肾移植术后早期国产环孢素药动学的临床研究

 目的:探讨肾移植受者术后早期服用国产环孢素的药动学变化特点。明确环孢素各时点血药浓度与时间-曲线下面积(AUC)的相关关系。方法:43例肾移植受者始服环孢素6mg·kg^-1.d^-1 7 d后，按不同品种分A组18例，B组15例，C组10例。3组分别于服药即刻，服药后1,2,3,4,5，6，8,10,12 h抽血查环孢素浓度（以C₀C₁C₂……C₁₂表示），比较不同品种 药动学的变化特点。然后，用逐步回归分析法计算环孢素的总体C₀、C₂、峰浓度C_max，达峰时间（T_max).AUC以及各种指标的 变异系数，并计算各浓度值与AUC的相关关系。结果:3种国产环孢素在使用相同剂量时，C₀,C₂,C_max,T_max，AUC差异均无 显著性，具有同质性。合并分析后，总体值C₀为（215.2±113.0)μg^-1，总体C_max=C₂为（1024.8± 378.7)μg^-1，达峰时间（2.0±0.9)h,平均2 h，AUC为（5106.4± 1471.8)μ·h·L^-1。抽血检测的10个时点浓度中，C₁、C₂、C₃、C₄、C₆与AUC的 相关性有显著性，其中C₂偏相关系数0.96最大，而变异系数(34.9%)相对较小。C₀不仅变弄系数(52.8%)较大，且与AUC 的相关性亦不显著。结论：国产环孢素总体峰浓度为C₂,与AUC具有较好的相关性，对AUC的变化影响大。可以将C₂作为 临床一个常规的环孢素浓度监测指标。     

肾移植术后受者环孢素A血药浓度监测状况分析

目的：对肾移植术后受者CsA的血药浓度监测状况进行分析,探讨影响其血药浓度变化的可能因素,为临床合理用药提供参考和建议.方法：采用酶扩大免疫分析技术（EMIT）监测我院2008年1月至2008年12月肾移植患者术后1年的CsA血药魏度,并对其测定结果进行统计分析．结果：肾移植术后早期,患者CsA血药浓度监测数值相差较大,个体差异性明显;患者各时期血药浓度呈现由低到高、再逐渐降低的趋势;女性患者与男性患者相比,其血药浓度的波动较为明显。,结论：肾移植术后早期,需加强对CsA血药浓度的临床监测;性别等生理因素对CsA的体内代谢过程有一定影响。     

造血干细胞移植受者环孢素稳态药动学研究

 目的研究造血干细胞移植受者环孢素(CsA)的临床药动学。方法采用荧光偏振免疫法测定10例造血干细胞移植受者服用CsA后不同时间点的血药浓度,计算药动学参数。结果CsA呈一室模型。达峰时间t_max为(2.40±0.86)h,峰浓度ρ_max为(882.78±509.15)μg·L^-1,0～12 h药时曲线下面积AUC_{0-12 h}为(7 234.56±2 595.33)μg·h·L^-1。结论造血干细胞移植受者CsA参数个体差异大。     

存活3年以上肾移植患者环孢素血药浓度监测结果的临床分析

 目的 对存活3年以上肾移植患者环孢素（CsA）血药浓度监测的结果进行统计分析,分析术后患者环孢素用药剂量、血药浓度的个体差异,与性别、年龄的关系,评价新三联治疗方案是否可降低环孢素用量及血药浓度,并分析术后时间与ρ₂及ρ₀的关系。 方法 采用荧光偏振免疫法（FPIA）测定97例肾移植患者1 780例次环孢素血药浓度,分析术后时间、性别、患者年龄、免疫抑制方案等因素与环孢素血药浓度的关系。结果 患者进行肾移植术后,环孢素用药剂量、血药浓度随术后时间的延长而逐渐降低,且个体差异较大。在术后早期,女性患者的用药剂量稍大于男性。随着术后时间的延长,女性患者的用药剂量略低于男性患者,但两者无显著性差异。在用药剂量相似的情况下,女性患者环孢素血药浓度低于男性患者,尤其是术后24个月以后,男女两组血药浓度相比具有显著性差异（P<0.05）。随着年龄的增长,2组患者的用药剂量及血药浓度呈下降趋势;在术后同一时间段内,50岁以上患者环孢素用药剂量及血药浓度低于50岁以下患者,差异有统计学意义（P<0.05）。与老三联治疗方案组相比,新三联治疗方案组中环孢素用量明显减少,血药浓度值降低,呈明显统计学意义（P<0.05）。患者ρ₂及ρ₀随着移植时间延长及环孢素用量的减少而下降。结论 肾移植术后患者的环孢素用药剂量、血药浓度有较大的个体差异。应结合患者的临床表现作用进行全面分析,及时调整治疗方案,实现个性化用药,使环孢素在肾移植后的应用得到最佳治疗效果。     

中国肝移植受者口服环孢素的临床常规监测群体药动学研究

 目的 考察肝移植受者口服环孢素的群体药动学特征,为实施个体化用药提供新途径。方法 回顾性收集120例肝移植病人全血稳态谷浓度样本1 947个,利用NONMEM软件考察一天给药剂量,分析其群体药动学模型,估算参数、个体间变异（interindividual variability, IIV）、时间效应变异（interoccasion variability, IOV）和个体内变异,定量考察人口统计学资料、生理状态、肝肾功能和合并用药等因素对药物药动学参数的影响,建立最终回归模型,应用POSTHOC子模块反馈获得个体和群体的药动学参数及预测给药剂量。模型验证用近似外部验证和bootstrap内部验证法。结果 环孢素稳态浓度能用米曼氏模型较好的拟合,最终群体药动学参数Vm为303 mg·d-1,K_m为14.90 μg·L-1。Vm和K_m的IIV分别为12.60%和89.78%,IOV分别为12.30%和36.88%,残差变异为4.00%。 Vm结构模型参数有用药天数（DT）、红细胞压积（HCT）、总蛋白（TP）、尿素（BUN）、甘油三酯（TG）、吗替麦考酚酸酯剂量（MMF）。K_m结构模型参数有胆红质（DBIL）和泼尼松剂量（PR）。结论 NONMEM法考察临床常规监测数据应当考虑IOV,分析得到的群体药动学模型可为临床患者提供用药依据。     

2小时环孢素A血药浓度是预测移植肾排异反应的敏感指标

 目的探讨环孢素A服药后2 h的血药浓度(c₂)与临床排异及生化指标的关系。方法 选择本院58例初次肾移植术患者,在术后0-3个月内同时监测全血环孢素A的c₀和c₂各170次,并对手术前后常规生化指标进行统计学分析。结果环孢素A在非排异组和排异组的c₀与c₂分别是(371±127),(263±88)ng·mL^-1(P>0.05)和(1102±422),(727±304)ng·mL^-1(P<0.05)。结论肾移植术后c₂监测是预测和判断急性排异反应的敏感指标,术后尽早使c₂水平达到1000-14 00 ng·mL^-1,临床效果比较理想。     

特异性荧光偏振免疫法监测肾移植后环孢素A全血浓度2013例次

 目的：通过监测肾移植后患者环孢素A(CsA)全血浓度，提出CsA在三联免疫抑制用药方案中的理想治疗窗。方法：用特异性荧光偏振免疫法测定CsA全血浓度，对406例患者监测2013例次。按术后时间及临床表现分组比较。结果：CsA在肾移植后＜1月、1月～＜3月、3月～＜6月、6月～＜12月、1年～＜2年和2年以上的理想治疗窗应分别为，250 μg·L^{-1～450 μg·L-1，200 μg·L-1～350 μg·L-1，180 μg·L-1～300 μg·L-1，100 μg·L-1～200 μg·L-1，100 μg·L-1～160 μg·L-1和90 μg·L-1～150 μg·L-1。结论：将CsA全血浓度调整到推荐治疗窗内，毒性反应和排异反应明显减少。}     

美国的临床药动学服务体系

 本文介绍美国肯塔基大学医学中心的临床药动学服务体系及美国临床药学的发展和现状。具体介绍了临床药动学服务体系的人员组成、工作性质、工作流程及意义等。     

药源性肝损害

不少中外专家早巳指出，几乎所有药物都会引起不同程度的不良反应。关于药物的不良反应的准确定义，(WHO)是这样定义的：为了预防、诊断、治疗人的疾病，改善人体生理机能而给予正常剂量的药品所出现的任何有害的不受欢迎的反应。药物的不良反应即包括药源性疾病，药源性疾病中肝损害已排在其首。     

肝纤维化的治疗及其疗效评估

肝纤维化是一组临床和病理综合征 ,其自然转归通常缓慢 ,但是一种主动性病变过程 ,常见进行性炎症活动 ,并伴有发展为肝硬化及肝细胞癌的危险性增加。肝纤维化的治疗与慢性肝炎的总体治疗原则类同 ,涉及祛除病因 ,调整免疫 ,抑制肝细胞炎症 ,防止肝细胞损伤及坏死 ,阻抑细胞外基质(ＥＣＭ )的增生与沉积 ,促进ＥＣＭ降解 ,改善微循环及代谢障碍 ,减少并发症 (如门脉高压形成 )等多环节。近来强调抗肝纤维化有其特定涵义 ,应体现对肝纤维化显型表达要素及致纤维化循环 (ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃｃｉｒｃｌｅ)的基本动力学改变有直接干预作用 ,临床治疗应满足安全、有效并对肝脏具有特异性靶向要求。据此 ,药物     

中国肾移植病人他克莫司治疗药物监测软件的研制

 目的 研制肾移植病人术后服用他克莫司治疗药物监测软件。方法 在已建立的群体药物动力学模型的基础上,使用Microsoft Access建立并管理病人信息数据库,在Microsoft Visual C++环境中开发面向国人的肾移植病人服用他克莫司治疗药物监测软件(FK506-TDM)。结果 软件实现了①基本的数据库管理功能：查询、修改、添加、删除病人信息;②3个层次的预测功能：群体预测、亚群体预测和利用最优化进行的个体预测,并给出病人的治疗药物监测报告单,为医师进行个体化给药提供定量的分析报告。结论 本试验完成了软件的研制,并为以后其他药物的治疗药物监测软件的研制提供参考模版。     

用 NONMEM 法建立中国成年患者服用地高辛群体药动学模型

 目的 建立中国成年人中服用地高辛患者的群体药动学（ PPK ）模型,促进个体化给药。 方法 收集 155 名长期规律服用地高辛患者的 262 例次稳态地高辛的测定结果以及相关临床数据。应用 NONMEM 软件求算 PPK 参数值,建立基本模型和最终模型。运用内部验证法,验证模型的可靠性。 结果 地高辛达到稳态时,其 PPK 模型符合口服吸收一室模型。地高辛体内清除和患者血清肌酐浓度、体重、是否有合并用钙离子拮抗剂（ CCB ）、螺内酯 (SPR) 有关。最终模型可表达为： <> CL /<>F=9.33 × 0.512^(SCR/119.1) × [1+0.017 × (Weight - 61.2)] × (1 - 0.21 × CCB) × (1 - 0.19 × SPR) L·kg^-1·h^-1 。 <> K _a =1.54 h ^-1 ; <> V _d /<>F=187 L 。经内部验证法验证,本模型稳定、可靠。新取 5 个地高辛数据应用本模型进行预测,预测结果与临床实际监测结果相符较好。 结论 用 NONMEM 软件成功建立中国成年人服用地高辛的 PPK 模型。     

新型LC/LC-UV系统建立血浆中葛根素测定方法

目的:建立用新型LC/LC-UV系统测定血浆中葛根素浓度的方法,用于葛根素人体或动物的药代动力学研究。方法:LC1色谱柱FRO-XB C18(4.6 mm×30 mm,20μm,ANAX),流动相20 mmol.L-1醋酸铵水溶液-乙腈(75∶25),流速为1.0mL.min-1,中央处理体系温度为40℃,LC2系统中分析色谱柱为AC-XB C18(4.6 mm×300 mm i.d,5μm,ANAX),流动相为20 mmol.L-1醋酸铵水溶液(用甲酸调pH到3.8)-乙腈(86∶14),流速为1.2 mL.min-1,检测波长为248 nm。目标物从LC1转移到LC2聚焦流速为1.0 mL.min-1,目标物转移窗口为1.66～2.20 min;定量环为200μL,样品用15%三氯醋酸预处理。结果:葛根素在0.020～4.50 mg.L-1线性关系良好,平均相关系数为0.999 4,最低定量浓度为0.015 mg.L-1。日内RSD<3%(n=6),日间RSD均<5%(n=18),准确度在100.3%～102.6%之间。结论:基于新型LC/LC-UV系统的葛根素测定方法操作步骤少、准确性与精密度良好、自动化程度高,适合于葛根素血药浓度测定及动力学研究。     

药物监测对合理用药的意义

临床治疗水平的不断提高也体现在合理用药,即合理选择和使用药物,以获得最大疗效和最小不良反应。治疗药物监测对临床药物治疗起到了指导和评价作用,促进了合理用药水平的提高,以达到个体化给药。     

临床进行血药浓度监测（TDM）的主要药物和意义

治疗药物监测（TDM）是对治疗指数窄、毒性作用强、个体差异大的药物，测定其血液或其他体液中的药物浓度，根据药动学原理制订个体给药方案。按照“医院管理评价标准”的规定，医院应当开展治疗药物监测，推广个体化给药方案。血药浓度监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液中的浓度，用以评价疗效或确定给药方案，使给药方案个体化，以提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理的用药。传统的治疗方法是参照教科书上推荐的平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，甚至出现了毒性反应。当前临床经常使用的药物中，需要进行监测的药物大致有几十种，常见监测品种为：庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、万古霉素、氯霉素、环孢霉素A、他克莫司（FK506）、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、戊巴比妥、扑米酮、丙戊酸、地高辛、甲基地高辛、洋地黄毒苷、利多卡因、普鲁卡因胺、N-乙酰普鲁卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、阿米替林、丙米嗪、锂盐、甲氮蝶呤等。它们具有下列特点：     

酶促合成3种半乳糖-胆固醇配体及其与肝靶向性的构效关系研究

目的酶促法构建3种不同类型的半乳糖-胆固醇配体修饰的阿霉素(doxorubicin,DOX)脂质体,研究其在小鼠体内的药动学及组织分布特征。方法利用脂肪酶在非水相中合成了3种不同结构的半乳糖-胆固醇配体:CHS-C8-Gal NAc、CHS-C8-GAL、CHS-C8-LA;利用MS、NMR鉴定产物结构;采用薄膜分散-梯度载药法制备DOX脂质体并对其理化性质进行表征;以小鼠为实验对象,采用尾iv给药,通过比较3种配体修饰的DOX脂质体在小鼠体内的药动学与组织分布特征来阐明配体中半乳糖基的结构与去唾液酸糖蛋白受体之间的构效关系。结果产物经MS、NMR鉴定均为目标产物,产率均90%;采用薄膜分散-梯度载药法制备的DOX脂质体粒径90 nm,PDI0.1,包封率99%,24 h渗漏率5%,Zeta电位接近于0;3种配体分子对肝脏亲和力大小依次为CHS-C8-Gal NAcCHS-C8-LACHS-C8-Gal;肝脏对CHS-C8-Gal NAc修饰的脂质体的摄取几乎完全被预注射的asialofetuin所抑制(P0.01),而对CHS-C8-Gal及CHS-C8-LA修饰的脂质体无显著的抑制效果(P0.05)。结论含有N-乙酰半乳糖胺基(N-acetylgalactosamine,Gal NAc)为末端的配体分子能被去唾液酸糖蛋白受体高效识别,而含有D-半乳糖基(D-galactose,Gal)或乳糖醇基(lactitol,LA)为末端的配体分子易被肝枯否细胞上的半乳糖粒子受体所竞争性结合。     

羟基喜树碱脂肪乳的光照稳定性及其在家兔体内的药动学和肝靶向性

目的 研究羟基喜树碱脂肪乳的光照稳定性、在家兔体内的药动学及对肝脏的靶向性.方法 采用HPLC法测定羟基喜树碱在羟基喜树碱脂肪乳和注射液中的质量浓度以及iv给药后血浆和肝脏中的药物质量浓度,药-时曲线采用3P97药动学计算程序处理.结果 与在注射液中相比羟基喜树碱在脂肪乳中的光照稳定性大为提高,两种剂型的体内药动学参数也多有显著性差异,脂肪乳能将更多的药物蓄积于肝脏.结论 脂肪乳作为载体可以提高羟基喜树碱的光照稳定性,并改变其在家兔体内的药动学性质,提高对肝脏的靶向性.