MTHFR C677T基因多态对胃癌辅助化疗预后的影响

[目的]研究亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）C677T多态对接受氟尿嘧啶（5-Fu）为基础辅助化疗胃癌患者预后的影响。[方法]确诊的胃癌患者110例，采用5-Fu为基础的方案进行辅助化疗。采用聚合酶链反应-连接酶检测反应技术检测MTHFR C677T基因多态。[结果]110例胃癌患者中，MTHFR 677 T／T、C/T和C／C基因型频率分别为19．1％（21／110）、47．3％（52，110）和33．6％（37／110）。110例患者复发率和死亡率分别为54．5％（60／110）和42．7％（47／110）。携带C／C基因型患者无复发生存率和总生存率均显著低于携带T/T或C/T基因型患者（P〈0．05）。Cox多因素分析显示，MTHFR C/C基因型是影响患者复发和生存的独立危险因素（P〈0．05）。[结论]MTHFR C677T基因多态性是接受5-Fu为基础辅助化疗胃癌患者的独立预后因素。     

XRCC1基因多态性与FOLFOX方案治疗胃肠癌敏感性的关系

目的:探索DNA损伤基因XRCC1G28152A(Arg399G1n)多态性与接受奥沙利铂为基础FOLFOX方案治疗晚期胃肠癌患者药物有效率、中位TTP和不良反应间的关系.方法:48例(其中可观察有效率组22例)胃肠癌患者抽取外周血并提取DNA,以PCR-RFLP等方法检测XRCC1G28152A(Arg399G1n)位点多态性,观察化疗期间患者不良反应,有效率及中位TTP.比较不同基因型与有效率、中位TTP、不良反应间的关系.结果:XRCC1G28152A (Arg399G1n)在22例可观察有效率组患者中,G/G、G/A基因频度分别为50%(11例)、50%(11例),有效率分别为72.7%、27.3%,差异有显著性(P=0.033).48例患者中G/G、G/A、A/A基因频度分别为52.1%(25例)、45.8%(22例)、2.1%(1例),G/G、G/A+A/A的中位TTP分别为9.0个月、5.0个月,差异有显著性(P=0.01).48例患者中,G/G、G/A+A/A基因型恶心呕吐分别为44%、79.2%,差异有显著性(P=0.015).G/G、G/A+A/A间骨髓抑制、静脉炎、外周神经毒性、肝毒性、腹泻差异无显著性(P＞0.05).结论:XRCC1 G28152A(Arg399G1n)多态位点与晚期胃肠癌接受奥沙利铂为基础FOLFOX方案一线治疗的有效率、中位进展期及恶心呕吐发生率有关.     

MTHFR基因多态性与结肠癌患者术后FOLFOX4辅助化疗疗效的关系

目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)C677T多态性与结肠癌术后患者接受FOLFOX4辅助化疗疗效的关系。方法对行结肠癌根治术后接受FOLFOX4方案化疗6周期的76例患者,采用焦磷酸测序法检测MTHFR C677T 基因多态。结果76例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的MTHFR-C677T位点存在3种等位基因型,其基因频率分别为：C/C 47.4%（36/76）,T/C40.8%（31/76）,T/T11.8%（9/76）。C/C 基因型36例中复发11例,T/C基因型31例中复发13例,T/T基因型9例中复发2例,T/T基因型复发比率小于C/C+ T/C基因型（22.2% vs.35.8%）,但差异无统计学意义（P=0.710）。结论MTHFR-C677T基因多态性与结肠癌FOLFOX4辅助化疗疗效无关。     

XRCC1基因多态性与FOLFOX方案治疗胃肠癌敏感性的关系

目的：探索DNA损伤基因XRCC1G28152A（Arg399G1n）多态性与接受奥沙利铂为基础FOLFOX方案治疗晚期胃肠癌患者药物有效率、中位TTP和不良反应间的关系。方法：48例（其中可观察有效率组22例）胃肠癌患者抽取外周血并提取DNA,以PCR-RFLP等方法检测XRCC1G28152A（Arg399G1n）位点多态性,观察化疗期间患者不良反应,有效率及中位TTP。比较不同基因型与有效率、中位TTP、不良反应间的关系。 结果：XRCC1G28152A（Arg399G1n）在22例可观察有效率组患者中,G／G、G／A基因频度分别为50％（11例）、50％（11例）,有效率分别为72．7％、27．3％,差异有显著性（P=0．033）。48例患者中G／G、G／A、A／A基因频度分别为52．1％（25例）、45．8％（22例）、2．1％（1例）,G／G、G／A＋A／A的中位TTP分别为9．0个月、5．0个月,差异有显著性（P=0．01）。48例患者中,G／G、G／A＋A／A基因型恶心呕吐分别为44％、79．2％,差异有显著性（P=0．015）。G／G、G／A＋A／A间骨髓抑制、静脉炎、外周神经毒性、肝毒性、腹泻差异无显著性（P〉0．05）。结论：XRCC1G28152A（Arg399G1n）多态位点与晚期胃肠癌接受奥沙利铂为基础FOLFOX方案一线治疗的有效率、中位进展期及恶心呕吐发生率有关。     

亚甲基四氢叶酸还原酶多态性与乳腺癌化疗敏感性的相关研究

目的:观察叶酸代谢的关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T、A1298C多态性与乳腺癌FEC方案化疗敏感性的关系。方法:收集经病理学确诊的初治乳腺癌患者104例,所有病例化疗前抽静脉血,提取DNA,用PCR-RFLP技术检测MTHFR基因型,所有患者行FEC方案新辅助或姑息性化疗2~6周期,比较疗效和基因型之间的关系。结果:104例乳腺癌患者中,MTHFR C677T T/T基因型39例(37.5%)、C/C基因型55例(52.9%)、C/T基因型 10例(9.6%);T/T基因型化疗有效率79.5%(31/39)高于C/C基因型52.7%(29/55)和C/T基因型20.0%(2/10)（P＜0.05）。MTHFR A1298C A/A基因型41例(39.4%),A/C基因型56例(53.8%),C/C基因型7例(6.7%);各基因型化疗有效率之间无统计学关系（P＞0.05）。结论:本研究初步显示MTHFR C677T基因多态性对预测乳腺癌化疗效果具有较好的临床应用价值。     

XRCC1基因多态性与结肠癌术后FOLFOX4化疗疗效相关性分析

目的:分析XRCC1基因多态性与结肠癌术后FOLFOX4辅助化疗疗效的关系。方法:选择湖南省肿瘤医院2004-04-16-2006-10-25收治的76例结肠癌根治术后患者为研究对象,患者年龄25~75岁,中位年龄57岁,Ⅱ期20例,Ⅲ期56例,均接受FOLFOX4方案化疗6个周期,采取焦磷酸测序方法进行X射线修复交叉互补基因1(XRCC1)多态性分析,Cox模型分析结肠癌辅助化疗的疗效相关因素。结果:76例Ⅱ和Ⅲ期结肠癌患者的XRCC1-A399G位点存在3种等位基因型,其基因频率分别为G/G 64.5%(49/76),G/A 30.3%(23/76),A/A 5.3%(4/76)。3年内复发26例,无瘤生存50例(65.8%)。其中G/G基因型49例患者中复发12例,G/A基因型23例患者中复发12例,A/A基因型4例患者中复发2例,G/G基因型复发率为24.5%,G/A+A/A基因型为51.9%,差异有统计学意义,P=0.023。Cox模型单因素分析结果显示,TNM分期、壁浸润深度和XRCC1-A399G多态性与结肠癌FOLFOX4辅助化疗疗效有关,P<0.05。而性别、年龄和病变部位与结肠癌FOLFOX4辅助化疗疗效无关,P>0.05;Cox模型多因素分析显示,TNM分期是结肠癌FOLFOX4辅助化疗疗效独立预测因素。结论:XRCC1-A399G基因多态性与结肠癌FOLFOX4辅助化疗疗效有关。     

MTHFR多态性对晚期胃癌患者化疗作用的预测研究

目的:研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T、A1298C多态与胃癌患者对5-FU为基础的化疗敏感性和毒性的关系。方法:晚期胃癌患者106例,用聚合酶链反应-限定性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测白细胞DNAMTH-FR基因型。所有患者经5-FU为基础的化疗方案治疗。结果:1)在106例晚期胃癌患者中,MTHFRC677TCC、CT、TT基因型分别占31·1%、46·2%和22·6%;MTH-FRA1298CAA、AC、CC基因型者分别为69·8%、29·2%和0·9%;化疗总有效率35·8%。2)MTHFRC677TTT基因型携带者化疗有效率(83·3%)明显高于C677TCT(24·5%;P=0·000)和C677TCC(18·2%;P=0·000)。而MTHFRA1298CAA组有效率(43·2%)亦明显高于A1298CAC CC组(18·8%,P=0·009)。3)在CFL、CFH、LFP方案治疗的患者中,C677T变异子携带者对化疗敏感性更高。对A1298C多态性,患者接受CFL方案化疗时,1298AA纯合子携带者有效率高于1298CT/CC患者。4)MTHFRC677TTT、CT或A1298CAA多态性携带者化疗相关的恶心/呕吐发生率明显高于其他三种多态性者。结论:MTHFR基因多态性的检测可能是晚期胃癌患者接受5-FU为基础化疗疗效和毒副反应的良好预测指标。     

亚甲基四氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶基因多态预测氟尿嘧啶为基础化疗方案治疗晚期胃癌疗效关系的研究

目的观察亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）（C677T、A1298C）和胸苷酸合成酶（TS3’-UTR）多态与5-FU为基础化疗方案及晚期胃癌敏感性的关系。方法选取173例晚期胃癌患者,所有病例均接受5-FU为基础化疗方案（FOLFOX,FP和DCF方案）化疗。在化疗前获取外周血白细胞DNA。采用PCR—RELP检测基因型。在2个基因中共检测了9种遗传多态。173例中检测了MTHFR（C677T、A1298C）和TS（3＇-TUR）多态。结果所有患者化疗总有效率为35．8％。DCF方案的有效率显著高于FP和FOLFOX方案（55．8％ vs 27．1％,31．1％;P=0．006）。MTHFRC677TT／T基因型患者的有效率显著高于C／C和C／T基因型（73．3％vs28．0％;P=0．000）。在MTHFRA1298C中,A／A基因型患者的有效率显著高于C／C和A／C基因型（41．8％vs21．6％,P=0．011）。在TS 3＇-UTR中,-6／-6bp和-6/＋6bp基因型患者的有效率显著高于＋6／＋6bp基因型（40．3％vs17．6％,P=0．014）。FOLFOX和FP方案中,MTHFR C677T T／T基因型患者的有效率均显著高于C／C和C／T基因型（P=0．008;P=0．000）,但在DCF方案中没有发现差异。在MTHFRC／T和C／C基因型中,DCF方案的有效率显著高于FP和FOLFOX方案（P=0．000）。MTHFR C677T T／T基因型患者的Ⅲ～Ⅳ度呕吐（66．7％）和口腔炎（30．0％）发生率显著高于C／C和C／T基因型（41．3％,9．8％;P=0．011,0．003）。MTHFRA1298CA／A基因型患者的Ⅲ～Ⅳ°度口腔炎（17．2％）和腹泻（13．9％）发生率同样显著高于A／C和C／C基因（3．9％,2．0％;P=0．025,0．026）。TS 3^＋-UTR的不同多态之间没有发现毒性差异。结论检测外周血白细胞DNA中的MTHFR和TS基因多态能预测以5-FU为基础化疗方案治疗晚期胃癌的有效性和化疗相关的毒性反应。     

ERCC1和XRGC1基因多态性与接受奥沙利铂化疗晚期大肠癌患者生存期的关系

目的：探讨DNA损伤修复基因ERCC1 Asn118Asn和XRCC1 Arg399Gln多态性与接受奥沙利铂一线化疗的中国晚期大肠癌患者生存期的关系。方法：99例晚期大肠癌患者化疗前柚取静脉血并提取DNA，以real-time PCR法对ERCC1、XRCC1基因进行SNP分型。患者接受奥沙利铂为主的化疗方案化疗，比较不同基因型与患者生存期的关系。结果：ERCC1 Asn118Asn基因位点在所研究的中国大肠癌患者中的突变频率为：C／C50．51％、C／T41．41％、T/T 8．08％；XRCC1 Arg399Gln基因突变频率为：G／G52．53％、G／A38．38％、A／A9．09％。99例晚期大肠癌患者中位TTP为7个月。ERCC1C／C基因型患者中位TTP 10个月，C/T＋T/T型患者中位TTP 5个月，二者有显著统计学差异（P〈0．01）；XRCC1G／G基因型中位TTP 10个月，G／A＋A／A基因型中位TTP 5个月，二者比较差异有显著性（P〈0．01）。两个基因联合多态性分析发现，同时携带ERCC1C／C和XRCC1G／G基因型、ERCC1C／C和XRCClG／A＋A／A基因型、ERCC1C／T＋唧和XRCC1G／G基因型、以及ERCC1 C／T＋T/T和XRCC1G／A＋A／A基因型的患者中位TTP分别为11个月、6个月、5个月和5个月，4组比较差异有显著性（／9〈0．01）。结论：ERCC1 Asn118Asn、XRCC1 Arg399Gln基因多态性与中国晚期大肠癌患者接受奥沙利铂一线化疗后的生存期有关。     

ERCC 1和XRCC 1多态与非小细胞肺癌GP方案化疗敏感性的研究

目的:探讨DNA修复酶基因ER-CC1 118和XRCC1 194多态性与非小细胞肺癌(NSCLC)患者对吉西他滨/顺铂(GP)方案化疗敏感性的关系.方法:收集经病理确诊的NSCLC 57例,化疗前均抽静脉血,提取白细胞DNA,用PCR-RFLP技术检测ER-CC1 118和XRCC1 194基因型.患者均经GP化疗方案治疗.结果:1)在NSCLC患者中,ERCC1 118 C/C、C/T和T/T基因型频度分别为48.2%、51.9%和0;XRCC1 194Arg/Arg、Arg/Trp和Tm/Tm基因型频度分别为52.6%、40.4%和7.0%.化疗后,57例患者中19例有效,总有效率为33.3%.2)ERCC1 118 C/C和C/T基因型者的化疗有效率分别为23.1%和46.4%,差异无统计学意义,X2=3.164,P=0.075;XRCC1 194Trp/Trp和Arg/Arg基因型者的化疗有效率分别为50.0%、52.2%和16.7%.携带Trp等位基因者的化疗有效率(51.9%)显著高于A.Rg/Arg基因型者,x2=6.41,P=0.0113.XRCCl 194与ER-CC1 118多态之间在化疗敏感性方面存在明显的交互作用,同时携带XRCC1 194 Arg/Arg和ERCC1 118 C/C基因型者的化疗有效率仅为6.3%(1/16),而携带XRCC1 194Trp等位基因同时携带ERCC1 118 C/C、C/T基因型,其化疗的有效率均显著提高,P=0.011 9和0.007 6.结论:DNA修复酶基因ERCC1 118和XRCC1 194多态与NSCLC对GP方案化疗的敏感性有关,患者的基因型检测有可能作为预测NSCLC对GP方案化疗敏感性的指标.中华肿瘤防治杂志,2009,16(1),27-30     

晚期非小细胞肺癌ＧＳＴＰ１、ＸＲＣＣ１基因多态性与铂类药物疗效的关系

目的　探讨谷胱甘肽Ｓ转移酶Ｐ１（ＧＳＴＰ１）和Ｘ线修复交叉互补基因１（ＸＲＣＣ１）基因多态性与晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者化疗疗效的关系。方法　经病理学确诊的晚期ＮＳＣＬＣ患者９４例,化疗前取静脉血采用ＤＮＡ测序法检测ＧＳＴＰ１和ＸＲＣＣ１基因多态性,给予铂类为主方案化疗（顺铂７５ｍｇ／ｍ２,ｄ１）,２～３周期后评价疗效,记录疾病进展时间（ＴＴＰ）,分析ＧＳＴＰ１和ＸＲＣＣ１基因多态性与化疗疗效的关系。结果　在９４例晚期ＮＳＣＬＣ患者中,携带ＧＳＴＰ１Ａ／Ａ基因４９例,Ｇ／Ａ基因３４例,Ｇ／Ｇ基因１１例;携带ＸＲＣＣ１Ｇ／Ｇ基因５２例,Ｇ／Ａ基因３５例,Ａ／Ａ基因７例,均符合Ｈａｒｄｙ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ遗传平衡规律。携带ＧＳＴＰ１Ｇ／Ａ＋Ｇ／Ｇ基因型的有效率为４４.４４％,显著高于Ａ／Ａ基因型的２０.４１％（Ｐ＜０.０５）;携带ＸＲＣＣ１Ｇ／Ｇ基因型与Ｇ／Ａ＋Ａ／Ａ基因型的有效率差异无统计学意义（Ｐ＞０.０５）;两基因多态性的联合分析显示,同时携带ＧＳＴＰ１Ｇ／Ａ＋Ｇ／Ｇ和ＸＲＣＣ１Ｇ／Ａ＋Ａ／Ａ基因型的有效率最高,为６６.６７％,但未见统计学意义（Ｐ＞０.０５）。９４例患者中有５例失访,８９例患者的中位ＴＴＰ为６.５个月,携带ＧＳＴＰ１Ｇ／Ａ＋Ｇ／Ｇ基因型的中位ＴＴＰ为８.０个月,Ａ／Ａ基因型为６.０个月,两者差异有统计学意义（Ｐ＜０.０１）;携带ＸＲＣＣ１Ｇ／Ｇ基因型的中位ＴＴＰ为７.０个月,Ｇ／Ａ＋Ａ／Ａ基因型为６.５个月,两者差异无统计学意义（Ｐ＞０.０５）;联合分析显示同时携带ＧＳＴＰ１Ｇ／Ａ＋Ｇ／Ｇ和ＸＲＣＣ１Ｇ／Ａ＋Ａ／Ａ基因型的中位ＴＴＰ最长,为９.５个月,各组间差异有统计学意义（Ｐ＜０.０１）。结论　ＧＳＴＰ１基因多态性与晚期ＮＳＣＬＣ患者接受铂类为主化疗方案的疗效及预后有关,同时携带ＧＳＴＰ１Ｇ／Ａ＋Ｇ／Ｇ和ＸＲＣＣ１Ｇ／Ａ＋Ａ／Ａ基因型患者的化疗有效率高,预后好,但因样本量较小,需要扩大样本进一步验证。     

MTHFR 677C/T基因多态性与培美曲塞对晚期肺腺癌患者疗效的关系

目的 探索亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)677C/T基因多态性在预测培美曲塞治疗晚期肺腺癌疗效中的作用.方法 39例初治晚期肺腺癌患者入组并行培美曲塞/顺铂方案化疗,37例患者按要求完成治疗并进行随访.通过Taqman MGB探针实时荧光定量PCR方法检测患者MTHFR677 C/T位点的基因多态性,分析基因多态性与化疗客观缓解率(response rate,RR)和无进展生存时间(progressionfree survival,PFS)的关系.结果 MTHFR 677C/T基因频率:CC 40.5％ (15/37),CT 43.2％(16/37),TT16.2％ (6/37),MTHFR CC、CT和TT基因型客观缓解率之间差异无统计学意义(26.7％ vs 31.3％vs50.0％,P=0.582).CC基因型与CT或TT基因型之间PFS差异无统计学意义(4.7月vs 6.9月,P=0.499).结论 MTHFR 677C/T多态性可能与晚期肺腺癌培美曲塞化疗疗效无相关性.     

奥沙利铂或伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙用于不可切除的结直肠癌肝转移术前化疗的比较

目的比较奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFOX方案)与伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFIRI方案)用于不可切除局限于肝转移的结直肠癌术前化疗的疗效和安全性。方法 回顾性分析符合条件的58例结直肠癌患者的临床资料,其中32例应用FOLFOX4或改良FOLFOX6方案,26例应用FOLFIRI方案。中位随访41月,比较两组的化疗客观反应率(response rate,RR),手术根治性(rate of radical,R0)切除率,无进展生存时间(progression-free survival,PFS),总生存时间(overall surviva,OS)和安全性。结果 FOLFOX组的RR为56.3%,FOLFIRI组为42.3%,差异无统计学意义(P=0.429)。FOLFOX组的R0切除率为34.4%,FOLFIRI组为26.9%(P=0.397)。化疗反应率与手术切除率及R0切除率之间存在正相关关系(r=0.840和r=0.671,P<0.001)。FOLFOX组和FOLFIRI组的中位PFS分别为13.5月和11.2月(P=0.533),中位OS分别为21.6月和21.1月(P=0.596)。两组常见的血液学及消化道毒性没有明显区别(P均>0.05),FOLFOX组各级神经病变的发生率(37.5%)要明显高于FOLFIRI组(3.8%,P=0.003)。结论 FOLFOX方案和FOLFIRI方案用于不可切除的结直肠癌肝转移术前化疗,疗效相似,毒性可接受,可作为结直肠癌肝转移术前化疗的选择。     

ERCC1和XRCC1多态性与进展期非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性

目的探讨DNA修复基因ERCC1 118C/T和XRCC1 Arg194Trp多态性与进展期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者铂类药物化疗敏感性的关系。方法采用PCR-RFLP技术检测149例经病理确诊的接受含铂两药方案化疗的NSCLC患者外周血ERCC1 118和XRCC1 194位点的基因型,并分析其与化疗疗效的关系。结果经2个周期化疗后,149例进展期NSCLC患者化疗有效率为32.9%。携带至少1个ERCC1 118T突变基因患者的化疗有效率至少是C/C野生型基因携带者的3倍(49.1%vs 23.4%,OR=3.156,95%CI:1.548～6.334,P=0.001)。携带至少1个XRCC1 194Trp突变基因患者的化疗有效率显著高于Arg/Arg基因型携带者(41.3%vs 23.2%,OR=2.326,95%CI:1.138～4.753,P=0.019)。ERCC1 118C/T和XRCC1 Arg194Trp 2个基因多态之间存在一定的联合作用,携带至少1个ERCC1 118 T突变基因同时又携带至少1个XRCC1 194Trp突变基因型者的化疗有效率明显高于同时携带ERCC1 118C/C和XRCC1 194Arg/Arg野生型基因者(66.7%vs 17.1%,OR=9.714,95%CI:3.104～30.406,P<0.001)。结论与单基因检测比较,2个基因的联合检测在预测铂类药物化疗敏感性中的价值更大。ERCC1 118和XRCC1 194基因多态联合与NSCLC患者对铂类药物化疗敏感性相关,ERCC1和XRCC1基因型的联合检测有可能成为预测铂类药物化疗敏感性的指标。     

紫杉醇联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的临床观察

目的观察并比较紫杉醇联合FOLFOX4方案与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的疗效及毒副反应。方法随机将晚期胃癌患者分为两组,A组32例,采用紫杉醇联合FOLFOX4方案化疗;B组31例,采用FOLFOX4方案化疗。每2周重复,28d为1周期,每例患者至少完成2周期以上的化疗。结果A组有效率（CR＋PR）为43.7%,中位疾病进展时间5.87个月,中位生存期9.8个月;B组有效率（CR＋PR）为35.5%,中位疾病进展时间3.9个月,中位生存期8.5个月。两组有效率差异无显著性（P〉0.05）,中位疾病进展时间及中位生存期差异均有显著性（P〈0.05）。两组主要毒副反应为白细胞下降、脱发、肌肉关节痛,两组发生率比较差异具有显著性（P〈0.05）。结论紫杉醇联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌具有良好的疗效和耐受性。