基于孟德尔随机化分析躯干及下肢脂肪量与椎间盘退变的因果关系

背景：近期观察性研究发现局部脂肪量对于椎间盘退变评估有重要意义,而肥胖长期被认为是椎间盘退变的危险因素之一,作为肥胖核心因素的脂肪量在既往研究中与椎间盘退变的因果关系尚不明确。目的：探讨不同分布的脂肪量与椎间盘退变的因果关系,以帮助增加对椎间盘退变发病机制的认知及制定预防、治疗及预后的策略。方法：从公开发表的IEU Open GWAS中以强相关性及满足连锁不平衡为条件提取躯干及下肢脂肪量的遗传位点作为工具变量,结合Finn Gen最新第9版数据库中选取椎间盘退变作为结局进行孟德尔随机化分析,通过逆方差加权法、MR-Egger回归、简单中位数法、加权中位数法和加权中值法等回归模型的OR值和95%CI评估躯干及下肢脂肪量与椎间盘退变间的因果关系。使用Cochran’s Q检验评估遗传工具变量的异质性,使用MR-Egger截距检验评估多效性,使用留一法评估作为工具变量的单核苷酸多态性对暴露和结局因果关系影响的敏感性。结果与结论：(1)逆方差加权法检测结果显示,躯干脂肪量与椎间盘退变发病风险呈正向因果关联(OR=1.25,95%CI:1.15-1.35,P <0.001),双下肢脂肪量与...     

血清微量元素与营养素对骨坏死因果效应的孟德尔随机化分析

背景:多项临床研究观察表明血清微量元素和营养素与骨坏死之间存在密切关系,但血清微量元素和营养素与骨坏死之间是否存在遗传因果效应尚不清楚。目的:通过孟德尔随机化方法探讨血清微量元素与营养素对骨坏死的因果效应。方法:暴露因素血清微量元素和维生素的单核苷酸多态性来自已发表的UK Biobank数据库以及全基因组关联研究公开数据库。结局事件骨坏死全基因组关联研究数据来自FinnGen Biobank数据库。采用孟德尔随机化方法探讨7种微量元素和3种营养素与骨坏死之间的因果关系。利用逆方差加权、MR-Egger和加权中位数等方法进行因果推断,计算F值统计量以确保工具变量的稳健性,采用Cochran’s Q统计法和留一法进行异质性检验,采用MR-Egger回归法、MR-PRESSO进行水平多效性检验。使用PhenoScanner数据库剔除具有水平多效性的单核苷酸多态性,以确保结果的可靠性。结果与结论:经过孟德尔随机化分析发现,血清硒、磷酸盐以及维生素C、维生素E与骨坏死之间存在明显的因果关系。血清硒、维生素C、维生素E对骨坏死有保护作用,磷酸盐摄入过多会增加骨坏死的风险。研究过程中没有发现异质性和水平多效性,孟德尔随机化统计效力(Power值>80%)显示上述4项结果可靠,研究结果对于开发有针对性的预防及治疗骨坏死的措施具有重要临床意义。     

他汀类药物与骨密度:一项药物靶向孟德尔随机化分析

背景:观察性研究表明他汀类药物可能对骨密度具有保护作用,这使其成为潜在的骨质疏松症治疗药物之一。目的:通过孟德尔随机化方法来评估药物靶点介导的脂质表型与骨密度之间的因果关系。方法:从IEU Open GWAS数据库获取了与他汀类药物相关的单核苷酸多态性以及骨密度相关数据。主要分析方法是逆方差加权法,同时也使用了加权中位数法、简单中位数法、加权中值方法和MR-Egger回归法。使用β值和95%CI来评估他汀类药物与骨密度之间的因果关系;另外,进行敏感性分析以验证结果的可靠性,使用Cochran’s Q检验来评估异质性,使用MR-Egger截距检验是否存在水平多效性。使用留一法分析确定是否有单个或多个单核苷酸多态性影响了结果。结果与结论:他汀类药物作用靶点——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶介导的低密度脂蛋白胆固醇与足跟定量超声骨密度(β=-0.086,95%CI:-0.117至-0.055,P=5.42×10^(-8))和全身骨密度(β=-0.193,95%CI:-0.288至-0.098,P=7.35×10^(-5))呈显著相关。该研究结果支持了他汀类药物对骨密度的保护作用。这些发现不仅加深了对胆固醇相关基因和骨骼健康关系的理解,还揭示了改善骨密度的潜在治疗靶点。     

微量营养素与骨坏死的因果关系:来自双向孟德尔随机试验的证据

背景:骨坏死是临床常见的难治性疾病,有观察性研究表明微量营养元素可能对骨坏死的预后存在一定的促进作用,然而微量营养元素与骨坏死具体的因果关联尚未可知。目的:利用大规模人群全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据,通过孟德尔随机化的方法探究微量营养元素与骨坏死之间的因果关联,为临床诊疗提供帮助。方法:从IEU OpenGWAS数据库、GWAS catalog数据库、FinnGen数据库提取需要的暴露和结局数据(钙、镁、铁、维生素E、胡萝卜素、视黄醇与骨坏死)。对数据进行双向孟德尔随机化分析,以逆方差加权法(inverse-variance weighted)为主要的研究方法,加权中位数法(weighted median)、简单模式法(simple mode)、加权模式方法(weighted mode)和MR-Egger回归对结果进行补充;然后通过敏感性分析验证数据的可靠性。结果与结论:①结果发现,血清铁浓度与骨坏死存在正相关关系,而其他微量营养元素未发现相关,且所有数据都不存在反向因果关系;②敏感性分析结果表明因果关系稳健;③通过孟德尔随机化方法,此次研究提供了血清铁浓度和骨坏死之间存在因果关系的证据;了解微量营养元素与骨坏死的因果关系,有助于临床上对骨坏死的诊疗,具有重要的临床意义。     

肥胖和骨质疏松之间的关联:一项两样本双向孟德尔随机化分析

背景:多项临床研究观察表明肥胖与骨质疏松症之间存在密切关系,但肥胖与骨质疏松症之间是否存在遗传因果效应尚不清楚。目的:利用大规模全基因组关联研究的汇总数据,通过孟德尔随机化分析探究肥胖和骨质疏松之间的关联。方法:肥胖数据来自人体特征遗传调查(GIANT)和英国生物样本库(UKBB)的汇总统计数据。骨质疏松症的数据来自从骨质疏松症遗传因素联盟(GeFOS)获得的2种骨密度表型:全身骨密度和跟骨骨密度。逆方差加权法为主要分析方法,基于Egger回归的孟德尔随机化法(Mendelian randomization method based on Egger regression,MR-Egger)和加权中位数法作为补充方法来计算肥胖遗传变异与骨质疏松症之间的因果关联。采用敏感性分析来验证结果的可靠性,利用Cochran’s Q检验分析结果的异质性,利用MR-Egger截距检验分析结果的水平多效性,留一法评估合并的逆方差加权法估计值是否具有潜在影响的单核苷酸多态性。结果与结论:①肥胖对骨质疏松症的影响:除身体质量指数与前臂骨密度外,身体质量指数、腰臀比、经身体质量指数调整的腰臀比与全身骨密度、跟骨骨密度、前臂骨密度、腰椎骨密度及股骨颈骨密度两两之间呈正向因果关系;进一步Meta分析显示,肥胖会增加骨密度的风险(OR=1.08,95%CI:1.05-1.11,P<0.01);②骨质疏松症对肥胖的影响:除了前臂骨密度、腰椎骨密度作为暴露因素对肥胖有因果关系外,其他数据集均显示全身骨密度、跟骨骨密度、股骨颈骨密度与肥胖之间不呈现因果效应;进一步Meta分析显示,骨密度并不会增加肥胖的风险(OR=0.99,95%CI:0.98-1.01,P<0.01)。③结果证实:肥胖与骨质疏松之间存在因果关系,即肥胖可能是骨质疏松症的危险性因素,但未发现骨质疏松症对于肥胖的因果关联。     

2型糖尿病对各年龄段全身骨密度影响的两样本孟德尔随机化分析

背景：流行病学研究显示2型糖尿病与骨密度存在相关性,但两者间的因果关联以及是否与年龄有关仍是未知。目的：基于孟德尔随机化技术研究2型糖尿病与不分年龄段及各年龄段全身骨密度的相关性。方法：从布里斯托尔大学的IEU GWAS数据库中选择2型糖尿病与各年龄段骨密度的GWAS数据,其中暴露数据集中获取与2型糖尿病具有显著相关性的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)作为工具变量,将各年龄段骨密度选定为结局变量,采用逆方差加权法、加权中位数法以及MR-Egger回归进行2型糖尿病与骨密度的两样本孟德尔随机化分析,以β值来评价2型糖尿病与各年龄段骨密度之间的因果关系。结果与结论：(1)从GWAS汇总数据共提取118个SNP作为工具变量,MR-Egger回归结果显示不存在水平多效性,但存在异质性,因此研究以逆方差加权法结果为准。(2)逆方差加权法结果显示,2型糖尿病可能是骨密度的潜在保护性因素,且与年龄存在相关性[未指定年龄骨密度(β=0.038,95%CI:1.01-1.07,P=0.002),> 60岁骨密度(β=0.052,95%CI:1....