血管内皮细胞生长因子受体及其抑制剂的肿瘤治疗研究

新生血管为肿瘤组织提供氧和营养物质,在肿瘤的生长与转移过程中起重要作用。肿瘤血管的形成是多种细胞因子综合作用的结果,在这些细胞因子中研究最多的是血管内皮细胞生长因子。血管内皮细胞生长因子与其受体结合后通过酪氨酸激酶途径引起细胞的增殖及新生血管形成。抑制血管内皮细胞生长因子介导的途径可使肿瘤缩小,目前抗血管内皮细胞生长因子治疗已成为靶向治疗的热点。     

Notch信号通路与肿瘤血管形成

维持肿瘤的生长和转移需要有新生血管的形成,而新生血管的形成需要有血管源性分子的参与,这些分子可能产生于肿瘤细胞或周围基质细胞,并受到多种信号途径的调控。肿瘤血管形成的过程类似于胚胎血管发育的过程,而Notch信号途径在血管发育的过程中起着重要作用。最近大量研究表明Notch信号途径与肿瘤的血管形成关系密切,有可能成为抑制肿瘤生长的潜在治疗靶点,本文拟对Notch信号途径与肿瘤血管形成的研究进展进行综述。     

环加氧酶2、缺氧诱导因子1α在肿瘤血管生成中的作用机制

研究肿瘤血管的生成机制,探索抑制肿瘤血管的生成,可以为肿瘤的预防、诊断和治疗方法的改进提供新的理论支持。环加氧酶(COX)2的过表达参与了肿瘤的发生、发展、浸润和转移的整个过程,这一过程可能与其能够促进肿瘤血管生成的作用密切相关。缺氧诱导因子1α(HIF-1α)在多种肿瘤组织中过表达,并能调节肿瘤组织的生物学行为,对维持肿瘤细胞的生理代谢功能,促进肿瘤组织及新生血管的生长发挥了重要作用。它们的过表达与肿瘤组织新生血管高度相关,表明肿瘤血管的生成有COX-2和HIF-1α的参与。     

血管内皮生长因子及其受体与急性白血病的研究进展

上世纪70年代初,Forkmann提出了著名的肿瘤生长依赖于血管新生的观点,而以此为依据的抗血管新生治疗亦逐步应用于临床,成为肿瘤的重要辅助治疗手段。血管新生是血管内皮细胞通过出芽方式形成新的血管的生理过程,该过程受到多种正负调控因子的严格调控,正调控因子包括血管内皮生长因     

Periostin促进血管形成的机制

新生血管对于肿瘤生长和创伤愈合过程是必不可少的,而血管内皮细胞的增殖和迁移又在新生血管形成的过程中起到关键作用。Periostin是一种细胞黏附蛋白,在多种恶性肿瘤和创伤组织中过表达。在血管形成过程中,它能够通过调控血管内皮细胞的趋化性和趋触性来促进细胞的迁移,而这一过程是通过活化FAK-PI3K-AKT信号途径实现的;在低氧环境中,periostin能够促进内皮细胞的增殖并抑制其凋亡。     

周细胞与血管新生及其研究进展

周细胞是微血管的必要组成成分之一，它与血管内皮细胞相互作用，在调节体内血管发育、稳定、成熟以及血管重塑中起到重要作用，并且介导体内多种生理病理修复过程，因此成为许多血管新生性疾病如肿瘤、糖尿病视网膜病等潜在的治疗靶点，也为长期腹透患者腹膜血管新生所导致的超滤衰竭提供了崭新的治疗思路。本文就周细胞的生物学特性及其与血管新生的关系与研究进展做一综述。     

PAI-1在肿瘤进展中的功能与机制探讨

纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)在多种类型肿瘤中异常表达,可作为预测肿瘤进展、复发的重要靶标应用于临床诊疗。研究表明,PAI-1受多种细胞因子调控,不仅参与肿瘤细胞黏附,诱导肿瘤微血管生成,促进肿瘤侵袭、转移,还促进肿瘤细胞增殖,重塑免疫微环境,从而影响抗肿瘤治疗效果。研究证明,PAI-1是一种极具潜力的肿瘤诊断与治疗的分子标志物。PAI-1在肿瘤侵袭转移、血管生成、肿瘤细胞增殖与凋亡以及免疫逃逸中具有重要作用,靶向PAI-1可能用于肿瘤的治疗。     

VEGF和Survivin蛋白表达与鼻咽癌相关性研究

血管内皮生长因子(VEGF)是一种具有高度特异性的血管内皮分裂原,对内皮细胞的增生有强烈的刺激作用,可诱导血管新生,增加血管的通透性。在正常人生理情况下VEGF介导血管新生不常见,在病理性肿瘤血管新生中起着重要的作用,在多种肿瘤中存在不同程度表达。生存素(survivin)是新近发现的一种凋亡抑制基因,属凋亡抑制蛋白家族新成员,可直接或间接抑制活化的caspases和细胞死亡蛋白酶诱导的细胞调亡,survivin正常组织中不表达,高度表达于人肿瘤组织中。相关研究表明,VEGF和survivin在肿瘤的发生,发展中起着重要的作用。本文就VEGF和survivin的表达与鼻咽癌的相关性进行综述。     

血管内皮生长因子在胃癌研究中的现状与展望

早期实体肿瘤即血管前期肿瘤（prevascular stage），当肿瘤直径在1～2mm时，常通过弥散方式获取营养；当肿瘤直径大于2mm时，弥散方式已经不能满足其生长需要，肿瘤进入血管（vascular stage），开始形成自身的血管系统。新生血管需要细胞-细胞、细胞-基质的相互作用并由多种因子调节，包括促血管生成因子和抗血管生成因子两种。1989年从牛脑垂体滤泡星状细胞体外条件培养基中分离纯化出一种肝素结合因子-VEGF，它是迄今发现最强的血管渗透性因子，目前已阐明其在生理及病理血管再生中起关键性作用。现将VEGF的功能及其在胃癌中的表达和治疗中的作用综述如下。     

血管内皮生长因子在促进皮瓣血供的应用

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),又称血管通透因子(VPF),是1989年Ferrara等从牛垂体的腺体细胞中发现并提纯的一种细胞因子[1],它对血管内皮细胞具有高度特异性促有丝分裂作用.VEGF是目前发现的唯一能特异性地直接作用于血管内皮细胞,促进新生血管形成,并能增强毛细血管通透性的细胞因子.VEGF在皮瓣修复、创伤修复、肿瘤形成和转移、糖尿病视网膜病变、类风湿关节炎滑膜血管翳形成及心肌缺血等多种病理生理过程中均有表达,参与了许多重要的生理或病理过程.本文对近年VEGF在皮瓣中的应用作一综述.     

胰岛素,胰岛素原对肝胚胎瘤细胞PAI—1分泌的影响

选择在合成PAI－1方面与肝细胞相似的肝胚胎瘤细胞株（HEPG2），用不同浓度的胰岛素、胰岛素原在不同时间内刺激单层HEPG2细胞，测培液中PAI—1活性。结果发现：胰岛素和胰岛素原均能刺激PAI－1的分泌，具有时间和剂量依赖性。不同浓度的胰岛素、胰岛素原在刺激8h内PAI－1的分泌差异性不明显，8h后超生理量的胰岛素、胰岛素原的刺激作用明显高于生理浓度的胰岛素和胰岛素原。     

垂体瘤转化基因PTTG与肿瘤血管生成相关研究进展

垂体瘤转化基因是一种强有力的肿瘤转化基因,可以通过许多途径参与肿瘤的发生、发展。目前发现PTTG和肿瘤发生相关的机制可能是促进非整数倍细胞分裂;通过转录活化c-myc而发挥细胞转化作用;参与肿瘤的血管生成。PTTG促进血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子、基质金属蛋白酶2、胰岛素样生长因子1的表达,抑制凝血酶敏感蛋白1的表达,从而参与肿瘤的血管生成。在此就PTTG与这些血管生成因子的调节关系进行综述。     

二烯丙三硫对乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和侵袭的抑制及对uPA系统的调节

目的 研究二烯丙三硫（DATS）对乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和侵袭能力的影响及对尿激酶型纤溶酶激活物（uPA）系统的调节作用。方法 实时定量PCR法(real time PCR)检测乳腺癌细胞株uPA系统中uPA、uPA受体（uPAR）和uPA抑制物（PAI-1）的表达;使用不同浓度DATS处理乳腺癌细胞,MTS比色法测定细胞的增殖能力;Matrigel体外浸润实验检测DATS（20~60μmol/L） 对细胞浸润能力的影响;Transwell小室迁移实验和划痕试验评价60μmol/L DATS对细胞迁移能力的影响;RT-PCR和Western blot分别测定60μmol/L DATS作用后,乳腺癌细胞中uPA、uPAR和PAI-1 mRNA和蛋白表达的变化;ELISA法检测细胞培养液中PAI-1蛋白含量的变化。结果 20~80μmol/L DATS对高侵袭性乳腺癌细胞株MDA-MB-231的生长有明显的抑制作用,且呈浓度和时间依赖性。60μmol/L DATS明显抑制MDA-MB-231细胞的浸润和迁移能力,并在mRNA和蛋白水平上,显著上调PAI-1的表达,但对uPA和uPAR的表达水平无显著影响。结论 DATS抑制MDA-MB-231细胞的增殖和侵袭能力,并在mRNA和蛋白水平上,显著上调PAI-1的表达。     

血浆uPA、PAI-1和其4G/5G多态性与鼻咽癌临床分期关系

目的 探讨尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的血浆浓度和PAI-1基因启动子区4G/5G多态性与鼻咽癌临床分期的相关性。方法 收集86例鼻咽癌患者血液标本,35例健康人血液标本作对照。所有标本均采用用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测uPA和PAI-1的血浆浓度,微量法提取DNA,采用等位基因特异性引物PCR分析PAI-1基因启动子4G/5G多态性。结果 与正常对照组相比,鼻咽癌组血浆uPA浓度明显升高（P<0.05）,而血浆PAI-1浓度显著降低（P<0.05）,上述效应和临床分期具有显著相关性;PAI-1启动子区4G和5G基因频率与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。结论 鼻咽癌的临床分期和恶性程度和血浆uPA浓度呈正相关,与PAI-1浓度呈负相关;PAI-1基因4G/5G多态性与鼻咽癌没有相关性。     

血栓调节蛋白及纤溶酶原激活物抑制剂-1在糖尿病视网膜病变中的作用

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最严重的并发症之一。视网膜微循环内微血管病变伴血栓形成及新生血管形成在DR的发生发展中起重要的作用。血浆血栓调节蛋白(TM)和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)均可反映血管内皮的功能,抑制纤溶活性,促进凝血,参与血管生成,增加视网膜血管通透性等,最终导致DR。所以研究TM和PAI-1在DR中的作用机制对DR及时治疗和预防具有重要意义。     

CXC趋化因子受体2与肿瘤血管形成

CXC趋化因子受体2(CXC chemokine receptor 2,CXCR2)属于趋化因子受体的一种,为7次跨膜G蛋白偶联受体,主要表达于中性粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和肿瘤细胞等细胞表面.CXCR2与其配体结合后,参与机体的多种病理生理过程,包括炎症、感染、创伤愈合和肿瘤发生等过程,其在恶性肿瘤演进中所起的作用是多方面的,它通过直接促进肿瘤生长、转移以及通过促进肿瘤血管形成、白细胞浸润,共同促进了肿瘤的发生发展.近年来,CXCR2在肿瘤血管生成中的作用日益受到重视.CXCR2在不久的将来有望成为抗肿瘤的一个新的靶点.     

血小板在血管生成中的作用

血管生成(angiogenesis)是指在原有微血管的基础上通过出芽或其它方式形成新血管的过程,在机体的生理或病理过程中起着重要的作用.研究发现,血小板也参与了血管生成.文中就血小板在血管生成中的作用方式及与肿瘤血管生成的关系作一综述.     

AP-1在血管内皮细胞PAI-1表达中的作用

目的 研究核转录因子激活蛋白-l(activator protein-l,AP-1)在肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)、弱氧化修饰低密度脂蛋白(minimal modified low density lipoprotein,mmLDL)诱导血管内皮细胞PAI-l基因表达中的转录调控机制。方法 进行人脐静脉内皮细胞(human vascular endothelial cells,HUVECs)的培养和鉴定。采用基因重组技术,构建4个含人PAI-l基因不同长度5′上游序列的荧光素酶报告基因质粒,并结合瞬时转染分析实验,初步确定PAI-l基因上游具有调控作用的是位于-823到-553之间的AP-l元件。为进一步确证AP-l元件的调控作用,采用PCR法对该元件进行定点突变。结果 TNF-α能明显诱导构建质粒pGL3-PAl-l-823／ 90荧光素酶的表达,但对质粒pGL3-PAl-l-823／ 90的3个突变体诱导作用明显降低;mmLDL也能明显诱导质粒pGL3-PAI-1-823／ 90荧光素酶表达,但对质粒pGL3-PAl-l-823／ 90的3个突变体的诱导作用不明显。结论 在TNF-α、mmLDL作用下,内皮细胞转录表达PAI-l基因过程中,3个AP-l元件起着重要的作用。