3种渗透促进剂对芒果苷离体角膜透过率的影响

目的:研究辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol,Lab),聚乙二醇硬脂酸酯15(solutol HS 15,Sol),二乙二醇单乙基醚(transcutol P,Trans)对芒果苷离体角膜透过率的影响。方法:采用离体扩散实验考察不同体积分数的3种渗透促进剂对芒果苷角膜透过率的影响。结果:Lab体积分数为1.0%,1.5%,2.0%,3.0%时,芒果苷的角膜表观渗透系数分别增加了1.80,3.27,3.41,4.76倍;Sol体积分数为0.2%,0.4%时,芒果苷的角膜表观渗透系数分别增加了1.98,3.07倍,与对照组相比均具有显著性差异(P0.01),Trans体积分数为0.01%~0.03%时,芒果苷的角膜表观渗透系数并未增加。结论:Lab体积分数为1.0%~3.0%,Sol体积分数为0.2%~0.4%时,显著增加芒果苷的角膜表观渗透系数,而Trans体积分数为0.01%~0.03%时,不能增加芒果苷的角膜表观渗透系数。     

痰热清注射液中主要活性成分在大鼠体内的药动学研究

目的 研究痰热清注射液在大鼠体内药动学特征.方法 以痰热清注射液中的主要活性成分黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的血药浓度经时过程,表征痰热清注射液在大鼠体内药动学特征.大鼠单次iv给予(1.25、2.5、5.0 mL/kg)或多次iv给予(5.0 mL/kg)痰热清注射液,LC-UV法测定黄芩苷的血药浓度,LC-MS法测定熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的血药浓度.采用WinNonlin 6.3软件计算药动学参数.结果 单次iv痰热清注射液2.5 mL/kg后,黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的t1/2分别为(48.19±12.74)、(56.19±33.33)、(109.96±58.39) min; AUC0～6h分别为(1 718.02±656.49)、(1 150.83±371.53)、(541.52±403.69) μg·min/mL;给药量在1.25～5.0 mL/kg时,3种成分的t1/2无剂量相关性,黄芩苷和熊去氧胆酸的AUC0～6h均与剂量呈良好的线性关系(r＞0.99),而鹅去氧胆酸的AUC0～6h与剂量呈正相关性.多次给予痰热清注射液5.0mL/kg后,黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的AUC0～6h分别为(2 872.37±476.45)、(3 339.63±939.94)、(1 241.29±408.38)μg·min/mL;蓄积常数分别为83.3％、118.5％、168.0％.结论 单次给于痰热清注射液1.25～5.0 mL/kg后,黄芩苷和熊去氧胆酸在大鼠体内的消除过程是线性的,而鹅去氧胆酸可能是线性的.多剂量iv后,黄芩苷和熊去氧胆酸的血药浓度无明显蓄积现象,而鹅去氧胆酸有一定的蓄积倾向.     

羟丙基-β-环糊精对黄芩苷角膜透过性研究

[目的]研究羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)对黄芩苷离体角膜透过率的影响,探讨其在眼用制剂中的应用.[方法]采用体外扩散实验考察小同浓度的HP-β-CD对黄芩苷兔角膜透过率的影响.[结果]11%和15%的HP-β-CD使黄芩苷的表观渗透系数分别增加了1.66倍和1.33倍,与对照组相比有差异(P<0.05),而7.0%和20%的HP-β-CD未能屁著增大黄芩苷的表观渗透系数(P>0.05).[结论]11%和15%HP-β-CD能够显著增人黄芩苷的表观渗透系数,且对角膜无刺激性.     

痰热清注射液不同组分配伍对主要活性成分药动学的影响

目的 研究痰热清注射液不同组分配伍给药对3种活性标志物黄芩苷、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸在大鼠体内药动学的影响,探讨痰热清注射液配伍的合理性。方法 将36只SD大鼠随机分成6组,分别尾iv给予黄芩提取物、熊胆粉提取物、黄芩＋熊胆粉、黄芩＋山羊角提取物、黄芩＋熊胆粉＋山羊角、黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花提取物1次。LC-UV方法测定黄芩苷的血药浓度,LC-MS方法测定熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的血药浓度,WinNonlin 6.3软件计算药动学参数。结果 痰热清注射液不同配伍给药后,熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的药动学参数无显著差异,仅使黄芩苷的AUC发生改变,且其AUC值呈现黄芩<黄芩+山羊角<黄芩+熊胆粉+山羊角<黄芩+熊胆粉+山羊角+金银花的变化,但差异无统计学意义。熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的药动学参数基本未发生改变,表明不同配伍不改变熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的药动学行为。结论 痰热清注射液不同配伍可影响黄芩苷在大鼠体内的药动学行为,增加其暴露量,但不影响熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的药动学行为。     

HPLC-ELSD法测定痰热清注射液中黄芩苷、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸3种成分的含量

目的:建立痰热清注射液中黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的含量测定方法.方法:采用HPLC-ELsD,色谱柱zorhax SB-C_(18)(4.6 mm×250 mm,5μm);流动相0.5%三氟乙酸水溶液(A)-乙腈(B),线性梯度洗脱;体积流量0.5 mL·min~(-1);检测器载气流量2.5 L·min~(-1),漂移管温度95℃.结果:黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的线性范围分别为0.61～4.27,0.93～6.51,0.15～1.05μg.平均回收率分别为100.2%,101.0%,98.7%.结论:此法简便、准确、重复性好,可以用于痰热清注射液的质量控制.     

超滤在痰热清注射液制备中的应用研究

目的 选择适用于痰热清注射液(黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘)制备的超滤膜及超滤参数.方法 通过超滤前后细菌内毒素检测,脱色效果、指标性成分(黄芩苷、熊去氧胆酸、氨基酸、总固体)透过率和指纹图谱相似度评价,对超滤膜进行筛选;并以膜通量为指标,对超滤参数进行优选.结果 用灵敏度0.25 EU/mL的鲎试剂检查,饮用水通过10 kDa、8 kDa、5 kDa、3 kDa的膜后均符合注射用水内毒素标准要求,不同孔径超滤膜对药液色泽和黄芩苷、熊去氧胆酸、总固体透过率影响较大,对氨基酸透过率和指纹图谱相似度影响较小;泵转速250 r/min、操作压力193.06 kPa、药液温度40℃时膜通量最大.结论 选择5 kDa超滤膜能有效去除细菌内毒素,改善痰热清注射液颜色,对注射液整体化学成分影响不大,指标性成分含量及指纹图谱相似度符合痰热清注射液质量标准.     

HPLC测定清开灵颗粒中黄芩苷、栀子苷及胆酸、猪去氧胆酸的含量

目的:用高效液相色谱法同时测定清开灵颗粒(胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、栀子、水牛角、金银花、板蓝根、珍珠母)中黄芩苷、栀子苷2种苷类成分的含量;胆酸、猪去氧胆酸2种胆酸类成分的含量,为制定该制剂质量标准中含量测定方法及限度提供依据。方法:测定黄芩苷和栀子苷用kromasilTM C18分析柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相:乙腈-水(10∶90),检测波长:238 nm,测定胆酸和猪去氧胆酸用kromasilTMC18分析柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相:乙腈-水-磷酸(35∶65∶0.1),检测波长:192 nm。结果:该方法回收率黄芩苷:99.30%(RSD=0.2%),栀子苷:99.50%(RSD=0.4%),猪去氧胆酸:99.04%(RSD=0.2%),胆酸:99.06%(RSD=0.4%)。结论:结果表明该方法准确可靠,重现性好,结果稳定。     

思美泰联合熊去氧胆酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症疗效观察

目的探讨思美泰联合熊去氧胆酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)的临床效果。方法将64例ICP孕妇随机分成2组,治疗组34例予思美泰1 g/d静点、熊去氧胆酸250 mg 2次/d口服;对照组30例予熊去氧胆酸250mg 2次/d口服。2组均以10 d为1个疗程,治疗前3 d均予地塞米松静推促胎肺成熟。结果治疗后治疗组瘙痒评分明显改善(P<0.05),血胆酸及转氨酶含量明显下降(P<0.05)。2组在早产率、羊水混浊、新生儿窒息、剖宫产率方面有显著性差异(P<0.05)。而在新生儿体质量方面无显著性差异(P>0.05)。结论思美泰联合熊去氧胆酸治疗ICP安全有效,可部分改善围生儿预后。     

黄芩苷、黄连素体外杀灭阴道毛滴虫的实验研究

目的探讨黄芩苷、黄连素在体外对阴道毛滴虫(TV)的杀灭作用。方法采用微量倍比稀释法分别测定黄芩苷、黄连素对6株TV临床虫株的最低致死浓度(MLC),并以甲硝唑作对比。结果黄芩苷、黄连素对6株TV临床虫株的MLC范围分别为0.125～0.5mg/mL和0.25～1.0mg/mL,MLC均数分别为0.229、0.417mg/mL,经统计学处理,两者的差异具有显著性(t=2.666,P<0.05);甲硝唑对6株TV临床虫株的MLC范围为10～40μg/mL,MLC均数为25μg/mL。结论黄芩苷、黄连素、甲硝唑在体外对TV均有明显的抑制和杀灭作用。     

冰片对中药复方制剂中大黄酚的鼻粘膜与皮肤透过吸收作用研究

目的 探讨冰片对中药复方制剂中大黄酚的鼻黏膜与皮肤透过吸收作用研究.方法 采用离体大鼠、小鼠、裸鼠皮肤进行体外透皮吸收试验,采用新西兰兔进行在体鼻黏膜与皮肤透过吸收试验.结果 冰片对大黄酚透过小鼠皮肤具有一定的吸收促进作用,但对大鼠和裸鼠皮肤,二者无显著性差异.家兔实验于0.5 h时冰片组与无冰片组有显著性差异(P＜0.05),其余时间则无显著性差异.结论 冰片对中药复方制剂中大黄酚的黏膜与皮肤透过吸收具有一定的促进作用.     

复方丹酚滴丸中冰片对丹酚酸大鼠在体肠吸收特性的影响

目的:研究复方丹酚滴丸中不同质量浓度冰片配伍丹酚酸后对丹酚酸B,紫草酸,迷迭香酸3个成分在小肠的吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(P_(app))的影响。方法:采用大鼠在体单向肠灌注试验考察吸收过程,以HPLC测定丹酚酸B,紫草酸和迷迭香酸的含量,流动相1%冰乙酸水溶液(A)~(~(-1))%冰乙酸甲醇溶液(B)梯度洗脱(0~10 min,10%~20%B;10~40min,20%~47%B;40~50 min,47%~70%B),检测波长286 nm,流速0.8 m L·min~(~(-1))。结果:高、中、低质量浓度冰片配伍丹酚酸后,Ka和Papp大多有所增加,其中以100 mg·L~(~(-1))冰片组的促吸收效果最优,该组丹酚酸B,紫草酸,迷迭香酸的全肠段Ka分别为不加冰片的2.31,2.33,3.38倍。结论:不同浓度冰片配伍丹酚酸后,对丹酚酸B,紫草酸和迷迭香酸在大鼠各肠段的吸收具有一定促进作用,浓度对促吸收效果有一定影响;增加冰片的浓度,促吸收作用有所提高,但当冰片到一定浓度后,促吸收作用有所减弱。     

黄芩苷-冰片联合应用对表皮葡萄球菌的抑菌作用

目的:研究黄芩苷-冰片配伍使用对表皮葡萄球菌生长的抑制作用.方法:采用比浊法,在600 nm下测定加入不同浓度黄芩苷、冰片和黄芩苷-冰片混合物后菌液的吸光度,以不同剂量药物对表皮葡萄球菌生长的抑制率为指标比较各组的抑菌效果.结果:加入冰片后,不同浓度黄芩苷溶液的抑菌率均有显著提高;黄芩苷、冰片质量浓度分别为1200,600 mg·L-1时,两药单独使用的抑菌率分别为49.78％,13.41％,而两药合用的抑菌率为78.15％,在此浓度下,两药抑菌效果提升最为显著.结论:黄芩苷-冰片配伍使用对表皮葡萄球菌生长有协同抑制作用,能够显著增强两药对表皮葡萄球菌的抑菌能力.     

黄芩苷镁盐和黄芩苷的肠吸收动力学和药代动力学比较

目的:比较黄芩苷镁盐和黄芩苷的肠吸收动力学和药代动力学的异同。方法:采用高效液相色谱法(HPLC)测定样品中黄芩苷镁盐和黄芩苷的含量,计算黄芩苷镁盐的吸收速率常数(K_a),每小时单位体积的肠吸收量(Abs),表观渗透系数(P_(app))等肠吸收动力学参数和药时曲线下面积(AUC_(0-t))等药动学参数,明确黄芩苷镁盐的肠吸收动力学和药动学特征。通过SPSS 19.0软件进行数据分析,探讨黄芩苷镁盐与黄芩苷在体和体内的吸收差异。结果:肠吸收动力学结果表明黄芩苷镁盐的K_a为黄芩苷的16.33倍,Abs为黄芩苷的1.78倍,P_(app)为黄芩苷的15.75倍,统计学差异明显(P0.05)。但药动学数据显示黄芩苷镁盐的药峰浓度(C_(max)),AUC0-t,达峰时间(T_(max))和血浆清除率(CL_z)与黄芩苷比较均无统计学差异。结论:与黄芩苷比较,黄芩苷镁盐在大鼠肠道的吸收更好,且吸收迅速。黄芩苷镁盐灌胃给药后药动学特征与黄芩苷无显著性差异,原因是黄芩苷镁盐经体内胃酸的作用被还原成为了黄芩苷。     

盐酸倍他洛尔-蒙脱石离子交换微球混悬剂的制备及质量评价

目的:将盐酸倍他洛尔-蒙脱石离子交换微球制备成眼用混悬剂,为新型微球混悬剂的眼部给药提供参考。方法:筛选盐酸倍他洛尔-蒙脱石离子交换微球混悬剂的辅料并进行制剂学评价,通过刺激性与离体角膜透过性试验考查混悬剂的生物学性质。结果:以0.15%卡波姆934P为助悬剂,0.01%聚山梨酯-80为润湿剂,制备的制剂稳定性良好,pH(7.0),渗透压(302 mOsm·kg^-1),黏度(4.1 mPa·s)和刺激性均符合眼用制剂要求。刺激性试验显示微球混悬剂对眼部组织无明显刺激性,贝特舒组结膜出现部分淋巴细胞浸润。角膜透过性试验中微球混悬剂表观渗透参数1.78×10^-5 cm·s^-1,约为盐酸倍他洛尔溶液(3.57×10^-5 cm·s^-1)的1/2倍和市售贝特舒(0.85×10^-5 cm·s^-1)2倍。结论:离子交换微球可在一定程度上减缓药物的角膜透过性,虽然缓释性不及贝特舒,但刺激性显著低于贝特舒,具备一定的缓释性与低毒副作用。     

丹参脂溶性成分在Caco-2细胞模型中吸收机制研究

 目的研究丹参脂溶性成分在Caco-2细胞模型中的吸收机制。方法以Caco-2细胞作为吸收研究模型,分别测定了各种条件下,包括分别以单体丹参酮Ⅱ_A和丹参醇提取物给药、改变给药浓度、改变转运方向以及加入影响吸收的物质,丹参酮Ⅱ_A,隐丹参酮和丹参酮Ⅰ的转运情况。结果给予不同剂量的丹参酮ⅡA,其表观通透系数P_app随浓度的增加先降低后升高; 丹参酮Ⅱ_A细胞绒毛侧Apical→基底侧Basolateral转运(AP→BL)大于BL→AP 5倍以上;随着冰片含量增加,丹参脂溶性成分的 P_app明显增大;EDTA对吸收没有明显影响。结论丹参酮Ⅱ_A在Caco-2细胞模型中的转运机制类似载体介导转运兼有被动扩散,无细胞旁路途径,无外排泵参与;冰片有促吸收的作用。本实验结果为含丹参的制剂研究、口服给药等提供信息。     

京万红组方成分体外抗白色念珠菌抑菌效应探讨

目的:研究京万红组方成分中盐酸小檗碱、黄芩苷及冰片的体外抗白色念珠菌作用。方法:以白色念珠菌为研究对象,K-B纸片扩散法分别测定50,100,150 g·L^-1的盐酸小檗碱、黄芩苷、冰片及制霉菌素药液抑菌圈直径;采用试管双倍稀释法和棋盘法,测定盐酸小檗碱、黄芩苷、冰片、制霉菌素分别最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC),测定盐酸小檗碱、黄芩苷、冰片两两联用及3种组分联用的MIC,计算出联合抑菌分数(FIC)。结果:盐酸小檗碱、黄芩苷、冰片MIC分别为160,1 280,320 mg·L^-1;MBC分别为640,20 480,640 mg·L^-1。盐酸小檗碱与黄芩苷联用FIC指数0.5,为协同作用;黄芩苷与冰片联用FIC指数为0.625,为相加作用;盐酸小檗碱与冰片联用FIC指数为0.5,为协同作用。3种组分药物联合使用FIC指数为0.375,有一定的协同作用。结论:盐酸小檗碱、黄芩苷、冰片对白色念珠菌均有抑制作用,且3种组分药物联合使用具有一定的协同作用。     

在体单向肠灌流模型研究小檗碱磷脂固体分散体的大鼠肠吸收特性

目的比较盐酸小檗碱(BBH)及其磷脂固体分散体(BBH-PSD)的肠吸收特点,探讨磷脂固体分散体技术提高小檗碱生物利用度的作用机制。方法采用大鼠单向灌流模型,HPLC法测定在体灌流液中小檗碱的质量浓度变化,分别考察不同部位、不同灌流体积流量、不同质量浓度对BBH和BBH-PSD肠吸收特性的影响,以吸收速率常数(K_a)和表观吸收系数(P_(app))为指标。结果 BBH和BBH-PSD在空肠吸收最快,BBH-PSD在空肠的K_a和P_(app)显著高于BBH(P0.05);BBH-PSD在体积流量为0.2、0.4、0.8 mL/min下的K_a和P_(app)均显著高于BBH(P0.05);质量浓度的增加对BBH肠吸收的影响不显著(P0.05),而随着BBH-PSD质量浓度的增加可显著增加BBH的肠吸收(P0.05)。结论磷脂固体分散体技术可促进小檗碱在各个肠段的吸收,尤其是空肠,其促进吸收机制与提高小檗碱渗透性、增强单纯扩散有关。     

白头翁皂苷D在大鼠肠道的吸收行为研究

目的 考察白头翁皂苷D在大鼠肠道的吸收特性。方法 采用大鼠在体单向肠灌流模型考察白头翁皂苷D在大鼠肠道的吸收情况,HPLC法测定肠灌流液中的白头翁皂苷D,以白头翁皂苷D的吸收速率常数（K_a）和表观渗透系数（P_app）为指标,考察吸收部位、药物浓度、pH值和P-糖蛋白（P-gp）抑制剂对白头翁皂苷D吸收的影响。结果 白头翁皂苷D灌流液在各肠段的K_a和P_app值为结肠＞回肠＞空肠＞十二指肠,且各肠段之间存在显著差异（P＜0.05）;随着pH值不断增加,K_a和P_app值也随之增加,且K_a和P_app均存在显著差异（P＜0.05）;不同质量浓度（0.30、0.15、0.08 mg/mL）的灌流液在结肠的吸收无显著差异;灌流液中含P-gp抑制剂与不含P-gp抑制剂的白头翁皂苷D的肠吸收存在显著差异（P＜0.05）。结论 白头翁皂苷D在大鼠各肠段均能较好地被吸收,吸收窗主要在结肠;一定范围内的药物质量浓度对白头翁皂苷D的K_a和P_app无明显影响,初步确定其吸收机制为被动扩散;白头翁皂苷D是P-gp的底物,且存在转运蛋白饱和现象。     

冰片配伍黄芪甲苷和三七总皂苷通过Notch信号通路对大鼠脑缺血再灌注损伤模型的神经保护作用

目的 从Notch信号通路探讨冰片配伍黄芪甲苷（astragaloside IV,AST IV）和三七总皂苷（Panax notoginseng saponins,PNS）对大鼠脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI）模型的神经保护作用。方法 SD大鼠随机分为假手术组、模型组、冰片（7.5 mg/kg）组、PNS（25 mg/kg）组、AST IV（10 mg/kg）组、AST IV（10 mg/kg）+PNS（25 mg/kg）组、冰片（7.5 mg/kg）+AST IV（10 mg/kg）+PNS（25 mg/kg）低剂量组、冰片（15 mg/kg）+AST IV（20 mg/kg）+PNS（50 mg/kg）高剂量组、依达拉奉（4 mg/kg）组。假手术组、模型组ig 0.5% CMC-Na,依达拉奉组ip相应药物,其余各组ig相应药物,2次/d,间隔12 h。末次给药后2 h采用线栓法阻断大鼠右侧大脑中动脉,建立CIRI模型。缺血2 h,再灌注22 h后,进行神经功能缺损评分;HE染色法观察缺血皮质区病理变化;免疫组化法检测神经元特异性核蛋白（neuron specific nuclear,NeuN）、内皮屏障抗原蛋白（endothelial barrier antigen,EBA）表达;Western blotting法检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、Notch1、Notch胞内域（intracellular domain of Notch,NICD）蛋白表达。结果 模型组大鼠神经功能缺损评分和细胞损伤率显著增加（P<0.01）;各给药组大鼠神经功能缺损评分和细胞损伤率显著降低（P<0.05、0.01）,冰片+AST IV+PNS组的效应强于各药物单用及AST IV+PNS组（P<0.05、0.01）。模型组大鼠缺血皮质区NeuN、EBA蛋白表达均显著降低（P<0.01）;各给药组NeuN、EBA蛋白表达显著增加（P<0.05、0.01）,冰片+AST IV+PNS组的效应强于各药物单用及AST IV+PNS组（P<0.05、0.01）。模型组大鼠缺血皮质区VEGF蛋白表达显著增加（P<0.05）,NICD、Notch1蛋白表达无显著变化;冰片+AST IV+PNS组VEGF、NICD、Notch1蛋白表达显著上调（P<0.01）,且3种药物配伍的效应强于各药物单用及AST IV+PNS（P<0.05、0.01）。结论 冰片、AST IV、PNS具有抗脑缺血再灌注后神经元和脑微血管损伤的作用,3种药物配伍的作用强于各药物单用及AST IV+PNS,其作用可能与激活Notch信号通路、上调VEGF表达,从而发挥对缺血脑组织的保护作用有关。     

基于外翻肠囊模型的黄芪-附子配伍对附子6种生物碱肠吸收的影响研究

目的研究黄芪-附子药对配伍对附子3种单酯型生物碱(苯甲酰次乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱)和3种双酯型生物碱(次乌头碱、新乌头碱、乌头碱)肠吸收的影响。方法运用大鼠外翻肠囊模型,选择十二指肠、空肠、回肠为研究肠段,以表观渗透系数(P_(app))为评价指标,考察黄芪对附子6种生物碱P_(app)的影响。结果当附子-黄芪3∶1时,黄芪在十二指肠和回肠能显著降低双酯型生物碱的P_(app),在3种肠段均能降低单酯型生物碱的P_(app);当附子-黄芪1∶1时,除次乌头碱在回肠外,黄芪能显著降低双酯型生物碱的P_(app);当附子-黄芪1∶3时,黄芪能显著降低单酯型生物碱(除回肠外)的P_(app),在各肠段均能显著降低3种双酯型生物碱的P_(app)。结论黄芪可抑制附子生物碱的吸收,且其抑制作用因配伍比例、生物碱的种类和肠段不同而不同。