肝X受体调节胆固醇代谢研究新进展 *

肝X受体(liver X receptors, LXRs)属孤核受体家族成员,主要在肝脏中大量表达。LXRs作为一种氧化固醇激活的核受体,参与机体胆固醇代谢和转运、脂肪形成、糖原异生和炎症等多种生理活动的调节。随着对结构和功能的不断深入研究,发现LXRs具有调节体内胆固醇代谢的功能,与心血管疾病如脉粥样硬化、高血压、心肌肥厚、心肌纤维化等的发生发展密切关系,已成为近期研究的热点之一,本文就LXRs调节胆固醇代谢的研究进展进行综述。     

PPARα、LXRα在脂肪酸和胆固醇代谢中的作用

脂肪酸和胆固醇对维持细胞膜结构、能量代谢和细胞内信号传导等都有非常重要的作用,两者之间存在着密切联系.过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα）及肝X受体α（liver X receptor α,LXRα）是调节它们代谢的两个主要核受体,在对脂肪酸和胆固醇代谢调节过程中,两个核受体之间存在着密切联系,有些方面它们表现为协同促进,有些方面表现为相互拮抗.     

肝X受体与胆固醇稳态

胆固醇是机体内重要的营养成分，其代谢受到多种因素的精密调节，使血胆固醇水平稳定在一定水平，形成“稳态”。血胆固醇水平受吸收、合成、排泄、分解以及胆固醇的利用等诸多因素影响。胆固醇合成、吸收增加，或是排泄、分解、利用减少均导致胆固醇稳态的破坏，导致血胆固醇水平增加，其代谢失衡会造成诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化等严重疾病。胆固醇稳态的维持需多种非甾体类核受体调节，肝X受体（liver X receptor，LXR）就是其中重要调节因素之一。本文就LXR对胆固醇稳态的影响做一综述。     

胆固醇代谢与肿瘤

胆固醇是哺乳动物体内重要的脂质,是必不可少的膜结构成分。胆固醇稳态平衡对维持细胞和机体的生命活动至关重要,机体主要通过内源胆固醇的生物合成和外源胆固醇的摄取来获得胆固醇以维持自身稳态平衡。肿瘤细胞中胆固醇代谢异常活跃,导致其增殖、存活、侵袭、转移以及对肿瘤微环境的适应能力增强。靶向胆固醇合成、降低血浆胆固醇水平和胆固醇酯化的治疗策略将为肿瘤患者的治疗带来新的希望。本文总结了胆固醇代谢调节及其在肿瘤发生发展中的研究进展,并讨论了目前干扰胆固醇代谢的肿瘤治疗新方法。     

肝Xβ亚型受体(LXRβ)选择性激动剂治疗阿尔茨海默病的研究

【立论依据】 现今主流学说认为阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病主要为β淀粉样蛋白的沉积,即Aβ假说;但如何利用药物进行干预,一直未有重大突破。研究显示:激活LXR可上调ABCA1和ApoE的表达,促进脂类流出和膜内外脂类的重新分配,降低胆固醇浓度,进而减少Aβ的分泌并促进其清除。LXR有α和β两种亚型。现有的LXR激动剂均同时激动LXR α和β受体,而LXRα的激活是造成该药副作用的主要原因。故本课题拟研究一种新合成的化合物——LXRβ亚型激动剂(以下简称C19)对AD的治疗效果,探究其选择性激活LXRβ亚型后,调节胆固醇代谢进而影响AD发病进程的治疗新思路。 【实验内容】 离体实验:建立AD细胞模型和血脑屏障模型,均分别行DMSO(溶剂组)、T0901317(阳性对照组)、C19(实验组)处理,检测ABCA1、ApoE、Aβ含量及外排胆固醇能力,探究C19对脂质转运及Aβ产生和清除的影响。在体实验:随机分组的AD小鼠行C19(AD实验组)、T0901317(AD阳性对照组)、DMSO (AD溶剂组)处理,并设立AD空白对照组(未处理)和C57空白对照组(未处理),3个月后取大脑额顶皮质、海马、脑脊液、血液、肝肾等组织器官,检测ABCA1、ApoE、Aβ等蛋白表达量以及胆固醇如24OHC含量、肝肾毒性等指标,拟验证C19可通过胆固醇代谢途径对Aβ生成和清除产生影响,减少Aβ的生成,实现对AD的治疗作用。 【材料】 APP-PS1转基因AD小鼠、星形胶质细胞、脑微血管内皮细胞、转染CHOAPPsw细胞 【可行性】 已对部分APP/PS1转基因小鼠腹腔注射C19 3个月,取脑,冰冻切片,免疫组化染色观察老年斑变化,发现C19可明显减少海马皮质的Aβ含量,改善大脑皮质萎缩状况;对肝肾功能、血脂等指标的检测显示,AD实验组和AD空白对照组、AD溶剂组之间胆固醇代谢相关指标有明显差异;肝肾组织切片HE染色显示C19暂无明显毒副作用。 【创新性】 首次合成靶向LXRβ亚型的AD治疗药物,不受α亚型的毒副作用影响;首次研究特异性激活LXRβ亚型后,对胆固醇代谢、Aβ沉积和AD病情的影响机制;首次研究转基因AD小鼠脑脊液中24OHC浓度及C19对其在中枢和外周的浓度变化的影响。     

胆固醇7α-羟化酶调节的研究进展

胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)是在肝脏合成并促使胆固醇转化成胆酸的限速酶,对维持体内胆固醇代谢平衡起到关键作用.CYP7 A1基因表达受脂代谢相关的多个核因子的精细调控,诸如HNF4a,LXR,FXR,SHP和FGF15/19及相关激素等其他因子,以维持胆固醇代...     

浅谈胆固醇代谢与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是由于血浆中胆固醇过多,沉积在动脉内膜上引起动脉管壁增厚、变硬所致. 1.胆固醇的正常代谢 1.1胆固醇的来源人体中胆固醇的来源有两个方面:体内合成,主要在肝脏进行.     

HDLc,β-VLDL,胆固醇代谢与动脉粥样硬化

HDLc和β—VLDL是在高胆固醇(Ch)血症时出现的异常脂蛋白(LP),其代谢与冠心病(CHD)发病密切相关。HDLc从外周组织细胞获得Ch,经肝脏载脂蛋白E(apoE)受体途径分解和排出Ch,是高脂血症时机体Ch“逆向转运”的主要方式之一。β—VLDL则通过β—VLDL受体和修饰LDL受体途径大量沉积Ch于巨噬细胞内,后者形成类似泡沫细胞的形态,加快动脉粥样硬化(AS)的形成。     

泽泻饮通过调节ApoE-/-小鼠胆固醇代谢改善动脉粥样硬化

目的 探讨泽泻饮对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型动脉管腔病变程度及血脂水平的影响及其作用机制。方法 将40只雄性8周龄ApoE-/-小鼠随机分为高脂饮食组、泽泻饮低剂量组（LZXY）、泽泻饮高剂量组（HZXY）以及阿托伐他汀组（Ato）作为阳性对照组,以10只C57BL/J6小鼠为空白对照组。测定血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）与高密度脂蛋白（HDL-C）的水平,油红O染色观察主动脉弓根部的病变程度,Western blot法分别检测小鼠肝脏组织中LXRα、CYP7A1、ABCG5和ABCG8蛋白表达水平与小肠组织中LXRα、NPC1L1、SREBP2、ABCG5与ABCG8蛋白表达水平。结果 与高脂饮食组相比,泽泻饮可明显改善小鼠血脂水平,改善动脉粥样硬化病变,且具有剂量依赖性。在小鼠肝脏组织中,泽泻饮显著上调了LXRα、CYP7A1、ABCG5、ABCG8的表达。在小鼠小肠组织中泽泻饮提高了LXRα、ABCG5、ABCG8的表达水平,并抑制了NPC1L1与SREBP2的表达。结论 泽泻饮可以有效抑制动脉粥样硬化的进展,改善血脂水平,其作用机制可能与抑制胆固醇吸收、促进胆固醇排泄有关。      

肝豆状核变性的铁代谢研究

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration,HLD）又称Wilson病（wilson＇s disease,WD）。是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。由于铜离子在机体各组织尤其是肝脏和大脑的豆状核等部位及全身慢性沉积。出现肝脏和（或）脑损害为主的全身临床表现。HLD是神经遗传学中最常见的疾病之一,同时也是少数几种可以治疗的遗传病。     

胆固醇调节元件结合蛋白与代谢综合征

脂质的异位沉积是代谢综合征(MS)发病的中心环节,与脂肪肝、2型糖尿病及并发症的发生相关。胆固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是一种重要的核转录因子,具有3个异构体,它主要通过调节脂肪和胆固醇的合成在体内能量稳态调节中发挥重要的作用。大量研究显示,SREBPs参与胰岛素信号通路的组成,同时在高脂血症、胰岛素抵抗、糖尿病及脂肪肝患者可有高表达,但其病理生理机制目前尚不明确。SREBPs也参与MS各组分的发生发展,对SREBPs进行全面深入的研究,将有助于提高对MS及其各组分的认识,并指导临床治疗。     

组织肝脂酶活性测定及高胆固醇血症家兔肝脂酶活性的改变

本文建立了一种简便的非放射性底物测定家兔组织H-TGL(肝脂酶)活性的方法。其最适条件为0.05 mol Tris-HCl,pH8.5缓冲体系,37℃保温30min。该酶活性可被50 mmol SDS完全抑制,而不受1 mol NaGl和鱼精蛋白抑制。喂胆固醇食料家兔的组织H-TGL活性明显低于正常家兔,其活性与血浆总胆固醇水平及ApoB水平呈明显直线负相关。体外实验证明,高胆固醇血症家兔的血浆在体外对H-TGL活性有明显抑制作用。本文并对H-TGL在脂蛋白代谢中的作用进行了讨论。     

肝X受体作为肿瘤潜在靶点的研究进展

胆固醇堆积是癌症细胞的普遍特征.肝X受体(LXRs)属于核受体超家族成员和配体依赖性转录因子,是维持细胞内胆固醇稳态的关键分子,在糖代谢和炎症、免疫反应调节中也发挥重要作用.近年来越来越多的证据表明,LXRs参与众多恶性肿瘤的发生与进展病理过程,成为癌症治疗的新靶点.本文就LXRs在各种临床前肿瘤模型中的作用和机制研究作一综述,旨在为LXRs在肿瘤方面的基础及临床转化研究提供理论参考.     

肝X受体作为肿瘤潜在靶点的研究进展

胆固醇堆积是癌症细胞的普遍特征.肝X受体(LXRs)属于核受体超家族成员和配体依赖性转录因子,是维持细胞内胆固醇稳态的关键分子,在糖代谢和炎症、免疫反应调节中也发挥重要作用.近年来越来越多的证据表明,LXRs参与众多恶性肿瘤的发生与进展病理过程,成为癌症治疗的新靶点.本文就LXRs在各种临床前肿瘤模型中的作用和机制研究作一综述,旨在为LXRs在肿瘤方面的基础及临床转化研究提供理论参考.     

胆囊胆固醇结石的形成机制

胆囊胆固醇结石是临床上的一种常见病,其成因非常复杂。从机制上而言,其形成大致可以概括为胆汁胆固醇过饱和、胆固醇成核增加及胆囊排空障碍三个方面。其中,肝脏胆固醇分泌增加、胆汁胆固醇浓度过饱和致使胆汁中胆固醇结晶析出是胆固醇结石形成的关键步骤,而这一步骤的形成原因涉及饮食摄入不当、肠道吸收增加以及肝脏胆固醇代谢及调控异常等多个方面的多个基因。     

高胆固醇血症低密度脂蛋白受体基因突变的研究进展

影响血清胆固醇水平的因素中与脂蛋白代谢相关的酶或受体基因发生突变是引起血清总胆固醇(total cholestrol,TC)显著升高的主要原因.低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDL-R)即为其中一重要基因.LDL-R在调节胆固醇代谢中起着非常重要的作用,其功能缺陷是引起高胆固醇血症及动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的重要原因之一.本综述主要介绍LDL-R基因突变在家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)人群中的分布、研究进展及其与相应临床表型的关系.     

中药有效成分调节肝药物代谢酶的研究进展

细胞色素P450酶发现于20世纪50年代,对它的研究50多年来取得很大进展,在药物代谢、毒理学、肿瘤生化等的研究中,都涉及到细胞色素 P450及其同功酶的作用。中药虽然成分复杂,但     

妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆固醇代谢相关基因表达及意义

目的:探讨妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)患者胆固醇代谢相关基因的表达及意义.方法:选择妊娠期肝内胆汁淤积症患者102例作为病例组,选取同期正规产检并分娩的健康孕妇102例作为对照组,检测两组胆固醇代谢血清学指标与相关基因NOS2与SFTPD表达水平,调查与随访妊娠结局并进行相关性分析.结果:病例组的甘油三酯(TG)、总...     

胆汁酸代谢及其与胆固醇结石的形成

<正>胆固醇结石是多因素多环节作用的结果。胆汁胆固醇过饱和、成核抗成核体系失衡、胆囊运动功能障碍是其基本病理生理改变。胆汁酸是胆汁中三种主要脂质成分之一,其代谢过程非常复杂。胆汁酸代谢异常与体内胆固醇失衡及胆固醇结石的发生关系密切。本文对近年来这方面的研究概况作一简要综述。