使用选择性和非选择性非甾体抗炎药的建议:美国风湿病学会白皮书(续一)

<正>塞来昔布心血管安全性的随机对照试验(RCT)试验的终点事件发生率偏低,但由于多数研究选择低危人群研究,而且用药时间偏短,使得其结果受到一定限制。对观察试验的系统回顾发现,常规剂量的塞来昔布不会明显增加心血管危险。     

选择性COX-2抑制剂的心血管安全性评价

目的：研究以罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、鲁米昔布为代表的选择性COX-2抑制剂在临床应用的安全性。方法：查询国内外相关文献资料并结合临床实践进行回顾性研究。结果：罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、鲁米昔布等都有增加心血管不良事件的危险,同时罗非昔布的心血管风险要高于塞来昔布。结论：心血管危险是COX-2抑制剂的“类效应”,所以在临床应用这类药物时．应当加强合理的监管措施;仍需对COX-2抑制剂在心血管系统的安全性进行深入研究。     

塞来昔布+维生素B6治疗阿帕替尼导致手足综合征的临床价值分析

目的:探讨使用塞来昔布联合维生素B6治疗阿帕替尼所致手足综合征(HFS)的效果。方法:选取本院2018年3月~2019年3月收治的60例阿帕替尼所致HFS患者为研究对象,分成三组即塞来昔布高剂量组、塞来昔布低剂量组与对照组,每组20例。三组均使用维生素B6,塞来昔布高剂量组在此基础上加用塞来昔布(0.2g/次,2次/d),塞来昔布低剂量组加用塞来昔布(0.1g/次,2次/d),对比三组治疗效果。结果:塞来昔布高剂量组总有效率为95.00%,塞来昔布低剂量组为90.00%,对照组为60.00%,高低剂量两组明显高于对照组(P<0.05),但高低剂量组间无显著差异(P>0.05);治疗后在EDV、PSV、KPS评分上各组均高于治疗前,NRS评分低于治疗前,指标变化幅度上塞来昔布高剂量组>塞来昔布低剂量组>对照组。结论:对阿帕替尼所致HFS,使用0.2g/次的塞来昔布联合维生素B6的治疗效果显著,值得推广。     

选择性环氧化酶-2抑制剂对心血管影响的研究进展

目的 综述选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管方面的安全性及其作用机制.方法 通过查阅国内外相关文献,分别比较归纳了不同选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管事件的风险性,并总结了罗非昔布、塞来昔布等对心血管的作用机制.结果 对选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管不良反应的研究进展进行了比较全面的总结.结论 不同选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管安全性方面有明显差别,比较几种昔布类药物,塞来昔布相对安全,与小剂量阿司匹林联合服用可降低心血管风险性.     

塞来普布超大剂量抗癌增加心血管病风险

12月17日pfizer公司在纽约发表声明称，该公司已收到关于其COX-2抑制剂西乐葆（塞来昔布，celecoxib）心血管安全性的新信息，这些信息是根据：在一项长期癌症研究中发现其导致患者的心血管病风险增加，对第二项长期癌症研究的初步分析没有发现心血管风险增加。该公司在声明中表示，暂停在两项长期癌症研究中的西乐葆的应用。     

塞来昔布不比双氯芬酸好

对于接受治疗的有消化道并发症危险的骨关节炎病人 ,一项新的研究结果提示 ,辉瑞 /法玛西亚公司的COX 2抑制剂塞来昔布 (celecoxib ,Celebrex)在降低复发性消化道出血方面 ,不比非甾体类抗炎老药双氯芬酸 (diclofenac)加用奥美拉唑 (omeprazole ,Losec)好。COX 2抑制剂主要优点是比价格便宜的非甾体类抗炎老药的消化道安全性高 ,但自塞来昔布CLASS研究结果发表以来 ,专家们对此颇有争论 ,对较新的COX 2药物心血管的安全性也有疑问。虽然美国销售的塞来昔布标签上已标明 ,该药与非甾体类抗炎老药比较未发现增加心血管病的危险。最近法…     

塞来昔布在类风湿性关节炎中对甲氨喋呤的药代动力学影响

目的：确定塞来昔布对于经常服用稳定剂量甲氨喋呤（ＭＴＸ）治疗类风湿性关节炎（ＲＡ）患者的肾脏清除率和血浆药代动力学方面的影响。方法：选取１４例至少已服用ＭＴＸ３个月,且每个星期的剂量稳定在５－１５ｍｇ,有类风湿关节炎的成年妇女,随机给予塞来昔布（２００ｍｇ．ｂｉｄ）或安慰剂单盲治疗,每一阶段７,分二阶段交叉试验,研究ＭＴＸ的药代动力学和肾脏平均清除率。结果：当ＭＴＸ和塞来昔布或安慰剂合用时,ＭＴＸ     

塞来昔布对膀胱癌细胞T24 增殖的影响

目的观察塞来昔布对人膀胱癌细胞T24增殖的影响,并探讨其可能的作用机制。方法不同浓度塞来昔布（25、50、100和200μmoL·L^-1）分别作用于人膀胱癌细胞T24不同时间（24h、48h和72h）,MTT检测T24细胞增殖抑制率,半定量RT-PCR和Western-blot检测T24细胞中COX-2表达的变化。结果塞来昔布对膀胱癌T24细胞抑制作用存在剂量、时间依赖性,200μmoL·L^-1塞来昔布作用72h时抑制率达75.7±1.9%,明显高于其它各组（P〈0.05或0.01）;半定量RT-PCR和Western-blot方法显示塞来昔布可显著降低T24细胞中COX-2mRNA和蛋白水平（P〈0.05）,且呈时间依赖性。结论塞来昔布可通过减少COX-2的表达抑制人膀胱癌细胞T24的增殖,并呈时间和剂量依赖性。     

环氧化酶-2抑制药对肺癌细胞和骨肉瘤细胞生长的抑制作用

目的观察选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制药塞来昔布、罗非昔布对人骨肉瘤细胞株（HOS-8603）、肺癌细胞株（A-549）的作用以及罗非昔布、塞来昔布对两种细胞抑制效应的比较。方法MTT法测定体外培养的细胞株HOS-8603、A-549对不同浓度的罗非昔布和塞来昔布的敏感性，流式细胞仪分析细胞增殖周期的影响及凋亡。结果塞来昔布、罗非昔布均可明显抑制HOS 8603、A-549细胞的生长（P＜0.05），抑制效应呈现浓度依赖型和时间依赖型。HOS-8603和A-549细胞分裂阻滞在G2/M期，出现凋亡峰，塞来昔布对HOS 8603的作用强于罗非昔布。结论COX-2抑制药塞来昔布尼罗非昔布对骨肉瘤细胞、肺癌细胞的生长有抑制作用，有望成为抗肿瘤新药。     

选择性环氧合酶-2抑制剂对大鼠溃疡性结肠炎作用的实验研究

目的明确选择性环氧合酶COX-2抑制剂塞来昔布对2、4、6三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠溃疡性结肠炎的作用，并初步探讨其作用机制。方法将大鼠分为三组，第1组和第2组为造模组，用0．25ml TNBS乙醇溶液（TNBS浓度25mg／ml，乙醇浓度50％），灌肠，诱导大鼠实验性溃疡性结肠炎模型。造模组大鼠于造模前3h开始，分别给予塞来昔布（12．5mg／kg）和蒸馏水（1mL／0．3mg），2次／d，共7d。第3组为正常对照组。第7d实验结束时处死所用存活动物，观察结肠黏膜损伤程度，并用ELISA法检测IL-1β、IL-10、TNF-β的浓度。结果造模组结肠损伤积分为（8．20±1．96）（第1组）和（12．05±2．30）（第2组）均显著高于正常对照组（0．64±0．15）（P值均〈0．01）。第1组的结肠损伤积分显著低于第2组（P〈0．05）。第1组中IL-1β、TNF-β的表达分别为（5．27±1．13）pg／ml、（5．12±1．62）pg／ml较第2组的（6．76±2．01）pg／ml、（7．96±2．12）pg／ml低（P〈0．05），但均高于正常对照组；而IL-10的表达第1组为（2．38±0．31）pg／ml较第2组（1．56±0．84）pg／ml高（P〈0．05），均低于正常对照组。结论选择性COX-2抑制剂塞来昔布使大鼠实验性溃疡性结肠炎损伤减轻，对IL-1β、IL-10、TNF-β的表达有不同的影响。     

塞来昔布对肺癌的抑制作用机制研究

目的探讨环氧化酶抑制剂（COX-2）抑制剂塞来昔布对于A549肺癌细胞增殖及其小鼠移植瘤生长的抑制作用及可能机制。方法加不同浓度塞来昔布与A549肺癌细胞共培养,MTT法检测细胞增殖。流式细胞仪法检测细胞凋亡情况。A549细胞移植入BALB／c裸小鼠皮下后,随机分为实验组和对照组,实验组隔日腹腔注射塞来昔布30mg．kg^-1,对照组隔日腹腔注射等体积生理盐水,24d后处死移植瘤小鼠,计算抑瘤率,RT-PCR检测移植瘤组织中COX一2和VEGFmRNA表达水平,同时酶联免疫检测小鼠血清中MMP-9浓度,免疫组化检测瘤组织中微血管密度（MVD）。结果塞来昔布在体外对细胞株A549的生长抑制作用呈剂量、时间依赖性,且经塞来昔布作用后,A549细胞G0／G1期比例增加,S、G2／M期比例下降。在体实验显示,塞来昔布具有明显的抑制A549肺癌移植瘤增殖的作用,同时能抑制移植瘤组织中COX-2、VEGF表达,降低血清MMP-9浓度,减少移植瘤中微血管密度（P〈0．05）。结论塞来昔布在体内外均可显著抑制A549肺癌细胞的增殖,而诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤血管生成和降低癌细胞侵袭能力是其可能的作用机制。     

塞来昔布对人胃癌SGC-7901细胞迁移、MMP-9和VEGF表达的影响

目的观察塞来昔布对人胃癌SGC-7901细胞迁移能力及其对MMP-9 mRNA和VEGF mRNA表达的影响。方法体外培养胃癌SGC-7901细胞,将细胞分为对照组及塞来昔布低、中、高剂量组（分别加入塞来昔布25、50、100μmol/L）,处理SGC-7901细胞24 h后,应用损伤修复实验观察塞来昔布对SGC-7901细胞迁移能力的影响;RT-PCR法检测塞来昔布对SGC-7901细胞MMP-9 mRNA和VEGF mRNA表达的影响。结果 SGC-7901细胞的迁移距离随塞来昔布浓度的增加而减少,中、高剂量组与对照组比较差异有统计学意义（322.33±0.75、245.51±0.58 vs 713.23±0.44,P＜0.05）。RT-PCR法检测结果显示,随着塞来昔布处理浓度的增高,胃癌细胞MMP-9 mRNA和VEGF mRNA的表达均降低,且与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论塞来昔布可抑制人胃癌SGC-7901细胞的迁移,其抗肿瘤机制可能与抑制COX-2下游的MMP-9和VEGF表达有关。     

塞来昔布对急性肺损伤大鼠外周血IL-8和MCP-1的作用研究

目的：探讨脂多糖（ lipopolysaccharide ,LPS）所致大鼠急性肺损伤时环氧合酶（ COX）-2抑制剂塞来昔布对外周血趋化因子白细胞介素（interlukine,IL）-8和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattrac-tant protein,MCP）-1表达的影响。方法45只大鼠随机分为3组：对照组（ n ＝15）,给予等量的0邋．9％氯化钠溶液;LPS组（ n ＝15）：尾静脉注射LPS（5 mg/kg）复制急性肺损伤模型;塞来昔布治疗组（ n＝15）：注射LPS复制急性肺损伤模型后30 min塞来昔布灌胃（20 mg/kg）,于3 h后放血处死动物。采用酶联免疫吸附试验（ ELISA）检测3组大鼠外周血IL-8和 MCP1-的表达水平。结果 LPS组和对照组相比外周血IL-8和MCP-1的表达差异均有统计学意义（ P ＜0．05）;塞来昔布组和LPS组相比,差异有统计学意义（P ＜0．05）。结论塞来昔布可能通过抑制趋化因子IL-8和MCP-1的表达,改善大鼠急性肺损伤反应程度。     

环氧酶抑制剂对大鼠血小板聚集的影响

目的：研究环氧酶抑制剂艾瑞昔布、氯吲昔布、美洛昔康、塞来昔布和吲哚美辛对环氧酶-1（COX-1）和环氧酶-2（COX-2）的选择性及对大鼠血小板聚集的影响，探讨环氧酶选择性抑制与血小板聚集之间的关系。方法：利用A23187刺激的小鼠腹腔巨噬细胞模型检测COX-1表达的变化；利用LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞模型检测COX-2表达的变化；利用花生四烯酸和胶原作为刺激剂诱导血小板聚集模型检测化合物对大鼠血小板聚集的影响。结果：上述化合物对COX-1和COX-2的表达均有明显的抑制作用，其对COX-1和COX-2抑制率IC50的比值分别为：艾瑞昔布IC50 coxl／IC50 cox2为6．7；氯吲昔布IC50 cox-1／IC50cox-2为3．5；美洛昔康抑制IC50cox-1／IC50COX-2为3．0；塞来昔布C50cox-1／IC50cox-2为61．5；吲哚美辛抑制IC50cox-1／IC50COX-2为0．66。艾瑞昔布、氯吲昔布、美洛昔康和吲哚美辛抑制花生四烯酸诱导的大鼠血小板聚集的IC50分别为2．98×10-6 mol／L、1．13×10-5 mol／L、6．80×10-6mol／L和1．82×10-6mol／L；其抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集的Ic50分别为2．89×10-6mol／L、3．24×10-6mol／L、5.4×10-8mol／L和1．87×10-7mol／L。塞来昔布在10-5mol／L，浓度时对花生四烯酸和胶原诱导的血小板聚集无明显抑制作用。结论：上述化合物对环氧酶选者性抑制南强到弱的顺序依次为塞来昔布、艾瑞昔布、氯吲昔布、美洛昔康和吲哚美辛。随环氧酶抑制的选择性降低，化合物对血小板聚集制作用逐渐增强。     

塞来昔布对人乳腺癌SKBR-3细胞生长的影响

目的探讨选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布对乳腺癌SKBR-3细胞生长的影响及机制。方法用不同浓度的塞来昔布处理SKBR-3细胞后,采用CCK-8法检测塞来昔布对SKBR-3细胞增殖活性的影响;流式细胞仪检测细胞周期;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测前列腺素E2(PGE2)的释放水平;Western Blot法测定各浓度塞来昔布刺激SKBR-3细胞后Caspase-3被酶解激活情况。结果塞来昔布对SKBR-3细胞的增殖抑制作用呈剂量-时间依赖性;随着塞来昔布浓度的增加,G0/G1期细胞阻滞,S期细胞比例明显减少;塞来昔布明显减少PGE2的释放水平;Caspase-3在细胞凋亡早期被激活,在凋亡晚期则无表达。结论塞来昔布能有效抑制乳腺癌SKBR-3细胞的增殖,诱导其凋亡;其作用机制可能与COX-2表达下调、抑制PGE2水平和促进Caspase-3的活化有关。     

塞来昔布凝胶剂的制备及含量测定

目的：制备塞来昔布凝胶并建立测定塞来昔布凝胶剂含量的方法。方法：以卡波姆940为凝胶基质制备塞来昔布凝胶剂;采用高效液相色谱法测定主药含量。结果：本法制得的凝胶均匀细腻,易涂布;塞来昔布在2．05～205．20μg·ml^-1浓度范围内线性关系良好（r=0．9999）,平均回收率为100．01％,RSD=0．18％。结论：该方法操作简便,准确可靠。     

塞来昔布治疗膝骨关节炎疗效观察

目的：探讨塞来昔布治疗膝骨性关节炎的临床效果。方法：回顾2006年6月～2010年6月在本院就诊的膝骨性关节炎门诊患者,患者随机分为两组,一组口服塞来昔布（塞来昔布组）,另一组口服双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊（双氯芬酸钠组）。两组患者均同时接受膝关节局部理疗。结果：80例患者治疗期间,塞来昔布组胃肠道的不良反应发生率明显降低。从治疗第2周起,患者临床症状开始缓解,Lequesne指数下降,治疗4、6周时Lequesne指数明显下降,塞来昔布组改善更明显,差异有统计学意义（P〈0.05）,经过6周的治疗,塞来昔布组患者的症状得到显著改善,停药2周后,上述指标维持在6周治疗时的相似水平。结论：塞来昔布对消化系统的不良反应明显低于传统非甾体类抗炎药,而保留了非甾体类抗炎药对关节炎的治疗功效。     

塞来昔布对肝癌HepG2 HepG3细胞的免疫增敏作用

目的探讨选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂塞来昔布（Celecoxib）对人肝癌HepG2和HepG3细胞株对肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）的增敏作用及其可能机制。方法以人HepG2 HepG3肝癌细胞为研究对象,以塞来昔布和TRAIL作为干预手段,采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测塞来昔布对肝癌细胞株的增殖抑制作用,采用流式细胞术,检测塞来昔布联合TRAIL对HepG2,HepG3细胞的凋亡及DR4,DR5的表达。塞来昔布与不同效靶比的细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）联合作用于人肝癌细胞株,经LDH检测法检测其杀伤作用。结果塞来昔布及TRAIL对人肝癌HepG2和HepG3细胞株均有显著抑制作用,塞来昔布联合TRAIL可显著增敏TRAIL对HepG2和HepG3的杀伤,其差异具有统计学意义（P〈0.05）,经过塞来昔布预处理的肝癌细胞更易被CIK细胞杀伤。结论塞来昔布对人肝癌HepG2和HepG3细胞株具有明显细胞毒性,联合TRAIL及CIK可显著增敏后者对肝癌细胞的杀伤效应,其机制可能与塞来昔布上调DR4,DR5有关。     

两种剂量艾瑞昔布和塞来昔布对中轴脊柱关节炎疗效的随机对照研究

目的：观察两种选择性环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）-2抑制剂艾瑞昔布和塞来昔布对中轴型脊柱关节炎（Axial Spondyloarthritis,ax-SpA）患者的疗效和不良反应。方法：某院风湿免疫科就诊的ax-SpA患者180例,诊断符合2009年ASAS推荐的ax-SpA分类标准;分别随机给予艾瑞昔布0.1,0.2 g或塞来昔布0.2 g,每天2次,主要疗效指标为12周末患者背痛视觉模拟评分（Visual Analogue Scale,VAS）总体评分,次要疗效指标包括Schober试验、Bath强直性脊柱炎病情活动指数（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index,BASDAI）、Bath强直性脊柱炎功能指数（Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index,BASFI）、ESR、CRP的变化和不良反应。结果：最终完成12周随访者168例,其中艾瑞昔布0.2 g·d^-1组55例,艾瑞昔布0.4 g·d^-1组57例,塞来昔布组56例。12周时与基线期相比,艾瑞昔布组与塞来昔布组患者背痛VAS总体评分、Schober试验、BASDAI评分、ESR、CRP均较基线期改善有统计学意义（P<0.05）,艾瑞昔布0.4 g·d^-1和塞来昔布0.4 g·d^-1之间差异无统计学意义（P>0.05）,患者背痛VAS总体评分、Schober试验、BASDAI评分优于艾瑞昔布0.2 g·d^-1组。随访12周3组患者不良反应发生均轻微可控。结论：艾瑞昔布0.4 g·d^-1和塞来昔布0.4 g·d^-1在ax-SpA治疗中具有相似的疗效和不良反应,在症状控制和功能改善方面均优于艾瑞昔布0.2 g·d^-1。     

044 关注药物安全性

美国FDA反对洛伐他汀转为非处方药，加兰他敏在轻度认知损害病人治疗中的安全性，用于腺瘤息肉治疗的塞来昔布停止在欧洲上市，氯吡格雷可能对胃肠道有害，戊地昔布的心血管危险，……