非线性混合效应模型法估算癫痫患者卡马西平的群体药动学参数

目的:建立癫痫患者卡马西平(CBZ)的群体药动学(PPK)模型。方法:采集我院服用CBZ的270例门诊癫痫患者的稳态血药浓度数据(共316个样本)以及患者相关资料数据。应用非线性混合效应模型(NONMEM)法估算癫痫患者CBZ的PPK参数值,建立PPK模型。并运用自举法(Bootstrap)验证模型的可靠性。结果:年龄(AGE)、每日服药剂量(DKG)、体质量(BW)均为CBZ清除率(CL)的影响因素。最终模型:当AGE≤14岁时,CL(L/h)=[2.55+0.013×(AGE-15)]×(DKG/0.011)0.443×(BW/40)0.392;AGE>14岁时,CL(L/h)=2.55×(DKG/0.011)0.443×(BW/40)0.392。表观分布容积(Vd)=85L。经Bootstrap法验证,本模型稳定、可靠。结论:用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用CBZ的PPK模型。根据本院癫痫患者的PPK模型,结合患者DKG、BW和合并用药可估算其CL,优化临床个体化用药方案。     

肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学研究

目的考察肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,为临床个体化用药提供参考。方法回顾性收集空军总医院62名肾移植术后口服环孢素A患者常规血药浓度监测数据160个。用NONMEM法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体重、术后时间、肝肾功能及联合用药等固定效应对药动学参数的影响。结果患者体重(WT)、红细胞压积(HCT)、总胆红素水平(TBIL)对环孢素A体内清除率有影响。最终模型公式为:CL/F=30.5×[1+0.0105×(WT-61.36)]×[1-1.15×(HCT-0.289)]×[1-0.0125×(TBIL-9.26)](L.h-1);Vd/F=3.85×WT(L);Ka=1.28(h-1)。CL/F的个体间变异为10.9%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。结论用NONMEM软件拟合可获得肾移植患者术后口服环孢素A的PPK最终模型,该模型可为临床合理使用环孢素A提供参考依据。     

非线性混合效应模型法估算癫(间)患者苯妥英群体药物动力学参数

目的 应用非线性混合效应模型法(NONMEM),估算癫癇患者苯妥英群体药物动力学参数,考察各因素对最大消除速率常数Vm(mg·d-1)及米氏常数Km(mg·L-1)的影响。方法 回顾性搜集56例门诊及住院癫癇患者服用苯妥英钠日剂量和血药浓度数据96对,并运行SAS程序进行计算。结果 患者的性别、年龄、体重、合并用药等对药物动力学参数均无显著性影响,Vm=(522.40±10.25)mg·d-1(513.14～630.63 mg·d-1),Km=(11.05±9.62)mg·L-1(1.90～34.83 mg·L-1)。血药浓度预测值与实测值相关性良好。结论 用非线性混合效应模型法估算癫癇患者苯妥英群体药物动力学参数方法可靠,值得推广。     

肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

环孢素软胶囊在肾移植病人中的应用

目的 :观察环孢素软胶囊 (以下简称环孢素 )应用于肾移植病人的疗效和不良反应。方法 :2 4例入选的肾移植病人 ,男性 15例 ,女性 9例 ,年龄34a±s 6a(18～ 6 5a)。给予环孢素 +硫唑嘌呤 +泼尼松三联用药 ,其中环孢素起始剂量 8mg·kg- 1·d- 1,以后依血浓度 ,肝、肾功能调整给药量 ,硫唑嘌呤为 50～ 70mg·d- 1,泼尼松于术后d3给 80mg·d- 1,以后递减至维持量。所有病人使用环孢素 ,时间最长为 15mo ,观察随访期 12mo± 2mo。结果 :2 4例中仅出现 2例不典型急性排斥反应 ,2例ALT轻度升高 ,8例出现震颤 ,2例出现齿龈增生 ,5例多毛。结论 :环孢素软胶囊对肾移植病人具有免疫抑制作用 ,肝毒性小。     

他克莫司在肾移植术后肝功能异常中的应用

目的 :观察他克莫司 (tacrolimus)在肾移植术后肝功能异常病人中应用的有效性及安全性。方法 :将 47例病人分成环孢素组 ,给予环孢素 1 .5～3 .5mg·kg-1,po,bid ,作对照 ;他克莫司治疗组 ,给予他克莫司 0 .0 5～ 0 .1 5mg·kg-1,po,bid。 2组均同时给予霉酚酸酯、泼尼松及保肝药物治疗 ,观察 3mo。结果 :治疗后 90d,他克莫司组的ALT ,SCr,BUN指标分别下降 (1 0 0±s 45 )IU·L-1,(5 8± 3 9)μmol·L-1和 (7± 4)mmol·L-1,(P <0 .0 1 ) ;环孢素组的ALT下降 (4 6± 2 5 )IU·L-1,(P <0 .0 1 ) ,SCr及BUN分别升高 (4 3± 69) μmol·L-1(P <0 .0 1 )和(3± 6)mmol·L-1(P <0 .0 5 )。 2组间比较P <0 .0 5或P <0 .0 1。不良反应环孢素组出现 1 3例 ,他克莫司组出现 1例。结论 :他克莫司在肾移植术后肝功能异常病人中应用有利于肝功能的恢复 ,是安全有效的免疫抑制药     

68例肾移植病人用环孢素及硫唑嘌呤出现肝损害

目的：分析肾移植术后病人口服环孢素和硫唑嘌呤引起肝功能损害情况。方法：肾移植术后病人６８例（男性５４例，女性１４例；年龄４１±ｓ７ａ），口服环孢素４．０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），ｐｏ，ｑｄ，每隔２ｗｋ减０．５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），最低剂量１．０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）；硫唑嘌呤与环孢素同时服，剂量为５０ｍｇ，ｐｏ，ｑｄ。根据不同疗程分为３组，第１组为≤９０ｄ；第２组为９１～１８０ｄ；第３组为＞１８０ｄ。结果：肾移植病人服环孢素和硫唑嘌呤前后肝功能损害发生率Ｐ＜０．０１，第１，第２组与第３组比较发生率均差异显著（Ｐ＜０．０５）。结论：肾移植病人口服２药后均有不同程度肝损害。     

肾移植术后早期国产环孢素药动学的临床研究

目的:探讨肾移植受者术后早期服用国产环孢素的药动学变化特点。明确环孢素各时点血药浓度与时间-曲线下面积(AUC)的相关关系。方法:43例肾移植受者始服环孢素6 mg·kg~(-1)·d~(-1)7 d后,按不同品种分A组18例,B组15例,C组10例。3组分别于服药即刻,服药后1,2,3,4,5,6,8,10,12 h抽血查环孢素浓度(以C_0、C_1、C_2……C_(12)表示),比较不同品种药动学的变化特点。然后,用逐步回归分析法计算环孢素的总体C_0、C_2、峰浓度C_(max),达峰时间(T_(max)),AUC以及各种指标的变异系数,并计算各浓度值与AUC的相关关系。结果:3种国产环孢素在使用相同剂量时,C_0,C_2,C_(max),T_(max),AUC差异均无显著性,具有同质性。合并分析后,总体值C_0为(215.2±113.0)μg·L~(-1),总体C_(max)=C_2为(1024.8±378.7)μg·L~(-1),达峰时间(2.0±0.9)h,平均2h,AUC为(5106.4±1471.8)μg·h·L~(-1)。抽血检测的10个时点浓度中,C_1、C_2、C_3、C_4、C_6与AUC的相关性有显著性,其中C_2偏相关系数0.96最大,而变异系数(34.9％)相对较小。C_0不仅变异系数(52.8％)较大,且与AUC的相关性亦不显著。结论:国产环孢素总体峰浓度为C_2,与AUC具有较好的相关性,对AUC的变化影响大。可以将C_2作为临床一个常规的环孢素浓度监测指标。     

大蒜注射液对肾移植患者环孢菌素A药动学的影响

目的观察大蒜注射液对肾移植患者环孢素A药动学参数的影响,以促进临床合理用药,提高人/肾存活率.方法分别对14例肾移植患者单用环孢素A与合用大蒜注射液后环孢素A的药动学参数进行研究和评价,采用荧光偏振免疫法测定不同时刻环孢素A在血中浓度,3P97程序拟合药动学参数,t'检验比较组间差异.结果单用组与合用组CsA药动学参数分别为,t1/2(ka)为1.15 h-1和1.06 h-1;t1/2(ke)为3.93 h-1和4.27 h-1;tmax为3.13 h-1和2.74 h-1;Cmax为480.1μg·L-1和365.6μg·L-1;两组各项药动学参数经统计分析处理差异无显著性(P＞0.05).结论大蒜注射液对肾移植患者环孢素A的药动学参数无影响,提示二者可以联合应用.     

移植患者口服环孢素A常规监测的多中心数据群体药代动力学分析

目的 建立群体模型评价多中心的肝、肾移植患者口服环孢素A常规监测的药代动力学特征.方法 收集来自3个不同移植中心的2种器官移植患者的数据(稳态谷浓度),考察人口统计学资料、生化指标、移植中心及器官等协变量对米曼动力学参数Vm、Km的影响,并通过自举验证和拟合优度来评价最终模型的拟合性能.结果 最终模型拟合优度良好,群体拟合的相关系数是83.6%;个体拟合的相关系数是96.9%.Vm、Km的个体间变异系数是13.6%,43.0%;个体内变异系数是7.6%.术后,时间、日剂量、性别、移植中心和器官等协变量对参数有显著性影响.自举验证与最终模型的结果偏差均在1.18%以内.结论 日剂量、术后时间、不同移植中心和器官对参数的影响表明,环孢素A用药要有针对性且应实施个体化用药.