多烯紫杉醇固体分散体的制备和体内外研究

目的 优选多烯紫杉醇固体分散体的制备工艺,提高多烯紫杉醇的体外溶出度和绝对生物利用度.方法 采用溶剂法制备不同载体,不同溶剂和不同药物载体比例的多烯紫杉醇固体分散体,并进行了体外溶出实验和大鼠体内生物利用度研究;同时采用XRD,DSC,ESEM法鉴别药物在固体分散体中的存在状态.结果 泊洛沙姆188固体分散体对多烯紫杉醇增溶的效果优于PVPk30和单硬脂酸甘油酯;且溶出实验2 h时,泊洛沙姆188固体分散体(10:90)的累计溶出百分率接近于原料药的4倍;XRD,DSC、ESEM显示多烯紫杉醇在固体分散体中以无定型态或分子状态存在;高、低剂量大鼠口服给药的绝对生物利用度分别为10.1%和35.1%.结论 固体分散体能明显提高多烯紫杉醇的体外溶出度和口服生物利用度.     

穿心莲内酯纳米混悬剂的制备及评价

目的 制备穿心莲内酯纳米混悬剂（ADG-NS）,并对其进行表征和评价。方法 采用介质研磨法制备ADG-NS,对其粒径及分布、Zeta电位、粒子形态、结晶状态进行表征,采用体外溶出度试验和Caco-2细胞转运试验对ADG-NS进行初步评价。结果 ADG-NS的粒径、多分散性系数、Zeta电位分别为（215.6 ± 3.3） nm、0.165 ± 0.020和（-36.9 ± 2.8） mV。扫描电子显微镜（SEM）分析结果显示,粒子多呈棒状或块状,大小分布较均匀。差示扫描量热（DSC）和x射线粉末衍射（XRPD）分析结果显示,纳米混悬剂中的药物以无定型态存在。与原料药及穿心莲内酯滴丸比较,ADG-NS在不同pH值溶出介质中,溶出速率显著提高。Caco-2细胞单层细胞渗透试验表明,与原料药相比,ADG-NS显示较高的膜渗透性。结论 ADG-NS可以提高穿心莲内酯的体外溶出度与膜渗透性。      

基于RTCA技术的复方丹参片体外溶出与一致性评价研究

目的  基于实时电子分析技术(Real-time cell-based assay, RTCA), 探讨以细胞生物效应评价复方丹参片体外溶出度的可行性。方法  依据大鼠心肌细胞(H9C2)对复方丹参片不同时间的溶出液呈现浓度梯度依赖, 利用RTCA技术监测不同时间溶出药液的细胞动态变化, 建立一种以细胞指数(Cell index, CI)为指标的溶出动力学模型。同时计算溶出度, 与传统紫外分光光度法测定的溶出曲线进行相关性与一致性评价, 利用DDSolver软件进行相关性分析。结果  以紫外分光光度法所得到的溶出曲线作为参比, 3个不同厂家的复方丹参片溶出曲线差异因子f₁均小于15, 相似因子f₂均大于50。并且2种评价方法下, 同一厂家复方丹参片的溶出曲线最佳拟合模型均一致。结论  基于RTCA细胞生物效应评价方法可以基本反映复方丹参片体外溶出度的特征。以细胞指数为指标的溶出度评价方法有望成为中药固体制剂体外溶出度新的检测手段。      

齐墩果酸-纳米碳酸钙固体分散体的制备及评价研究

目的?制备齐墩果酸-纳米碳酸钙固体分散体,以期提高齐墩果酸的溶出度。方法?以纳米级碳酸钙为载体,采用溶剂法制备齐墩果酸固体分散体,采用扫描电镜分析(SEM)、差示量热扫描分析(DSC)和X-射线衍射分析对固体分散体进行物相表征,并对其体外溶出行为进行考察。结果?分析显示齐墩果酸在固体分散体中以无定形态存在,体外溶出结果表明,齐墩果酸-纳米碳酸钙（1∶2,w/w）60?min的累积溶出度达到83.30%,显著高于齐墩果酸原料药。结论?将纳米碳酸钙作为齐墩果酸固体分散体的载体,能显著提高齐墩果酸的体外溶出度。      

硫氰酸红霉素固体分散体的制备及其体外溶出度测定

目的 采用固体分散技术提高硫氰酸红霉素的体外溶出度.方法 选用聚乙二醇6 000和聚维酮k30为载体材料,分别采用熔融法和溶剂法制备硫氰酸红霉素固体分散体(ET-SD).采用X-射线衍射法、差示扫描量热法对ET-SD进行鉴定,并对ET-SD进行体外溶出度的测定.结果 固体分散体的X-射线衍射及DSC图谱确定了硫氰酸红霉素以无定形态分散在载体中,体外溶出度实验表明其硫氰酸红霉素的溶出较原料药、物理混合物均有明显提高.结论 固体分散技术可以提高硫氰酸红霉素的体外溶出度,这为更有效地利用硫氰酸红霉素等生物利用度低药物提供一种新的制剂手段.     

姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价

通过纳米晶技术将难溶性药物姜黄素制备成方便给药的口服纳米晶固体制剂，以提高姜黄素的溶解度及溶出速率，进而提高生物利用度。采用介质研磨法制备姜黄素纳米晶混悬液，得到两种稳定的姜黄素纳米晶混悬液处方，稳定剂分别为聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）/十二烷基硫酸钠（SDS）（1∶1），以及吐温80；通过流化床底喷包衣工艺将姜黄素纳米晶负载于丸芯上得到载药微丸，灌装后得到纳米晶胶囊。纳米晶再分散稳定性实验和扫描电镜（SEM）实验结果表明，以PVP K30/SDS为稳定剂时载药微丸形态均一且再分散前后纳米晶粒径均在200 nm左右，为最优处方。体外溶出研究表明，粒径为200 nm时显著提高了溶出速率和溶出度；X射线粉末衍射（XRPD）和差示扫描量热（DSC）分析结果表明，纳米晶制备过程中少部分晶型转变为无定型；大鼠体内药代动力学研究显示，姜黄素制成纳米晶后生物利用度达到原料药的9.3倍。本研究开发的姜黄素纳米晶胶囊可显著提高药物的体外溶出速率和溶出度、体内吸收速度和生物利用度，在改善药物难溶性方面具有重要意义。     

介孔二氧化硅纳米粒对穿心莲内酯载药性能及药物释放的影响

目的 制备介孔二氧化硅纳米粒,并研究它对穿心莲内酯载药性能及药物释放的影响.方法 以介孔二氧化硅纳米粒负载穿心莲内酯,采用N2吸附、DSC、SEM、XRPD进行表征,并测定纳米粒的载药量和体外药物释放量.结果 投药量为10％、20％、25％、30％时,药物质量分数分别为6.89％、14.8％、19.6％、22.3％;载药后样品分散均匀,外观、大小与载药前相比均无显著变化;载药后比表面积、孔容量、孔径均比载药前降低.体外溶出度试验表明,穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米粒(MSNs-AND)的体外溶出度均比穿心莲内酯原料药高,且差异具有统计学意义.结论 介孔二氧化硅纳米粒可实现穿心莲内酯的高负载,并可显著提高其溶出度.     

番茄红素-泊洛沙姆188固体分散体的制备及溶出度和生物利用度研究

目的： 采用固体分散体技术,提高番茄红素在水中的溶解度和体外溶出度,从而提高其体内的生物利用度。方法： 以泊洛沙姆188为载体,溶剂法制备番茄红素固体分散体,应用光谱分析和DSC考察其分散特征,溶出度试验测定其体外溶出度,大鼠灌胃后测定其体内生物利用度,用HPLC法测定血药浓度,采用Kinetica软件计算药动学参数。结果： 番茄红素可能以分子复合物状态存在于固体分散体中,且显著提高了番茄红素的溶出度,与市售番茄红素油混悬液为对照,其相对生物利用度为(312.2±96.9)%。结论： 番茄红素-泊洛沙姆188固体分散体制备工艺简单,成本较低,能显著改善难溶性药物番茄红素的生物利用度,具有较好的实际应用价值。     

银杏内酯固体分散体的辅料优选

目的?通过优选最佳辅料及配比来制备银杏内酯固体分散体,以提高银杏内酯体外溶出度。方法?选取聚丙烯酸树脂EPO(Eudragit EPO)、聚维酮K30(PVP K30)分别与银杏内酯以不同配比运用溶剂法制备固体分散体,测定银杏内酯B(ginkgolide B,GB)溶出度,并用差示扫描量热（DSC）、X-射线衍射（X-RD）、扫描电镜（SEM）进行物相表征。结果?以银杏内酯/EPO配比为1∶2、1∶4、1∶6、1∶8制备的固体分散体5?min内GB溶出度分别为65%、68%、70%、71%;银杏内酯/PVP K30在相应配比下制备的固体分散体5?min内GB溶出度分别为40%、50%、66%、70%,而5?min内原料药溶出度为10%。物相鉴别结果表明银杏内酯在2种载体制备的固体分散体中均以无定型状态均匀分散。结论?以银杏内酯/EPO配比为1∶2制备的固体分散体载药量高、溶出效果佳,是制备银杏内酯固体分散体的最佳选择,具有较好的应用前景。      

阿那曲唑片在中国健康绝经期女性志愿者的人体生物等效性研究

  目的  评价在空腹和餐后条件下健康绝经期女性单次口服阿那曲唑受试制剂与参比制剂的生物等效性。  方法  采用开放、随机、双周期、自身交叉试验设计,各纳入24例健康绝经后期女性志愿者,分别在空腹和餐后服用1 mg阿那曲唑受试制剂和参比制剂后,采用高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定阿那曲唑的血药浓度。使用Phoenix WinNonlin 6.3版中的非房室模型分析,计算药代动力学参数并评价两种阿那曲唑空腹及餐后服用的生物等效性。  结果  在空腹和餐后条件下健康绝经后期女性志愿者口服受试制剂和参比制剂后的主要药代动力学参数(AUC_0-∞、AUC_0-t、C_max)的几何均数比值90%置信区间均在80.00%~125.00%的范围内。餐后给药与空腹给药相比,t_max延长,C_max降低,而AUC和t_1/2基本一致。  结论  在空腹和餐后条件下阿那曲唑受试制剂与参比制剂具有生物等效性。     

氯雷他定口腔崩解片人体药动学及生物等效性评价

目的: 评价氯雷他定口腔崩解片和氯雷他定片的人体生物等效性。方法: 20名男性健康志愿者随机交叉口服氯雷他定口腔崩解片和氯雷他定片各20mg,采用液相色谱-串联质谱法测定血药浓度。以DAS2.0软件计算其药动学参数,考察其生物等效性。结果: 受试氯雷他定口腔崩解片和参比氯雷他定片的T_max分别为(1.14±0.43) h和(1.33±1.02) h;C_max分别为(37.0±16.0)μg/L和(41.0±17.1)μg/L;AUC_0-15h分别为(99.6±49.5)μgL-1h-1和(89.4±43.2)μgL-1h-1;AUC_0-∞分别为(108.0±50.7)μgL-1h-1和(101.7±39.2)μgL-1h-1。以AUC_0-15h计算,受试氯雷他定口腔崩解片和参比氯雷他定片比较的人体相对生物利用度为(115.1±32.0)%。结论: 受试制剂氯雷他定口腔崩解片和参比制剂氯雷他定片具有生物等效性。     

ADI脂质纳米粒的制备表征及药动学研究

  目的  制备并表征维生素E琥珀酸聚乙二醇酯（D-alpha-Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS）修饰载精氨酸脱亚胺酶（arginine deiminase, ADI）磺丁基-β-环糊精脂质体纳米粒（TPSG modified ADI sulfobutyl-β-cyclodextrinol liposome nanoparticles, ATCL）,并考察ATCL在动物体内的药动学特征。  方法  采用逆向蒸发法制备ATCL,测定ATCL的粒径和Zeta电位。通过氨基硫脲-二乙酰一肟比色法测定ADI活性,静脉给药后于设定时间点取血并测定血浆中酶活性,绘制酶活性-时间曲线,DAS 2.1.1软件分析药动学特征。  结果  制备的ATCL粒径和电位分别为（216.1±13.6） nm和（?19.4±2.1） mV。ADI和ATCL的催化反应的最适温度和最适pH相同,均为37 ℃,pH6.5。分析得ATCL的AUC_{(0～168 h)}、MRT_{(0～168 h)}、C_max、T_max、t_1/2分别是游离ADI的3.99、2.56、1.58、3.2、9.88倍。ATCL相对ADI生物利用度提高了298.54%。  结论  本研究中制备的ATCL能够提高ADI酶活性以及在SD大鼠体内的生物利用度。     

盐炙对杜仲中京尼平苷酸体内药代动力学的影响

目的?建立测定大鼠血浆中京尼平苷酸的UHPLC-MS/MS方法,研究盐炙对杜仲中京尼平苷酸药代动力学的影响。方法?色谱柱:BEH-C₁₈（100?mm×2.1?mm,1.7?μm）;流动相:0.1%甲酸水-乙腈梯度洗脱;流速:0.3?mL/min。结果?所建立的UHPLC-MS/MS测定大鼠血浆中京尼平苷酸的方法灵敏度、选择性、稳定性较好,回收率和基质效应皆满足体内样品的测试要求。京尼平苷酸在生品和盐炙品组大鼠体内的药动学参数分别为:AUC_(0-t)（1?547.18±272.28）、（2?120.694±664.532）ng·h/mL;AUC_(0-∞)（1?564.42±273.97）、（2?145.61±659.983）ng·h/mL;C_max（517.59±51.24）、(733.292±261.34)ng/mL;MRT（2.68±0.11）、（2.551±0.08）h;T_1/2（1.37±0.08）、（1.43±0.17）h;T_max（1.52±0.1）、（1.51±0.1）h。结论?杜仲盐炙后有助于促进京尼平苷酸的吸收,一定程度上增加了其生物利用度。      

前列腺素E1冻干脂微球在比格犬体内的药动学

目的 考察前列腺素E₁(PGE₁)冻干脂微球在比格犬体内的药动学特征,为其临床人体用药提供参考依据。方法 24只比格犬随机分为对照组和低、中、高剂量组,每组6只,分别静脉给予参比制剂"凯时"与20、32、64μg/dog的受试制剂PGE₁冻干脂微球,于不同时间点采集血样,采用LC-MS/MS法测定比格犬体内PGE₁的血药浓度。结果 比格犬静脉推注32μg/dog剂量的PGE₁冻干脂微球后,血浆中PGE₁的t_1/2为(7.5±3.7)min,t_max为(7.6±2.9)min,C_max为(105.0±40.4)ng/L,AUC_{(0~18 min)}为(933.1±359.0)ng·min/L,与参比制剂"凯时"间的差异无统计学意义(P>0.05);在低、中、高3个不同剂量下,PGE₁的AUC_{(0~18 min)}、C_max分别与剂量呈线性正相关,且性别差异无统计学意义(P> 0.05)。结论 PGE₁冻干脂微球与其市售脂微球注射液"凯时"具有相同的药动学特征,不同剂量水平不影响其在比格犬体内的药动学过程。     

头孢地尼泊洛沙姆188固体分散体的制备及表征

目的制备头孢地尼固体分散体,以改善头孢地尼的溶出度。方法以泊洛沙姆188（F68）为载体,采用熔融法制备头孢地尼固体分散体,紫外分光光度法进行溶出度测定,差热分析（DSC）、红外光谱（FTIR）和扫描电镜（SEM）分析固体分散体中头孢地尼的分散状态。结果利用熔融法成功制备头孢地尼F68固体分散体;与头孢地尼药物及物理混合物比较,头孢地尼F68固体分散体中头孢地尼的溶出度明显增大,且溶出度随着载体的质量比例增大而增大;DSC、FTIR与SEM结果表明,头孢地尼与载体F68以无定形存在于固体分散体中。结论以F68为载体,制备头孢地尼F68固体分散体可有效改善头孢地尼的溶出性能。     

克班宁贴剂在大鼠体内的药动学与药效学评价

  目的  比较克班宁经皮和灌胃2种给药途径在大鼠体内的药动学差异性,评价克班宁贴剂经皮给药抗大鼠心律失常的效果, 以及克班宁对钙离子通道的作用机制。  方法  采用HPLC法测定大鼠血浆中克班宁的浓度; 采用氯化钡(BaCl₂)致大鼠心律失常的模型观察克班宁经皮给药的抗心律失常效果, 采用Whole Cell记录检测克班宁对钙通道电流的影响。  结果  克班宁贴剂经皮给药(400 mg·kg-1)的主要药动学参数为: AUC_0-∞=(204.500±170.496)mg·h·L-1; T_max=(10.333±0.745)h; C_max=(1.968±0.147)mg·L-1(n=6)。克班宁溶液灌胃给药(40 mg·kg-1)的主要药动学参数为: AUC_0-∞=(26.980±6.672)mg·h·L-1; T_max=(0.086±0.024)h; C_max=(8.991±2.343)mg·L-1(n=6)。与阴性组比较, 79、158、316 mg·kg-1三个剂量克班宁贴剂组大鼠经皮给药后, 恢复窦性心律所需的时间均显著缩短(P < 0.01), 恢复窦性心律的鼠数均明显增多(P < 0.01);给药后≤20 min能够恢复窦性心律的鼠数均明显增多(P < 0.001);恢复窦性心律后维持时间>20 min的鼠数显著增多(P < 0.01)。克班宁对T型钙通道和L型钙通道均有较明显的抑制作用。  结论  克班宁贴剂给药在大鼠体内消除慢, 具有缓释作用, 可通过抑制钙离子通道发挥对BaCl₂致大鼠心律失常的明显抑制作用, 显著延长作用时间, 达到减毒增效的目的。      

共晶技术提高黄芩素溶出度及生物利用度的研究

采用混悬液结晶法制备1∶1物质的量比的黄芩素-咖啡因(BE-CA)共晶,以提高BE的溶出度及口服生物利用度。差示扫描热分析、X射线粉末衍射法、傅里叶红外光谱法等分析表明所制备的共晶为区别于BE及CA的一种长针状晶体新物质。溶出试验表明BE-CA共晶的溶出度均显著高于BE晶体及其与CA的晶体混合物。大鼠体内药代动力学研究表明,与BE相比,BE-CA共晶缩短BE及其活性代谢物黄芩苷(BI)的达峰时间(t_max),并显著提高了BE及BI的峰浓度(c_max)及血药浓度-时间曲线下面积(AUC),极大地提高了黄芩素口服生物利用度。     

肝肠首过效应对五味子醇甲在大鼠体内生物利用度的影响

目的 以整体动物和肝肠首过代谢动物模型,考察五味子主要活性成分五味子醇甲在体内外的处置过程,探讨五味子醇甲低生物利用度的原因,为五味子的现代化开发提供必要的数据支撑.方法 首先研究不同剂量的五味子醇甲在整体动物(大鼠)体内的药动学过程;其后借助颈静脉和幽门静脉插管的首过代谢模型,研究肝脏、肠道在五味子醇甲体内转化过程中...     

液相色谱-质谱联用法测定人血浆中法莫替丁胶囊含量及其生物等效性评价

 目的  建立快速灵敏的液相色谱-质谱联用(LC/MS/MS)法测定人血浆中法莫替丁的含量,并比较两种法莫替丁胶囊在健康人体内的药动学及生物等效性。  方法  血浆样品中的蛋白经甲醇白沉淀处理后,采用LC/MS/MS系统分析,色谱柱为Venusil XBP苯基桩(100 mm×2.1 mm,5 μm),以0.1%甲酸水溶液-甲醇(体积分数为60∶40)为流动相,通过电喷雾离子化四级杆串联质谱,以多反应监测(multiple-reaction monitoring,MRM)方式进行检测;采用DAS 2.1.1软件进行药动学参数的数据处理。  结果  此法在标准曲线范围2.5~250.0 ng/mL(r=0.999 9)内线性良好,最低定量限为2.5 ng/mL;定量限、低、中、高浓度的方法回收率为97.23%~99.64%,批内和批间精密度RSD值为2.30%~4.32%,且提取回收率稳定并均大于80%;基质效应为89.01%~95.73%。两种胶囊的血药浓度-时间曲线基本一致,主要药动学参数c_max、AUC_0-t、AUC_0-∞差异均无统计学意义,tmax经非参数法检验差异无统计学意义。  结论  采用此方法测定血浆药物浓度时,灵敏度高、准确度和精密度好,样品处理简单,分析测试速度快;试验胶囊的相对生物利用度为91.5%±24.5%(n=23,AUC_0~t)或90.7%±24.5%(n=23,AUC_0~∞),统计分析表明两种胶囊生物等效。