28个月,平均(24.6±1.7)个月,对照组的生存期为5～34个月,平均(16.4±2.7)个月,实验组患者的生存时间长于对照组,差异有统计学意义(x2=7.154,P＜0.05).实验组及对照组的毒副反应大部分为Ⅰ～Ⅱ级,其中实验组发生腹泻、手足综合征的机会较对照组高.结论 超米兰标准的肝癌患者在肝移植术后预防应用索拉非尼可能会减少或推迟肝癌复发,延长患者的生存期,药物的大部分不良反应患者可以耐受.     

索拉非尼防治肝癌肝移植术后复发的研究进展

<正>原发性肝癌(肝癌)的全球发病率居恶性肿瘤第5位,病死率居第3位[1-3],全球每年大约有70万新发肝癌病例[1,4],造成超过60万人死亡[3-4]。据统计,大约有30%的肝癌患者适合外科治疗,包括肝部分切除、肝移植或者射频消融[5-6]。经过近30年医学的快速发展,肝移植已被公认为是根治肝癌,尤其是超米兰(Milan)标准晚期肝癌的最有效方法[7-10]。虽然肝移植可显著改善     

一种预测肝癌肝移植术后肿瘤复发的术前评分模型

目的 建立一种基于外周血中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)的肝癌肝移植适应证评分模型,评价其预测肝癌肝移植术后肿瘤复发的价值.方法 回顾性分析我院76例有完整随访资料的乙型肝炎相关性肝细胞癌患者临床资料.把肿瘤数目＞3、大血管侵犯和NLR≥2.5三个影响肿瘤复发的术前指标分别赋值1分建立预测复发评分模型,评价该评分模型预测肝癌肝移植术后肿瘤复发的价值.结果 预测复发评分模型ROC曲线下面积(AUC)为0.758.2分和3分的患者肝移植术后肿瘤复发的风险比(HR值)分别是10.038和59.773,10例3分的患者都在6个月内肿瘤复发;0分、1分、2分的患者1年、3年、5年的无瘤生存率分别为95.0％、78.4％、78.4％,76.9％、66.9％、63.2％和51.9％、8.7％、8.7％.无大血管侵犯的55例患者中,5例肿瘤数目＞3且NLR≥2.5的患者都在31个月内肿瘤复发.结论 肿瘤数目＞3且术前NLR≥2.5的患者肝移植术后肝癌复发的风险显著增加.该术前预测复发评分模型可作为肝癌肝移植适应证选择的重要参考.     

nm23及E-钙黏连素蛋白表达与原发性肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的关系

探讨nm23及E-钙黏连素(E-cadherin)蛋白表达与原发性肝癌(肝癌)肝移植术后肿瘤复发转移的关系.方法 选取2003年10月至2005年5月在中山大学附属第三医院行肝癌肝移植术的92例患者临床资料和术后病理标本.根据有否发生肿瘤复发(包括肝内复发和肝外转移)分为复发组(37例)和未复发组(55例).病理标本为两组患者手术切除的肿瘤组织和癌旁肝组织.采用免疫组织化学(免疫组化)方法对组织标本进行检测.比较92例患者的肝癌组织和癌旁肝组织中nm23和E-cadhefin的蛋白表达差异;分析nm23和E-cadherin蛋白表达与肝癌患者临床病理特征的关系;比较复发组和未复发组患者的肝癌组织中nm23和E-cadherin蛋白表达的差异.结果 92例患者中,肝癌组织nm23蛋白阳性表达49例(53%),癌旁肝组织则全部表达阳性(100%),两者比较差异有统计学意义(P<0.05);肝癌组织E-cadherin蛋白表达缺失39例(42%),而癌旁肝组织中有4例(4%)表达缺失,两者比较差异有统计学意义(P<0.05).肝癌组织中,nm23蛋白表达阴性与肿瘤分化程度、有否门静脉癌栓显著相关(均为P <0.05);E-cadhefin蛋白表达缺失与术前血清甲胎蛋白(AFP)水平、肿瘤大小及有否门静脉癌栓显著相关(均为P<0.05).复发组和未复发组的nm23蛋白表达阳性率分别为32% (12/37)和67% (37/55),两者比较差异有统计学意义(P<0.01).复发组和未复发组的E-cadherin蛋白表达缺失率分别为62% (23/37)和29% (16/55),两者比较差异有统计学意义(P<0.01).结论 肝癌组织中nm23和E-cadherin蛋白的表达对预测肝癌肝移植术后肿瘤复发转移具有重要意义.     

肝细胞癌Period1 表达与预后的关系

目的：探讨Period1在肝细胞癌（HCC）组织中的表达及意义。 方法：用RT-PCR与Western blot法检测30例HCC组织与其癌旁肝组织及5例正常肝组织中Period1 mRNA与蛋白表达;甲基化特异性PCR检测HCC组织与癌旁肝组织中Period1启动子甲基化水平;免疫组化检测67例HCC组织及其癌旁肝组织石蜡切片中Period1蛋白的表达;分析Period1的表达与HCC患者临床病理特征及预后的关系。 结果：HCC组织Period1 mRNA和蛋白的表达水平均较癌旁肝组织与正常肝组织明显降低（均P<0.05）,而两者在癌旁肝组织与正常肝组织间差异无统计学意义（均P>0.05）;HCC组织Period1启动子甲基化水平较其癌旁肝组织明显增高（均P<0.05）。HCC组织石蜡切片中Period1阳性表达率为47.8%,而癌旁肝组织阳性表达率为83.6%,差异有统计学意义（P<0.05）;Period1表达与HCC分化程度、结节数目、有无静脉浸润有关（均P<0.05）;Period1阳性表达HCC患者中位复时间与中位生存时间均明显短于阳性者（均P<0.05）。 结论：Period1在肝癌中表达下调可能与HCC的发生发展和侵袭转移密切相关;启动子甲基化可能是Period1表达下调的重要机制。     

肝细胞癌移植术后肿瘤复发的评估、预防和治疗

肝移植是经过选择的肝癌患者有效的治疗方法之一,但是约有20%的肿瘤复发率限制了肝癌、肝硬化移植术后的长期生存.尽管有些临床指标会强烈提示复发风险和术前肿瘤肝外转移,从而放弃肝移植.事实上,术后肿瘤复发往往是由于术前或术中出现肝外微转移病灶进一步发展的结果.由于器官的紧缺,肿瘤局部治疗以及外科肝部分切除术成为肝移植术前等待期间的桥梁.而且,更积极的外科切除包括切除肝肿瘤以及肝外孤立的转移灶.这些创造性方案是否能改变生存率目前还不清楚,需要长期的随访才能判定其效果.     

原发性肝癌肝切除术后复发患者的肝移植治疗

目的观察肝移植治疗原发性肝癌肝切除术后复发患者的疗效。方法回顾性分析11例原发性肝癌肝切除术后复发接受经典原位肝移植治疗的受者的临床资料,观察移植效果。结果在围手术期,1例术后发生移植肝功能不全和凝血功能障碍并发肾功能衰竭死亡;1例术后出现急性胰腺炎,给予生长抑素治疗10d缓解;2例发生急性排斥反应,行大剂量甲泼尼龙冲击治疗3d逆转。10例受者顺利出院。出院后,3例分别于术后第5个月、第7个月、第19个月死于肝癌复发,1、2年受者存活率分别为72．7％（8／11）和63．6％（7／11）,至今最长存活的1例已达4年余。获长期存活的受者肝癌肝切除术前原发病均为小肝癌,肝切除术后复发行肝移植时肝癌均符合Milan标准。结论小肝癌行肝癌肝切除术后应密切随访,如发现肝癌复发且符合Milan标准可考虑行肝移植治疗,患者仍有可能获较长时间生存。     

活体肝移植治疗肝细胞癌

目的 探讨活体肝移植治疗肝细胞癌的疗效及其影响因素.方法 回顾分析180例肝癌患者接受肝移植治疗(活体肝移植34例,尸体肝移植146例)的临床资料,比较受者术后肿瘤复发率、总体存活率及无瘤存活率,并通过单因素和多因素分析明确其影响因素.结果 尸体肝移植受者术后5年的总体存活率和无瘤存活率分别为53 %和58 %,活体肝移植者均为60 %,两组间比较,差异无统计学意义(P＞0.05).活体肝移植和尸体肝移植术后肝癌的复发率分别为26.5 %和17.8 %,两组间比较,差异也无统计学意义(P＞0.05).经COX多因素分析显示,肿瘤血管侵犯(相对危险度2.118,95 %可信区间1.201~4.353,P＜0.05)和是否符合UCSF标准(相对危险度3.490,95 %可信区间1.862~8.207,P＜0.05)是影响肝癌复发的独立危险因素,而影响受者术后存活率的独立危险因素为是否符合UCSF标准(相对危险度8.573,95 %可信区间3.016~18.261,P＜0.01).结论 活体肝移植是治疗肝细胞癌的一项安全、有效的措施,但受者的选择标准和术后肝癌的高复发率现象需要进一步的临床和基础研究.

Abstract：

Objective To evaluate the outcome of living donor liver transplantation(LDLT)for hepatocellular carcinoma(HCC).Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 180 patients,who had received LDLT(n=34)or deceased donor liver transplantation(DDLT,n=146)for HCC,compared overall and recurrence-free survival between LDLT and DDLT,and identified the risk factors of tumor recurrence and prognosis by univariate and multivariate analysis.Results The 5-year overall survival and recurrence-free survival rate were 53 % and 58 %,respectively,in DDLT group,and 60 % and 60 %,respectively,in LDLT group.There was no significant difference in overall (P=0.85)and recurrence-free(P=0.89)survival between these two groups.The tumor recurrence rate was 26.5 % in LDLT group,and 17.8 % in DDLT group,respectively(P=0.25).Multivariate COX regression model analysis identified vascular invasion(relative risk 2.118,95 % confidential interval 1.201-4.353,P=0.032)and tumor beyond UCSF criteria(relative risk 3.490,95 % confidential interval 1.862-8.207,P=0.015)as independent risk factors of tumor recurrence,and tumor beyond UCSF criteria(relative risk 8.573,95 % confidential interval 3.016-18.261,P=0.006)as independent predictors of prognosis.Conclusion LDLT is a safe and effective procedure for patients with HCC,but further studies are required for selection criteria of recipients and higher HCC recurrence rate after LDLT.     

Recurrence-free survival after liver transplantation for small hepatocellular carcinoma

Abstract Recurrence-free survival (RFS) in patients with small hepatocellular carcinoma (HCC) after orthotopic liver transplantation (OLT) was analyzed. From 1988 until 1996, 725 OLTs were performed in 669 patients. In 52 adults, HCC was confirmed histologically. OLT was limited to patients with small (<5 cm) HCC with a maximum number of three nodules. Actuarial survival for these 52 patients at 1 and 5 years is 88% and 71%. RFS was defined as time until death without recurrence, time until follow up with a diagnosis of recurrence, or, in patients without recurrence, time of last follow up. Overall, the 5-year RFS was 60%. Five-year RFS was less for bilobar compared to unilobar tumors (36% vs 70%), less for stage IVa tumors (UICC) compared to stage I-III tumors (17% vs 71%), and less for multiple compared to solitary tumors (54% vs 67%). In conclusion, potential cure may be achieved in more than 50% of all transplanted patients.     

术前血小板/淋巴细胞比值与肝癌预后的关系

目的:探讨术前血小板/淋巴细胞比值(PLR)与肝癌预后的关系。方法:回顾性分析行手术治疗的256例肝癌患者的临床资料。根据患者术前PLR水平,绘制PLR诊断肿瘤复发的受试者工作特征(ROC)曲线,确定PLR界值,分析术前外周血PLR水平分与患者临床病理因素及预后的关系。结果:PLR诊断肿瘤ROC曲线下面积为0.625(95%CI=0.544~0.706),灵敏度为0.53,特异度为0.70,界值为131.81。患者术前外周血PLR水平与术前血清白蛋白、Child-Pugh分级、是否伴有腹水、血管侵犯、TNM分期等临床病理因素有关(均P0.05)。Cox风险模型分析显示,TNM分期(HR=1.441,95%CI=1.721~2.635,P0.001)、PLR(HR=1.737,95%CI=1.317~2.291,P0.001)为肝癌预后的独立影响因素,而PLR(HR=1.893,95%CI=1.434~2.497,P0.001)为肝癌复发的独立影响因素。生存分析显示,低PLR患者术后1、3、5年无瘤生存率(81.2%、53.3%、29.6%)明显高于PLR患者(62.4%、30.4%、11.6%)。结论:术前PLR可以作为肝癌患者的预后指标,高PLR水平患者术后复发率高、预后差。