2,6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯的抗5-羟色胺作用在防治野百合碱性大鼠肺动脉高压中的意义

采用免疫组化,图像分析,细胞培养和细胞内游离钙离子浓度（［Ｃａ２＋］ｉ）测定等方法研究２,６－二甲基－４－（２－氯苯基）－１,４－二氢－３,５－吡啶二羧酸二甲酯（ＤＣＤＤＰ）防治野百合碱（ＭＣＴ）所致肺动脉高压的作用机理．结果发现每天ｉｐＤＣＤＤＰ５－５００μｇ·ｋｇ－１１次,连续２８ｄ,能够明显地减少ＭＣＴ（６０ｍｇ·ｋｇ－１ｓｃ）引起的大鼠肺组织中５－ＨＴ相对含量及其受体阳性细胞数目增多,对５－ＨＴ引起的肺动脉平滑肌细胞增生,收缩及其［Ｃａ２＋］ｉ增高都有显著的抑制作用．结果提示,抑制肺组织中５－ＨＴ含量及其受体数目的增加,对抗５－ＨＴ引起的血管平滑肌细胞增生及收缩,可能是ＤＣＤＤＰ防治ＭＣＴ性肺动脉高压的重要机理之一．     

2,6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯对大鼠野百合碱性肺动脉高压的防治作用

用野百合碱(MCT)复制大鼠慢性肺动脉高压(PH)病理模型,探讨钙拮抗剂2,6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(DCDDP)对PH的防治作用. DCDDP 5, 50, 500 μg·kg^-1 ip, 每日1次， 连续28 d; MCT 60 mg· kg^-1在第1次给DCDDP后30 min sc.观察肺血流动力学指标变化,血浆和肺匀浆中内皮素样免疫反应物(ir-ET), 一氧化氮(NO)含量,超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量的改变. 三种不同剂量的DCDDP分别使平均肺动脉压从4.5±0.9 kPa(MCT组)降至3.2±0.2, 3.5±0.6和3.8±0.9 kPa, 肺血管阻力从118±17 kPa·min^-1·L^-1(MCT组)降至65±16, 68±18和76±18 kPa·min^-1·L^-1(P<0.01), 提示在本实验剂量范围内, 中, 低剂量DCDDP防治效果似较好. DCDDP不影响MCT性PH时血浆和肺匀浆中ir-ET的改变, 但可显著升高肺匀浆中NO的含量和SOD活性, 使肺匀浆中MDA含量降至正常, 这可能是其降低肺动脉压的机理之一.     

2,6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯的抗5-羟色胺作用在防治野百合碱性大鼠肺动脉高压中的意义

采用免疫组化,图像分析,细胞培养和细胞内游离钙离子浓度(［Ca²⁺］_i)测定等方法研究2,6- 二甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯（DCDDP）防治野百合碱（MCT）所致肺动脉高压的作用机理. 结果发现每天ip DCDDP 5-500 μg ·kg^-1 1次, 连续28 d, 能够明显地减少MCT(60 mg·kg^-1 sc)引起的大鼠肺组织中5-HT相对含量及其受体阳性细胞数目增多,对5-HT引起的肺动脉平滑肌细胞增生,收缩及其［Ca²⁺］_i增高都有显著的抑制作用. 结果提示,抑制肺组织中5-HT含量及其受体数目的增加, 对抗5-HT引起的血管平滑肌细胞增生及收缩, 可能是DCDDP防治MCT性肺动脉高压的重要机理之一.     

2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-3-甲酯-5-戊酯对兔小肠缺血再灌注损伤所致休克的保护作用

探讨二氢吡啶类钙通道阻滞剂２，６－二甲基－４－（３－硝基苯基）－１，４－二氢－３，５－吡啶二羧酸－３－甲酯－５－戊酯（ＭＮ９２０２）对小肠缺血再灌注损伤所致休克的保护作用．家兔用无创伤动脉夹夹闭肠系膜上动脉６０ｍｉｎ后松夹，复制小肠缺血再灌注模型．在肠缺血４５ｍｉｎ后ｉｖＭＮ９２０２１μｇ·ｋｇ－１能部分提高血压水平，延缓左室内压和±ｄｐ／ｄｔｍａｘ的降低，减少肌酸激酶和乳酸脱氢酶的释放，使家兔存活时间明显延长（１４２±５０ｍｉｎｖｓ９２±４８ｍｉｎ，Ｐ＜０．０５），２ｈ存活率明显提高（７／１０ｖｓ２／１０，Ｐ＜０．０５）．结果表明ＭＮ９２０２能减轻小肠缺血再灌注引起的休克，改善心脏功能可能是药物的保护作用之一．     

1，4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶-1羧酸单甲酯的制备

1，4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二羧酸单甲酯（1）是二氢吡啶类降压药的重要中间体。主要合成方法如下：（1）1,4．二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸甲基氰乙基酯经碱性水解制得，收率60％，但原料不易得；（2）1-乙氧甲基-1，4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶羧酸二甲酯在金属钠和二甲胺基异丙醇存在下水解、酸化制得，收率47．4％，操作繁琐，后处理困难；     

尼群地平对大鼠野百合碱性肺动脉高压的防治作用

目的：利用野百合碱（ＭＣＴ）引起的大鼠肺动脉高压（ＰＨ）模型，探讨尼群地平（ＮＩＴ）对ＭＣＴ性ＰＨ的防治作用。方法：给ＭＣＴ或ＭＣＴ＋ＮＩＴ（１０ｍｇ·ｋｇ－１ｉｐ，每日一次）４ｗｋ，测定肺血流动力学参数和静脉血浆及肺组织匀浆中内皮素样免疫反应物（ｉｒ－ＥＴ）、一氧化氮（ＮＯ）、超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）和丙二醛（ＭＤＡ）的含量。结果：ＮＩＴ能有效地降低ＭＣＴ模型大鼠的肺动脉压（从４．５±０．９降至３．６±０．５ｋＰａ）和肺血管阻力（从１１８±１７降至７９±１８ｋＰａ·ｍｉｎ·Ｌ－１），能抑制ＭＣＴ引起的肺小动脉中膜增厚；ＮＩＴ能显著抑制ＭＣＴ模型大鼠的肺组织匀浆中ＮＯ含量的减少和血浆中ＳＯＤ活性的降低（Ｐ＜０．０５），明显阻止肺匀浆中ＭＤＡ的升高（Ｐ＜０．０１）。结论：长期使用ＮＩＴ可有效防治ＭＣＴ性ＰＨ，其作用可能与其Ｃａ２＋拮抗作用及保护ＳＯＤ活性和增加ＮＯ含量有关。     

2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-3-甲酯-5-戊酯对兔小肠缺血再灌注损伤所致休克的保护作用

探讨二氢吡啶类钙通道阻滞剂2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-3-甲酯- 5-戊酯（MN9202）对小肠缺血再灌注损伤所致休克的保护作用. 家兔用无创伤动脉夹夹闭肠系膜上动脉60 min后松夹, 复制小肠缺血再灌注模型. 在肠缺血45 min后iv MN9202 1 μg·kg^-1能部分提高血压水平, 延缓左室内压和±dp/dt_max的降低, 减少肌酸激酶和乳酸脱氢酶的释放, 使家兔存活时间明显延长(142±50 min vs 92±48 min, P<0.05), 2 h存活率明显提高(7/10 vs 2/10， P<0.05). 结果表明MN9202能减轻小肠缺血再灌注引起的休克, 改善心脏功能可能是药物的保护作用之一.     

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对内皮素促血管平滑肌细胞增殖及癌基因表达的影响

采用内皮素－１（ＥＴ－１０．１μｍｏｌ·Ｌ－１）建立培养的血管平滑肌细胞增殖模型，用［３Ｈ］胸腺嘧啶核苷（［３Ｈ］ＴｄＲ）参入法，流式细胞术，免疫细胞化学及Ｎｏｒｔｈｅｒｎｂｌｏｔ方法，观察了１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ０．１μｍｏｌ·Ｌ－１）对血管平滑肌细胞增殖的作用及对原癌基因及抑癌基因的影响．结果发现：ＤＤＰＨ能逆转ＥＴ－１所致［３Ｈ］ＴｄＲ参入量增多，阻止血管平滑肌细胞由静止期（Ｇ０／Ｇ１期）进入ＤＮＡ合成期（Ｓ期）和有丝分裂期（Ｇ２／Ｍ期），并能逆转ＥＴ－１引起的ｃ－ｆｏｓ，ｃ－ｍｙｃ，ｃ－ｓｉｓ原癌基因相关抗原及ｍＲＮＡ表达增强，Ｐ５３抑癌基因相关抗原及ｍＲＮＡ表达减弱．提示ＤＤＰＨ能抑制血管平滑肌细胞增殖，与癌基因调控的分子生物学机理有关．     

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对心肌肥厚大鼠左心室N-ras,P53mRNA表达的影响

为研究１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ）对心肌肥厚的逆转作用，用部分狭窄腹主动脉方法造成大鼠心肌肥厚模型，从术后ｗｋ４开始，ｉｇＤＤＰＨ２５和５０ｍｇｋｇ－１ｄ－１，持续８ｗｋ．术后１２ｗｋ，各组大鼠体重无显著性差异，但模型组心重／体重，左心室重／全心重明显高于对照组．模型组心肌组织Ｎ－ｒａｓｍＲＮＡ表达比对照组高，而抑癌基因Ｐ５３ｍＲＮＡ表达明显低于对照组，ＤＤＰＨ可逆转上述变化．表明ＤＤＰＨ可逆转腹主动脉狭窄所致心肌肥厚．     

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的绿色合成研究

目的探索操作简便,环境友好的4－苯基－5－乙氧羰基－6－甲基－3,4－二氢嘧啶－2（1H）－酮的合成方法。方法 以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素作为起始原料,在无溶剂和微波加热条件下,选择1－丁基－3－甲基咪唑氯盐和1－丁基－3－甲基咪唑－L－乳酸盐两种不同的离子液体分别催化Biginelli反应制备4－苯基－5－乙氧羰基－6－甲基－3,4－二氢嘧啶－2（1H）－酮,并比较两种离子液体的催化效果。结果两种离子液体在微波、无溶剂条件下均可催化Biginelli反应制得目标化合物,其中1－丁基－3－甲基咪唑－L－乳酸盐作为催化剂目标化合物收率较高。结论以离子液体－丁基－3－甲基眯唑－L－乳酸盐作为催化剂,经微波、无溶剂Biginelli反应制备4－苯基－5－乙氧羰基－6-甲基－3,4－二氢嘧啶－2（1H）－酮,是一种易于操作的绿色合成方法。     

MN 9202抗角叉菜胶引起的大鼠血栓形成作用及其对血液流变学的影响

目的：观察新的二氢吡啶类钙通道阻滞剂２，６－二甲基－４－（３－硝基苯基）－１，４－二氢－３，５－吡啶二羧酸－３－甲酯－５－正戊酯（ＭＮ９２０２）对角叉菜胶引起的大鼠血栓形成的影响，探讨其抗血栓形成作用的血液流变学机制。方法：大鼠ｓｃ角叉菜胶５ｍｇ·ｋｇ－１复制血栓模型。给药后观察大鼠尾部血栓形成状况，进行血液流变学分析。结果：ＭＮ９２０２０．１、１、１０μｍｏｌ·ｋｇ－１能对抗角叉菜胶引起的大鼠血栓黑尾的形成（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１），呈现出明显的剂量依赖关系（ｒ＝０．９９９５）；０．０１，０．１，１，１０μｍｏｌ·ｋｇ－１能降低ＲＢＣ聚集指数（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１），增强ＲＢＣ变形性（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１），但不改变ＲＢＣ电泳迁移率；大剂量的ＭＮ９２０２１，１０μｍｏｌ·ｋｇ－１能降低切变率为１５０·ｓ－１、５０·ｓ－１、１·ｓ－１时全血粘度。结论：ＭＮ９２０２具有对抗角叉菜胶引起的大鼠血栓形成作用。其作用可能与其改善血液流变性特征有关。     

环孢素A逆转野百合碱诱导的肺动脉高压

目的:探讨环孢素A(cyclosporine A,CsA)对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱发肺动脉高压的影响及其作用机制.方法:36只雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为正常对照组(n=8)、肺动脉高压模型组(n=12)、CsA低、高剂量组(0.33和1 mg·kg-1,n=8).后3组大鼠颈背部皮下一次性注射MCT 50mg·kg-1诱导肺动脉高压模型,MCT注射后d 14～d 21,CsA组灌胃给药,模型组灌胃等体积的生理氯化钠溶液(5 mL·kg-1).MCT注射后d 22,右心导管术测肺动脉压,称肺湿重(wW)、右心室自由壁(RV)重和左心室加室间隔(LV S)重,计算右心肥大指数[RVHI=RV/(LV S)],肺湿重指数(LI=wW/BW).HE染色观察肺病理改变;免疫组化方法观察肺动脉平滑肌细胞增殖细胞核抗原(PCNA)阳性表达.用Image-ProPlus 5.1软件分析肺动脉中膜相对厚度及肺动脉平滑肌PCNA阳性细胞的比值.结果:CsA低、高剂量组均能逆转MCT诱导的肺动脉高压(P<0.05或P<0.01),降低RVHI及LI(P<0.05或P<0.01),改善肺动脉重构(P<0.05或P<0.01),减轻肺部炎症,抑制肺动脉平滑肌的增殖(P<0.05或P<0.01),且高剂量组更明显.结论:CsA能明显降低MCT诱导的肺动脉高压,逆转肺动脉重构,其机制与抑制肺动脉平滑肌增殖和抑制肺部炎症有关.     

野百合碱诱发肺动脉高压大鼠血管活性物质的变化

目的　探讨野百合碱 (MCT)诱发肺动脉高压大鼠血管活性物质的改变。方法　以MCT 60mg·kg-1项背部一次性皮下注射 ,4wk后确定造模成功 ,测定血浆中血管活性物质内皮素 (ET)、一氧化氮 (NO)、血栓素 (TXB2 )、6 酮 前列腺素 ( 6 keto PGF1α)含量。结果　MCT组ET、TXB2 明显升高 (P <0 0 1) ,6 keto PGF1α明显降低 (P <0 0 1) ,NO亦有轻度降低。结论　野百合碱引起肺动脉高压的作用机制可能与其改变内皮素、一氧化氮、血栓素、6 酮 前列腺素这 4种血管活性物质含量有关。     

1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备

1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)是二氢吡啶类降压药的重要中间体。主要合成方法如下:(1)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲基氰乙基酯经碱性水解制得,收率60%[1],但原料不易得;(2)1-乙氧甲基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸二甲酯在金属钠和二甲胺基异丙醇存在下水解、酸化制得,收率47.4%[2],操作繁琐,后处理困难;(3)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(2)直接用碱催化水解制得[3],但反应时间长,反应液为黑红色,酸化后产物为淡红色粉末,纯度差。…