大鼠肝移植术后腹腔细菌感染模型的建立与评价

本文较系统地阐述了常见结直肠肿瘤模型小鼠的制备方法、实验观察手段以及相关药物评价系统,分析了国内结直肠肿瘤相关动物模型研究不足的缺陷。该文将对结直肠肿瘤机制研究、化疗预防、药物评价开发等起到积极的参考作用。     

经皮给药系统皮肤模型的研究进展

经皮给药系统(transdermal drug delivery system, TDDS)的皮肤模型是指构建能够模拟人体皮肤结构和功能,并用于研究和评估药物在经皮给药过程中的吸收、渗透及药效等方面的实验模型。该模型可代替传统人体皮肤实验,减少药物开发过程中对人体皮肤的使用,为经皮制剂的研发提供一种便捷、可控且经济高效的方法。针对经皮给药系统的皮肤模型,本文从药物经皮吸收途径出发,对目前常用的动物皮肤模型、人工皮肤模型、重组人体皮肤模型进行介绍,并对其优缺点及应用进行了分析,为经皮制剂的研发提供参考。     

药动学–药效学模型在新药评价中的应用

新药评价已经成为新药研发中最关键的阶段,也是安全合理用药所面临的重大课题。近年来,药动学–药效学（PK/PD）模型受到了越来越广泛的关注,这一模型是将PK和PD两个相互关联的动力学过程有机地结合起来,同时探讨机体对药物的作用及药物对机体的作用,为更全面和准确地了解药物的效应随剂量（或浓度）及时间而变化的规律,从而为临床用药的安全性和有效性提供更为科学的理论依据。着重综述PK/PD模型的发展和在临床前和临床中的应用,证实了PK/PD模型可以为新药评价提供有效的理论指导,并大幅度缩短实验周期,节省实验资源,比传统的药物开发策略更加准确可靠。随着药物评价学的不断完善,模拟软件和模拟条件的标准化,PK/PD模型在未来的药物开发中必将更充分地发挥其重要作用并加速药物开发的进程。     

人体细胞转化模型的建立和应用

现代科技的迅猛发展促进了毒理学危险度评定策略和体系的变革,发展基于通路和毒作用模式,以模式生物为主要研究对象的毒理学模型势在必行,这些模型的建立不仅为环境致癌机制研究和生物标志物筛选提供了重要技术手段,更重要的是提高化学物危险性评价的效能,并应用于环境或职业化学物暴露监测和危险度评价;本文主要论述人体细胞转化模型的建立以及在环境化学致癌机制以及毒理学危险度评价中的应用     

小鼠剪尾出血模型的优化

目的 探讨小鼠剪尾出血模型在凝血药物体内评价过程中应用的可行性.方法 对传统鼠尾出血模型实验过程进行考察和比较分析,对小鼠剪尾模型制备方法进行优化,建立了一种可快速准确检测鼠尾出血量和出血时间的方法.并利用商品化凝血酶药物苏灵验证了该方法在凝血药物药效学评价中的有效性,对鼠尾出血量(出血时间)与小鼠凝血时间指标的敏感性比较也显示了此模型的优越性.结果 优化后的鼠尾出血模型可对小鼠出血量进行低至微升级的精确检测,通过一定时间间隔的出血量来确定出血终点的方法,很大程度上消除了实验中的人为误差.该模型操作简便、易于使用,可以敏感且有效模拟体外创伤的动物模型,在评价凝血药物的药效中发挥作用.结论 小鼠剪尾出血模型可以敏感反应凝血药物的体内作用,可作为凝血药物初步筛选和评价的有效工具.     

基于模型的药物研发

药物研发的高投入和高风险促使药物研发者和审评者积极尝试各种先进的研究方法与工具来提高药物研发效率。基于模型的药物研发理念（MBDD）是采用定量研究的方法,通过建模与模拟技术,进行药物研发的一种新的研发模式。MBDD强调药物研发全过程中学习的重要性,将隐藏在药物研发数据中的知识通过定量的方法挖掘出来,用以指导下一阶段的研究方案的设计,可大大提高药物研发资源的利用率,增加研发效率。综述MBDD的概念、发展以及应用,旨在为从事药物研发的工作者提供借鉴,希望国内有更多的研究者关注这一新的研究模式,以促进我国新药研发模式的转变。     

对硝基酚钠生理药物动力学模型的安全性评价

利用生理药物动力学模型，对对硝基酚钠在大鼠及人体内的动力学进行研究，结果大鼠模型预报值与实验结果基本一致，人体模型中肾脏与肝脏的最高浓度预报值为大鼠模型的１．５和１．７倍。探讨了以生理药物动力学模型对化学物质进行安全性评价的可能性。     

动物肠吸收模型在药物研发中的应用

在体肠吸收实验动物模型是研究药物在肠道内吸收情况的最常用实验方法,该类方法接近体内的真实状态,能较准确地反映药物在肠道内的吸收情况。在体肠吸收实验动物模型包括肠襻法和肠灌流法。该文主要综述了这两种在体肠吸收实验模型的造模方法、优缺点以及在药物研发中应用。肠吸收模型对于阐明药物在体内的吸收机制和药物动力学有积极的作用,其也可为研发新药、新剂型的选择提供理论依据和指导作用。     

大鼠心肌缺血再灌注损伤模型建立的关键性问题

心肌缺血再灌注损伤模型是研究心肌缺血预适应机制、评价抗心肌缺血及心律失常药物疗效的经典动物模型,传统实验操作仍有较多缺陷,需要对造模的关键技术不断完善。加强该模型术前处理、术中操作和术后护理3个方面的研究,分析心肌缺血再灌注损伤实验大鼠模型成功建立的关键性问题,并提出解决办法,组建心肌缺血再灌注损伤模型的规范化造模流程。     

药物跨血脑屏障转运的实验模型研究进展

目的：介绍血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）的细胞结构及神经系统药物BBB渗透性评价的体内、外模型,为药物跨BBB转运研究开发提供理论基础和实验技术参考。方法综述近10年中外文献中有关BBB定义、细胞组成、结构特点及药物渗透BBB的体内、外评价模型研究状况。结果介绍了BBB的细胞组成和结构特点,评价了体外非细胞和细胞模型及体内BBB渗透性模型的评价方法,介绍了各个模型的优缺点及适用环境。结论目前尚无化合物BBB通透性体内、外评价的“金标准”模型,应建立、使用合理优化的细胞模型,结合动物体内BBB渗透实验结果,描绘出药物的BBB渗透特点的轮廓。     

免疫系统人源化小鼠模型的研究进展

动物模型是生物医学科学研究中所建立的具有人类模拟性表现的动物材料,作为实验假说和临床假说的实验基础,可以缩短研究时间,观察疾病的发生、发展或预防与治疗的全过程,并可在人为控制条件下进行各种实验研究,对各种疾病的相关机制研究有着重要意义。人类的生物医学研究主要受限于生物体复杂性,为了克服这个限制,基于可接受异种移植物的严重联合免疫缺陷(SCID)或重组激活基因(Ragnull)无效小鼠的免疫缺陷特征开发人源化小鼠模型,这些具有人体免疫力的小鼠模型已被广泛用于研究人类免疫生物学的基本原理以及人类疾病的复杂病理的潜在机制。这种方法是促进医学科学发展的重要途径之一,具有实用性和前瞻性。本文将对人源化小鼠模型的应用及研究进展进行综述。     

银屑病动物模型的研究进展

总结当前银屑病动物模型,以及分析其各自原理、特点、优势和局限性发现:自发性突变鼠模型在研究中极少使用;生物医学型动物模型广泛应用于药物疗效评价;药物诱发性动物模型适宜在普通实验室推广应用;基因工程动物模型适合有条件的工作者选用;复合动物模型有利于研究银屑病发病机制的复合机制;异体移植动物模型因客观条件限制了推广应用;中医特定证型银屑病动物模型为中医工作者的研究提供了理想的模型.银屑病动物模型种类较多,但各自特点突出,因此研究者需要根据研究目的 恰当选取实验模型.     

小鼠模型与人类疾病

小鼠是人类疾病理想的动物模型,不仅因为小鼠在生理上与人类极为相似而且小鼠的遗传资源非常丰富,其大量的传变异可作为研究人类的借鉴。另外,高分辨率的小鼠遗传及物理连锁图谱已经建成,小鼠基因组的测序工作不久即将完成,而且维修小鼠基因组的技术（包括建立转基因小鼠,基因敲除,以及改建小鼠染色体的技术）也已具备,分析复杂遗传病的方法也相继建立……。这些进展加速了对小鼠疾病基因位点的鉴定与克隆,同时也促进了新模型的建立,从而使得小鼠成为人类疾病动物模型的首选。小鼠传学分析的技术与资源,将简要介绍用于建立人类疾病的动物模型的基本技术与方法,以及现有的小鼠传资源,在以后各部分中,将列举涉及多种人类疾病的100多个小鼠模型,其中大多数的模型的变异,在小鼠与患者的表型极为相似;因而有助于人们理解人类疾病及寻找有效的预防,治疗方法。     

几类高脂血症动物模型的比较

目的:为高脂血症的预防和治疗选择理想的高脂血症动物模型.方法:对近十几年国内外较常用的鼠类、鸟类、兔等高脂血症动物模型及其特点进行比较.结果:金黄地鼠和豚鼠在脂质代谢方面与人有较多相似之处,在实验研究中有独特优势;而大鼠、小鼠、鸟类高脂血症模型与人类差异较大;兔在调脂新药和动脉粥样硬化实验研究中是首选的动物模型之一.结论:选择最符合所作实验各项要求的动物模型,应从实验要求时间、实验指标、实验经费、模型形成时间等多因素全面考虑.     

丙型肝炎病毒感染实验动物模型的研究进展

丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致人类慢性病毒性肝炎、肝硬化和肝癌的最主要病因之一。由于缺乏合适的HCV感染实验动物模型,使得针对HCV感染更为有效的疗法及疫苗的研发滞后。黑猩猩是HCV感染研究的最佳实验动物,但由于其来源有限、价格昂贵及临床症状等诸多问题,其应用受限,因此发展新的实验动物模型用于HCV感染相关的基础和应用研究迫在眉睫。近年来,以啮齿类等动物为替代模型取得了不少进展,应用转基因等实验技术使替代动物感染了HCV,并成功应用于多个学科领域的研究。本文分析了 HCV自然感染的实验动物、自然感染和非自然感染的替代实验动物在致病机制研究、药物评价和疫苗研发应用中的优缺点及未来研究趋势。     

基因修饰工具猪模型的建立及应用

基因修饰工具动物模型是指对已知基因加以修饰建立的，能够作为工具，从而帮助实现其他目的基因修饰动物模型。工具动物模型在生物学研究和生物医药开发中具有非常重要的作用，尤其是基因修饰动物模型在基因功能和信号通路等生物学基础研究方面做出了突出贡献。猪不仅是重要的农业经济动物，由于猪在器官结构、大小以及生理代谢方面与人更加接近，因此，猪也是比较理想的生物医药大动物模型。近几年，由于基因编辑技术的突破，工具猪模型的建立取得了引人注目的进展，人们已先后培育出了细胞多能性示踪工具猪模型，如细胞谱系示踪工具猪模型，可用于重组酶介导的基因交换工具猪模型，免疫缺陷猪模型以及可用于体内基因编辑的基因修饰工具猪模型，这些工具猪已逐渐得到推广应用。本文重点拟对具有广泛用途的基因修饰工具猪模型的研究进展和应用进行综述。     

New business models for antibiotic innovation

The increase in antibiotic resistance and the dearth of novel antibiotics have become a growing concern among policy-makers. A combination of financial, scientific, and regulatory challenges poses barriers to antibiotic innovation. However, each of these three challenges provides an opportunity to develop pathways for new business models to bring novel antibiotics to market. Pull-incentives that pay for the outputs of research and development (R&D) and push-incentives that pay for the inputs of R&D can be used to increase innovation for antibiotics. Financial incentives might be structured to promote delinkage of a company’s return on investment from revenues of antibiotics. This delinkage strategy might not only increase innovation, but also reinforce rational use of antibiotics. Regulatory approval, however, should not and need not compromise safety and efficacy standards to bring antibiotics with novel mechanisms of action to market. Instead regulatory agencies could encourage development of companion diagnostics, test antibiotic combinations in parallel, and pool and make transparent clinical trial data to lower R&D costs. A tax on non-human use of antibiotics might also create a disincentive for non-therapeutic use of these drugs. Finally, the new business model for antibiotic innovation should apply the 3Rs strategy for encouraging collaborative approaches to R&D in innovating novel antibiotics: sharing resources, risks, and rewards.     

骨髓炎动物模型的研究进展

骨髓炎是由于感染引起的骨及其相关组织的急性或慢性炎症。该病具有治疗困难、花费高、病程迁延不愈、致残率高等特点。由于骨髓炎发病过程非常复杂、变异度高,目前有多种动物模型应用于骨髓炎的发病机制、诊断和治疗的研究。建立骨髓炎模型的动物常使用兔、大鼠和小鼠,较少使用狗、猪、山羊等大型动物。然而,目前研究中尚未发现可以较好控制的动物模型。本研究通过检索目前骨髓炎动物模型的建立方法,以期寻求一种可以较好控制的用于研究骨髓炎发生、发展的动物模型,并对目前骨髓炎研究进展进行展望。     

肺移植慢性排异反应动物模型研究进展

慢性排异反应是导致肺移植后期移植失败的主要原因。闭塞性细支气管炎(obliterative bronchiolitis, OB) 是肺移植后慢性排异反应的最主要病理学特征改变。而动物模型在肺移植慢性排异反应研究过程中,起到了不可或缺的作用。到目前为止,已经有多种动物模型被建立并用来模拟人类肺移植后中、远期慢性排异反应。但这些动物移植模型都或多或少存在缺陷。近年来,发展出的小鼠原位肺移植模型为研究OB提供了潜在可能。本文通过回顾各类肺相关移植模型的建立,对之间优缺点进行分析比较,探讨今后肺移植慢性排异疾病模型建立的可能途径。     

“纤维蛋白原-凝血酶”法建立人胃癌组织块裸鼠胃癌原位移植模型

目的：采用“纤维蛋白原-凝血酶”法建立人胃癌组织块裸鼠胃癌原位移植模型,为研究胃癌的发病机制及实验治疗提供理想的动物模型。方法：以人胃癌细胞株SGC-7901反复接种传代于BALB／C裸鼠皮下形成的皮下移植瘤组织块为材料,采用“纤维蛋白原-凝血酶”法将其粘贴于裸鼠胃壁,观察原位移植瘤的生长情况,移植成功率及转移情况。结果：“纤维蛋白原-凝血酶”法人胃癌组织块原位移植成功率为100％,局部淋巴结转移率为100％,肝脏及其他脏器转移发生率为83％,腹腔积液形成率为50％。结论：“纤维蛋白原-凝血酶”法能成功地建立人胃癌组织块裸鼠原位移植模型,并能很好地重现胃癌患者的临床转移过程,可为胃癌的临床研究提供一种简便、易行的实验模型。