硝酸羟胺对小鼠胚胎毒性的初步研究

背景与目的:探讨硝酸羟胺对小鼠的胚胎毒性、致畸作用和致畸特性.材料与方法:采用小鼠致畸试验,测量孕鼠体重、胎鼠体重、胎盘重量,统计胎鼠死亡率和吸收率,观察内、外部畸形,并对胎鼠的胸骨、指骨、骶尾椎等骨骼的骨化点的骨化程度进行计数;运用方差分析、χ2检验等方法对所得数据进行统计分析.结果:低剂量组(7 mg/kg),中剂量组(20 mg/kg)高剂量组(60mg/kg)的孕鼠体重、胎鼠体重、胎盘重量、胎鼠死亡率和吸收率、胎鼠畸形率、骨骼骨化数,与阴性对照组差异无显著性,而阳性对照组与阴性对照差异有显著性.结论:在7～60mg/kg剂量范围内硝酸羟胺对小鼠没有胚胎毒性和致畸作用.     

117. 新药轻灵-盐酸西部曲明的致畸敏感期毒性研究

目的：为评价新药轻灵-盐酸西布曲明（Qingling-Sibutramine hydrochloride,简称Ql-Sibutramine）的生殖毒性,对其进行了二阶段经典致畸试验。方法：根据我国卫生部药政局《新药临床前毒理学研究指导原则》进行本试验。将交配获得的孕大鼠按受孕时间先后,随机分为5组,设0.5 mg／kg,3.16 mg／kg和20 mg／kg受试物3个剂量组,另设阴性对照（蒸馏水）和阳性对照（敌枯双1 mg／kg）,每组20只。各组孕鼠均于孕期第20日称重后处死,剖腹摘出子宫称重并检查记录每窝的着床数、吸收胎数、死胎数、活胎数并计数两侧卵巢表面黄体数。称量活胎仔体重及测量身长,并检查活胎的外观畸形、内脏畸形和骨骼畸形。结果及结论：①溶剂对照物（蒸馏水）对孕母鼠（P）和胎鼠（F1）各项毒效应观察指标均无影响,而阳性对照物（敌枯松）不但对孕母鼠有母体毒性（体重,窝重和活胎鼠数降低,死胎数增加）,而且对胎鼠有明显致畸性效应（外观畸形率、内脏畸形率和骨骼畸形率分别为65.3％、85.3％和37.5％）,表明本实验系统可靠。②3个受试药物（Ql-Sibutramine）剂量组不影响交配雌鼠的受孕能力,但中高剂量组孕大鼠呈现不同程度母体毒性反应,表现为摄食量减少和体重增长缓慢;③受试药物（Ql-Sibutramine）不影响交配鼠受精卵着床和着床后胚胎存活;④3个Ql-Sibutramine剂量组未诱发胎鼠（Fl）出现外观、内脏和骨骼的致畸效应。但中高剂量组胎鼠存在不同程度发育毒性,主要为平均体重和身长降低,起因于孕母鼠摄食量减少,从而也导致胎鼠（子代）平均体重和身长降低,表现一定的发育毒性。     

复脑苏对孕鼠致畸性的研究

背量与目的:评价复脑苏在妊娠期的毒性. 材料与方法:用82只SD大鼠孕鼠,分为3个不同剂量的复脑苏(7.5 ms/kg、15.0 mg/kg、30.0 mg/kg)实验组,同时设阴性对照组(0.85%NS),每组19～21只孕鼠,实验组和对照组给药容量为10 ml/kg体重.实验组和阴性对照组均采用尾静脉给药,给药时间为妊娠期第6 d～15 d.于妊娠第20 d处死孕鼠,检查妊娠母体与胎鼠畸形情况.结果:复脑苏在各剂量组的活胎率、死胎率和吸收胎率及致畸率与对照组相比较差异无统计学意义(P＞0.05);各实验组胎鼠体重、身长、尾长与对照组比较差异也无统计学意义(P＞0.05);实验组的平均胎盘重与对照组相比较差异均具有统计学意义(P＜0.05),但无明显的剂量-效应关系.各实验组除尾椎数和远端趾骨数与对照组相比差异具有统计学意义外(P＜0.05),其它骨骼发育与对照组比较差异均无统计学意义(P＞0.05).各实验组均未观察到母鼠和胎鼠明显的外观、脏器以及骨骼的畸形.结论:复脑苏在本实验剂量(≤30.0 mg/kg)下无明显的母鼠毒性和致畸作用,也无明显的胚胎毒性和胎鼠毒性.     

新药轻灵—盐酸西部曲明的致畸敏感期毒性研究

目的：为评价新药轻灵－盐酸西布曲明（Qingling-Sibutramine hydrochloride,简称Q1－Sibutramine)的生殖毒性，对其进行了二阶段经典致畸试验。方法：根据我国卫生部药政局《新药临床前毒理学研究指导原则》进行本试验。将交配获得的孕大鼠按受孕时间先后，随机分为5组，设0.5mg/kg,3.1mg/kg和20mg/kg受试物3个剂量组，另设阴性对照（蒸馏水）和阳性对照（敌枯双1mg/kg)，每组20只。各组孕鼠均于孕期第20日称重后处死，剖腹摘了子宫称重并检测记录每窝的着床数、吸收胎数、死胎数、活胎数并计数两侧卵巢表面黄体数。称量活胎仔体重及测量身长，并检查活胎的外观畸形，、内脏畸形和骨畸形。结果及结论：（1）溶剂对照物（蒸馏水）对孕母鼠（P）和胎鼠（F1）各项毒效应观察指标均无影响，而阳性对照物（敌枯松）不但对孕母鼠有母体毒性（体重、窝重和活胎鼠数降低，死胎数增加），而且对胎鼠有明显致畸性效应（外观畸形率、内脏畸形率和骨骼畸形率分别为65.3%,85.3%和37.5%）,表明本实验系统可靠。（2）3个受试药（Ql-Sibutramine)剂量组不影响交配雌鼠的受孕能力，但中高剂量组孕大鼠呈现不同程度母体毒性反应，表现为摄食量减少和体重增长缓慢；（3）受试药物（Ql-Sibutramine)不影响交配鼠受精卵着床和着床后胚胎存活；（4）3个Ql-Sibutramine剂量组未诱发胎鼠（Fl) 出现外观、内脏和骨骼的致畸效应。但中高剂量组胎鼠存在不同程度发育毒性，主要为平均体重和身长降低，起因于孕母鼠摄食量减少，从而也导致胎鼠（子代）平均体重和身长降低，表现一定的发育毒性。     

伪麻黄碱对大鼠致畸作用研究

背景与目的研究伪麻黄碱对大鼠的致畸作用,为其应用提供毒理学安全依据。材料与方法将Sprague-Dawley60只孕鼠随机分为4组(每组各15只),即伪麻黄碱高、中、低3个剂量组和阴性对照组。分别经口给予伪麻黄碱50、100、200mg/kg和生理盐水,进行传统的致畸实验,观察母鼠及胎仔的情况。结果伪麻黄碱高剂量组孕鼠的总增重、死胎数和胎仔体重与阴性对照组比较差异有统计学意义。各剂量组孕鼠的生殖能力和胎仔畸形情况与对照组相比差异无统计学意义。结论在实验剂量范围内,伪麻黄碱对大鼠有一定的母体毒性和胚胎毒性。     

脱氢表雄酮对大鼠的发育毒性

背景与目的:探讨脱氢表雄酮(dehydroe piandrosterone,DHEA)的发育毒性。材料与方法:将SD孕鼠随机分为5组,每组16只,分别为阳性对照组(阿司匹林300mg/kg),阴性对照组(蒸馏水)和DHEA10.4、20.8、41.7mg/kg3个剂量组,在受孕第7~16d连续10d给大鼠灌胃DHEA,第20d解剖取出胎鼠,观察DHEA对母体及胎鼠的影响。结果:DHEA剂量在10.4mg/kg时导致孕鼠流产;20.8、41.7mg/kg时孕鼠、胎鼠体重增加减缓,胸骨发育迟缓;41.7mg/kg时,胎鼠内脏畸形增加。3个剂量组胎鼠活胎率均降低。结论:DHEA对孕鼠及胎鼠均有毒性表现。     

地洛他定对ICR小鼠的致畸作用研究

目的: 观察地洛他定对孕鼠致畸敏感期的毒性,包括对母体和对胚胎发育的影响.方法:ICR小鼠于妊娠第6～15 d灌胃给予地洛他定,剂量为50.0 mg/kg*bw、25.0 mg/kg*bw和12.5 mg/kg*bw,同时设立阴性和阳性对照组,检查孕鼠体重、一般行为特征和胎鼠发育各项指标.结果:地洛他定高、中剂量组孕鼠出现了母体毒性.高剂量组死胎数(率)、吸收胎数(率)显著高于阴性对照,且有2窝胎鼠共出现2例变形肋(2/44);低剂量组胎鼠有1例左后肢短小(1/152),1例卷尾(1/152),但与阴性对照比较皆无显著性差异.结论:本实验条件下,地洛他定在较高剂量时有母体毒性和胚胎毒性.     

青蒿素哌喹复方对大鼠致畸敏感期毒性试验

背景与目的:青蒿素哌喹复方(artemisinin-pipemquine combination,ATQ)是由青蒿素与哌喹组成的抗疟复方,本研究观察其对大鼠母体及胎仔的影响.材料与方法:将SD孕鼠随机分为6组,每组18只.设ATQ 35、70、120、200 ms/(ks·d)4个剂量组,另设溶剂对照和环磷酰胺阳性药物对照组.大鼠妊娠7～17d每天灌胃ATQ 1次,妊娠20 d处死,检查各项指标.结果:ATQ70 mg/(ks·d)及以上剂量延缓大鼠胎仔发育,胎仔体重及身长低于溶剂对照组(P0＜0.01);ATQ 120 ms/(ks·d)和200 mg/(ks·d)剂量对大鼠胎仔有致死毒性,胚胎着床后损失率分别为25.5%和38.8%,高于溶剂对照组(P＜0.01);ATQ 120 mg/(ks·d)和200 mg/(ks·d)剂量组出现胎仔骨骼畸形,主要表现为肋骨隆突、缺失、骨化不全及短多肋(14肋)等;ATQ 35 mg/(ks·d)剂量对母鼠及胎仔发育未表现出毒性.结论:ATQ对SD大鼠具有发育毒性;在本实验条件下,35 mg/(ks·d)剂量为孕鼠的最大安全剂量.     

钼对大鼠致畸和致突变作用的研究

背景与目的:研究钼对大鼠胚胎的致畸和致突变作用.材料与方法:105只妊娠Wistar大鼠,用75只进行致畸试验,30只进行微核试验,各试验随机分为5组,试验组分别给予10、20和40 mg/kg的钼酸铵,阴性对照组给予生理盐水,阳性对照组给予20mg/kg的环磷酰胺.致畸试验于孕20 d用传统胚胎致畸试验测定钼对大鼠的致畸作用,致突变试验于孕14 d用胚胎转移微核试验测定钼对大鼠的致突变作用.结果:与阴性对照组相比,40 mg/kg组和阳性对照组孕鼠增重、活胎率、胎鼠体重降低(P＜0.01);母鼠骨髓细胞的微核率、胎鼠肝血细胞和胎鼠外周血细胞的微核率、骨骼畸形率和内脏畸形率升高(P＜0.01),胎鼠的体长、尾长缩短(P＜0.05),外部畸形率增加(P＜0.05);20 mg/kg组活胎率降低(P＜0.05),胎鼠肝血细胞和外周血细胞的微核率、外部畸形率和骨骼畸形率升高(P＜0.05);10 mg/kg组胎鼠外部畸形率升高(P＜0.05).结论:钼酸铵在20～40 mg/kg剂量范围内对大鼠胚胎可产生致畸和致突变作用.     

板栗壳提取物对SD大鼠的致畸毒性研究

目的:研究板栗壳提取物对SD大鼠的致畸毒性。方法:将受孕SD大鼠随机分为低、中、高3个剂量板栗壳提取物组,阴性对照组和阳性对照组,每组18~20只。低、中、高剂量组分别按0.37、1.11和3.33 g/kg给予板栗壳提取物;阴性对照组给予蒸馏水;阳性对照组按13 mg/kg给予维生素A。于妊娠期的第6~15天灌胃给予受试物或对照物,第20天麻醉后处死孕鼠。观察母鼠和胎鼠的生长发育、受孕率、生殖能力、外观、内脏和骨骼畸形等指标。结果:与阴性对照组比较,阳性对照组第9天至第20天孕鼠体质量偏低,体质量增量降低,胎鼠体质量减轻、身长明显降低,其胎鼠外观畸形率、外观畸形窝数率、内脏畸形率、内脏畸形窝数率、骨骼畸形率、畸形窝数率明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),表明阳性对照维生素A对大鼠致畸作用明显,模型成功建立。与阴性对照组比较,板栗壳提取物各剂量未观察到对母鼠及胎鼠的毒性和生殖力的影响,未观察到外观、内脏和骨骼畸形,差异均无统计学差异(P>0.05)。结论:在本试验条件下,板栗壳提取物对大鼠母体毒性和胚胎发育毒性未观察到有害作用剂量(NOAEL)大于3.33 g/kg,对大鼠无致畸作用。     

阿维菌素原药对小鼠致畸性的研究

研究阿维菌素原药在5.0、2.5、1.25 mg/kg 3个剂量下对小鼠的致畸性,方法：按小鼠致畸常规试验方法进行。结果：高、中剂量孕鼠在给药后期食欲不振、活动减少、毛不洁、会阴部污秽。对孕鼠各期体重增长值进行t检验,显示各给药组孕鼠16 d体重增长值低于对照组(P< 0.01),停药后体重增长恢复。各剂量组与对照组胎鼠外观未见畸形;胎鼠的身长、尾长经t检验,无显著性差异。胎鼠骨骼内脏发育未见异常。孕鼠生育能力的观察发现： 吸收胎及死胎率随给药剂量增加而升高,大剂量组与对照组比较经χ2检验,差异有极显著性(P< 0.01)。 结论:试验结果表明：不同剂量阿维菌素对胎鼠骨骼内脏发育及外观均无明显影响;但高剂量孕鼠生殖机能有明显改变,引起吸收胎和死胎率升高(P<0.01),其原因和机制有待进一步研究。     

环磷酰胺与异环磷酰胺对小鼠骨髓及胎肝微核率的影响

目的与方法 :本文研究了受孕小鼠尾静脉注射环磷酰胺 (CP)和异环磷酰胺 (IFO)对母鼠骨髓和胎肝微核频率及嗜多染红细胞与正成红细胞比率 (PCE/NCE)的影响。结果 :CP和IFO分别在 5mg/kg .bw时均不诱发母鼠骨髓、胎肝微核率升高和PCE/NCE比率显著变化。当剂量升高至 15mg/kg .bw时 ,CP和IFO诱发骨髓微核率分别为 15 .40± 3.0 5‰和 12 .2 0± 3.5 6‰ ,诱发胎肝微核率分别为 2 3.6 0± 3.6 5‰和 2 1.0 0± 5 .15‰ ,与对照组比较均有显著差别 (P <0 .0 5 )。当剂量为 30mg/kg .bw时 ,微核率升高更显著 ,有明显剂量—效应关系。两药在诱发微核的剂量条件下 ,均可使骨髓和胎肝PCE/NCE比率呈剂量依赖性下降。同等剂量条件下 ,两药对胎肝的作用均明显强于各自对骨髓的作用 ,但IFO对两种组织微核率及PCE/NCE的影响均轻于CP对相应组织的作用。结论 :鉴于CP和IFO都可进入骨髓和透过胎盘屏障引起染色体损伤 ,提示对生产和操作人员应采取必要的防护措施 ;对临床使用的患者要密切监测两者的毒副作用。     

大鼠BERH-2肝癌甲胎蛋白从尿和胆汁排泄情况的研究

甲胎蛋白(AFP)是一种分子量7万的胚胎糖蛋白,胎肝合成后迅速分泌至胎血,可通过胎盘进入母体,又易排入羊膜腔。胎儿体内的转运表明,它穿过细胞膜和血管内皮细胞壁的功能较强。机体患肝细胞癌时,合成AFP的基因又可再现,血清AFP浓度又复上升。它与癌细胞消长的关系及其体内转运和降解情况对肝癌转归的影响都是值得     

蒙药荜茇提取物荜茇宁的致畸试验研究

目的： 探讨蒙药荜茇提取物荜茇宁对大鼠的致畸作用。方法：将Wistar孕鼠75只随机分成5组,每组15只。受试组于妊娠第6～15天分别灌胃高 (500 mg/kg)、中 (100 mg/kg)、低 (20 mg/kg)剂量的荜茇宁混悬液,阴性对照组灌服等容量0.5%羧甲基纤维素钠水溶液,阳性对照组于妊娠第11天一次性腹腔注射环磷酰胺10 mg/kg。记录妊娠第0、3、7、10、13、16、20天孕鼠的体质量。于妊娠第20天处死,剖腹检查受孕情况及胎鼠外观和内脏、骨骼形态。结果：与阴性对照组相比,荜茇宁各剂量组对孕鼠外观,胎鼠外观、胎鼠生长指标和胎鼠顶骨、胸骨、肋骨等骨骼的骨化程度以及胎鼠主要脏器,均无明显影响 (P>0.05)。在实验过程中,500 mg/kg荜茇宁剂量组出现了2个吸收胎,但与阴性组相比,差异无统计学意义 (P>0.05)。结论：荜茇宁在本实验条件下,对孕鼠和胎鼠均无明显的胚胎毒性和致畸毒性。     

用Ames法和致畸试验研究醋氨己酸锌的遗传毒性

用Ａｍｅｓ试验和致畸试验对醋氨己酸锌进行了致突变和致畸作用研究。结果表明醋氨己酸锌在Ａｍｅｓ试验的ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００和ＴＡ１０２４个标准菌株±Ｓ９ｍｉｘ条件下,１－５０００μｇ／皿６个剂量的标准平皿掺入试验中,未诱发各菌株阳性突变反应。小鼠致畸试验３２７９ｍｇ／ｋｇ·ｂｗ、２６２３４ｍｇ／ｋｇ·ｂｗ和５２４６７ｍｇ／ｋｇ·ｂｗ剂量组,在母鼠妊娠期６－１５ｄｐ．ｏ给药,各剂量组活胎率与溶剂对照组比较,无显著差异（Ｐ＞００５）。对胎鼠外观、骨骼和内脏无致畸作用。但５２４６７ｍｇ／ｋｇ·ｂｗ组对妊娠母鼠体重、胎鼠体重和尾长有影响,显示一定的母体和胚胎毒性。     

螯合剂双酚胺酸的致畸性、诱变性和对DNA圆二色谱的影响

双酚胺酸对铀有良好的促排解毒作用,但它却有明显的胚胎毒和致畸作用。用接近治疗的剂量100,250,500mg/kg肌注,引起吸收胎明显增多,甚至达100％。在不同剂量组幸存的鼠活胎中有3.3-6.9％的畸胎。双酚胺酸无诱变作用。在CHL细胞染色体畸变试验中浓度高达LD50时,畸变率仍低于5％。ICR小鼠肌注3000mg/kg后,骨髓多染性红细胞微核率无明显增高。进一步分析双酚胺酸对DNA构象的影响。结果50μg/ml双酚胺酸并不改变小牛胸腺DNA的圆二色谱。表明双酚胺酸既不嵌入DNA分子也不形成加成物,它的致畸作用很可能是螫合作用而导致母鼠缺乏某些金属离子所致,而并不影响DNA或染色体。     

盐酸西替立嗪的致突与致畸作用

用Ａｍｅｓ试验和致畸试验对盐酸西替立嗪进行了致突变和致畸作用研究。结果表明盐酸西替立嗪在Ａｍｅｓ试验的ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００和ＴＡ１０２４个标准菌株的±Ｓ９ｍｉｘ条件下，１—５０００μｇ／皿６个剂量的标准平皿掺入试验中，未诱发各菌株阳性突变反应。小鼠致畸试验的５、５０和１５０ｍｇ／ｋｇ体重剂量组，在母鼠妊娠６—１５ｄＰ．０给药，各剂量组活胎率９１．３－９３．８％与溶剂对照组比较，无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。对胎鼠外观、骨骼和内脏无致畸作用。但是５０和１５０ｍｇ／ｋｇ组妊娠母鼠体重的增重、胎鼠体重和身长低于溶剂对照组，显示轻度母体和胚胎毒性。     

甲醛和苯联合染毒对小鼠胚胎的影响

目的： 研究甲醛和苯联合染毒对小鼠胚胎发育的影响。方法：将昆明孕鼠随机分为4组,每组10只。胚胎植入后进行不同浓度的甲醛和苯联合染毒,分别为对照组 (甲醛0 mg/m3、苯0 mg/m3)、低剂量组[甲醛 (0.10±0.01) mg/m3、苯 (0.11±0.01) mg/m3]、中剂量组[甲醛 (5.00±0.30) mg/m3、苯 (5.50±0.40) mg/m3]、高剂量组[甲醛 (10.00±0.50) mg/m3、苯 (11.00±0.50) mg/m3],每天染毒2 h,持续15 d。观察孕鼠一般情况,记录其生产情况及24 h存活仔鼠数目;称量仔鼠体质量、肝脏质量;并提取仔鼠肝脏总RNA,采用RT-PCR检测肝细胞中细胞周期调控基因Cdk2、CyclinE、Cdk7、CyclinH的表达情况。结果：高剂量组孕鼠平均体质量低于其余各组 (P<0.05),孕鼠、流产孕鼠数高于其他各组 (P<0.05),此外,高剂量组孕鼠产仔数及24 h存活仔鼠数也低于其他剂量组,差异均具有统计学意义 (P<0.05)。细胞周期调控基因Cdk2在中剂量组、高剂量组的表达高于对照组与低剂量组,CyclinE在高剂量组的表达高于其余各组,差异具均有统计学意义 (P<0.05)。Cdk7、CyclinH在各组中表达的差异均无统计学意义 (P>0.05)。结论：小鼠胚胎植入后,甲醛和苯联合可导致流产增加及胎鼠存活率降低,并引起仔鼠肝细胞中细胞周期调控异常。     

三硝基甲苯对孕鼠和胎鼠体细胞的致突变效应

本文的研究目的是观察TNT或者其代谢产物是否可以经过胎盘进入胎鼠体内,是否有致突变性。这对研究TNT对子代健康影响是有实际意义的。 实验选用健康大鼠,其骨髓嗜多染红细胞微核率在800mg/kg、50mg/kgTNT染毒组和阳性阴性对照组分别是4.8‰、2.4‰、4.4‰和1.3‰。高剂量组和阴性对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。     

盐酸阿比朵尔对大鼠的致畸胎作用

背景与目的盐酸阿比朵尔(Arbidol hydrochloride,Ar)为防治流行性感冒新药,为保证临床用药的安全,观察其对大鼠的致畸作用和胚胎毒性。材料与方法将80只妊娠SD大鼠分为5组,即对照组、Ar100、330、1000mg/(kg.d)剂量组和水杨酸钠阳性药组,每组16只大鼠。各组大鼠均于妊娠6~15d连续灌胃给药,妊娠20d解剖。结果Ar高剂量1000mg/(kg.d)使孕鼠体重增长减慢,孕期体重净增值减少,活胎率降低,胎鼠体重、身长和尾长减小,胎鼠骨化迟缓率增加,与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05,P<0.01);但未见胎鼠外观、内脏和骨骼畸形。Ar低和中剂量[100mg/(kg.d)和330mg/(kg.d)]对孕鼠和胎鼠无明显影响。结论330mg/(kg.d)为孕鼠的安全剂量,1000mg/(kg.d)在引起孕鼠毒性反应时有一定的胚胎毒作用,但无致畸胎作用。