CYP3A5在肝移植术后他克莫司个体化治疗中的意义

目的总结CYP3A5在肝移植术后他克莫司个体化治疗中的意义。方法复习、分析近年来有关肝移植患者CYP3A5基因多态性对他克莫司药代动力学影响的文献。结果他克莫司可以有效预防肝移植的排斥反应。药代动力学中狭窄的有效药物浓度范围和个体差异使其很难确定针对所有患者的固定剂量,药物代谢酶和转运子的基因多态性影响着他克莫司的血药浓度。CYP3A5基因分型影响着肝移植受体的他克莫司需要量。结论 CYP3A5基因分型可能为优化肝移植患者的免疫抑制治疗提供帮助。     

他克莫司转运蛋白基因多态性在器官移植中的研究进展

他克莫司(Tac)是器官移植术后常用的免疫抑制剂,具有良好的免疫抑制效果,但Tac的药代动力学存在较大个体差异,其中基因多态性是主要的影响因素.近年来,药物转运蛋白基因多态性成为新的研究热点,但转运蛋白基因多态性对Tac药代动力学的影响尚存在争议,因此探讨转运蛋白基因多态性与Tac血药浓度的相关性对于指导Tac个体化免...     

优化肝移植术后免疫抑制治疗方案

免疫抑制剂的毒副作用常常是影响肝移植受者长期生存的危险因素.免疫抑制个体化治疗是目前肝脏移植综合治疗的热点和难点.免疫抑制治疗已从仅着眼于移植术后抗免疫排斥反应,逐步向追求患者和移植物长期存活、药物副作用最小化、优化患者生命质量,同时降低患者经济负担方向发展.通过掌握各类免疫抑制剂特点及毒副作用,正确有效地评估受者的免疫状态,结合患者自身病理生理状况,有针对性地选择免疫抑制治疗方案,达到药物剂量最小化,实现个体化给药方案.     

免疫抑制剂的药物基因组学研究进展

患者对药物反应的个体差异,一般是由药物在体内的代谢酶、转运体和靶点编码基因的多态性引起的。因为免疫抑制剂的治疗窗口较窄,患者个体差异导致的不良反应和疗效不佳,都可能引起比较严重的后果,近年人们对于利用药物基因组学进行个体化治疗给予了很高的期待。大量研究已经揭示了多种基因多态性与免疫抑制剂的药代动力学和药效动力学(PK/PD)之间的关联。本文将围绕免疫抑制剂的PK/PD,选择部分具备临床参考意义的研究,简要综述与免疫抑制剂代谢、转运和活化过程相关的药物基因组学进展。     

器官移植受体个体化免疫抑制策略的现状与展望

在过去的20多年中，新型免疫抑制剂及新剂型的不断出现，显著的改善了器官移植受体的临床预后。但由于主要免疫抑制剂仍然具有治疗窗狭窄、个体变异性大等特点，使得个体化的免疫抑制治疗依然是一个难题。近年来随着对免疫抑制剂作用的分子机制理解的不断加深，再加之血药浓度检测技术的显著改进，基于药代动力学和药效动力学的治疗药物监测研究取得了突破性进展。同时，药物基因组学的出现，更给免疫抑制治疗的优化开拓了一条崭新而极具潜力的道路。本文将以个体化的免疫抑制为出发点，分别针对药代动力学、药效动力学和药物基因组学策略的研究进展和应用前景做一简要综述。     

肾移植术后受者霉酚酸药代动力学特征及浓度监测进展

霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)作为免疫抑制剂是肾移植术后抗排斥反应药物治疗的一线选择, 具有治疗窗狭窄, 药动学过程个体间变异大, 影响因素众多的特点。开展MPA浓度监测的意义已经受到众多临床研究的广泛讨论。本文对MPA药代动力学特点, 影响MPA药动学变异的因素及MPA总浓度、游离浓度、外周血单核细胞内浓度的检测方法与治疗窗等方面进行综述, 以期为指导临床肾移植受者MPA个体化给药提供参考。     

肾移植术后常规免疫抑制方案下发生他克莫司肾毒性的影响因素

目的 探讨在常规免疫抑制方案下和正常血药浓度范围内肾移植受者发生他克莫司(Tac)肾毒性的影响因素及其对个体化治疗的指导意义。方法 回顾分析132例肾移植术后2年内按照Tac常规剂量(0.15～0.3 mg·kg-1·d-1)和血Tac浓度维持在8～11 μg/L,并坚持随访的首次肾移植受者的资料。Tac肾毒性经移植肾活检和临床实验室检测结果诊断。根据是否发生Tac肾毒性,分为肾毒性组和对照组。对可能的影响因素,包括受者的年龄、性别、是否发生过移植肾功能延迟恢复、药物暴露量、用药时间、肝功能异常、血清白蛋白水平、红细胞比容以及多药耐药基因(MDR1)和细胞色素P450酶3A5(CYP3A5)基因等共10项指标进行多因素回归分析。结果 在常规免疫抑制剂方案下和正常血药浓度范围内,Tac肾毒性发生率为18.9％(25/132)。经单因素和多因素分析,肝功能异常(RR=3.05,95％可信区间为0.879～11.533,P=0.024)、血清白蛋白水平(RR=0.966,95％可信区间为0.994～1.006,P=0.018)、红细胞比容(RR=0.999,95％可信区间为0.998～1.000,P= 0.032)、CYP3A5基因多态性（RR= 0.777,95％可信区间为0.023～6.798,P=0.032）及MDR1基因多态性(RR=0.654,95％可信区间为0.053～7.109,P=0.017)是导致Tac肾毒性的独立危险因素。结论 肾移植后在常规免疫抑制方案下及正常血药浓度内,肝功能异常是导致Tac肾毒性最主要的危险因素,白蛋白水平低下、红细胞比容降低也是导致Tac肾毒性的影响因素,此外还应考虑受者CYP3A5及MDR1的基因多态性,以实现个体化免疫抑制治疗。     

肿瘤坏死因子基因型多态性与肾移植受者急性排斥反应的关系

目的：探讨肾移植受者外周血中肿瘤坏死因子（TNF-α）基因多态性与急性排斥反应的关系。方法：应用序列特异性引物聚合酶链反应（PCR—SSP）测定62例肾移植受者外周血中TNF-α的基因型,并结合供受者HLA配型情况,比较各基因型对急性排斥反应发生率的影响。结果：在HLA—DR错配的情况下,TNF—α等位基因为高分泌型者,其术后急性排斥反应发生率较低分泌型者高（P〈0．05）。结论：TNF-α基因型对肾移植排斥反应发生率有明显影响,可据此或可制定更为合理的个体化免疫抑制治疗方案。     

重视慢性肾脏病的药物治疗与合理用药

药物治疗是慢性肾脏病(CKD)患者的主要治疗手段之一。药物治疗,应当强调早期、综合、可持续性及个体化防治等原则。同时,要重视CKD患者的药代动力学和药效动力学可能发生的变化。尤其是在肾小球滤过滤(GFR)中重度下降(CKD 3b~5期)时,以及CKD 5期患者应用透析治疗时,患者的药代动力学变化则更为显著;此时多种药物的剂量可能需进行适当调整,大多数需要减量,以保证药物的安全性与疗效。     

个体化免疫抑制方案在肝移植高危受者中的应用

目的　评价高危受者肝移植后采用个体化免疫抑制方案的意义。方法　根据受者术前情况的不同制定不同的免疫抑制方案 ,比较采用个体化免疫抑制方案的高危受者与采用常规免疫抑制方案的高危受者和普通受者肝移植术后肾功能衰竭、急性排斥反应、感染发生率 (包括细菌、真菌、巨细胞病毒感染 )以及院内死亡率。结果　采用个体化免疫抑制方案的高危受者肝移植术后肾功能衰竭、细菌及真菌感染的发生率以及院内死亡率均较采用常规免疫抑制方案的高危受者显著降低 (P<0 .0 5) ,与采用常规免疫抑制方案的普通受者相比 ,两个组上述指标的差异无显著性。结论　采用个体化免疫抑制方案较常规免疫抑制方案有更高的安全性 ,可以提高高危受者的肝移植成功率。     

CYP3A基因多态性与肾移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的应用

免疫抑制不足或过度是早期移植肾功能丧失的主要原因之一,移植后1年内若能避免发生急性排斥反应,将会有助于提高移植物的长期存活率[1].钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为目前大多数实体器官移植术后免疫抑制剂方案的基础,但因其治疗窗狭窄,个体间药代动力学差异显著以及药效动力学与药物浓度的相关性差等特点,其临床应用受到限制[1-4].因此,如何根据个体需要而个体化使用CNI,以优化免疫抑制剂的效果,减少毒性等不良反应,依然是实体器官移植面临的一个难题[4-5].     

麻醉药物代谢酶CYP450酶系基因组学研究进展

遗传多态性是造成个体对药物反应差异的重要因素之一，其中CYP450酶系的基因多态性可能导致种族间及个体间对同一底物代谢能力的不同。现就镇静安定药、吸入麻醉药、局麻药、镇痛药的药物效应与CY450基因多态性的相关性进行综述，为临床个体化给药，实现个体优化治疗提供新思路。     

麻醉药物代谢酶CYP450酶系基因组学研究进展

遗传多态性是造成个体对药物反应差异的重要因素之一,其中CYP450酶系的基因多态性可能导致种族间及个体间对同一底物代谢能力的不同.现就镇静安定药、吸入麻醉药、局麻药、镇痛药的药物效应与CYP450基因多态性的相关性进行综述,为临床个体化给药,实现个体优化治疗提供新思路.     

麻醉药物代谢酶CYP45O酶系基因组学研究进展

遗传多态性是造成个体对药物反应差异的重要因素之一,其中CYP4 5 0酶系的基因多态性可能导致种族间及个体间对同一底物代谢能力的不同。现就镇静安定药、吸入麻醉药、局麻药、镇痛药的药物效应与CYP4 5 0基因多态性的相关性进行综述,为临床个体化给药,实现个体优化治疗提供新思路。     

肾移植受者CYP3A5基因多态性对术后他克莫司药物代谢的影响

目的 研究肾移植受者细胞色素P450 3A(CMP3A)酶系中的CYP3A5基因多态性对术后他克莫司(Tac)药物代谢的影响,并探讨测定CYP3A5基因型的方法 .方法 选取97例肾移植术后常规使用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案的受者.用焦磷酸测序法测定受者CYP3A5基因型;用均相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定受者全血Tac浓度谷值(C0);比较不同基因型的受者肾移植术后第7天、第14天、1个月、3个月和6个月时的Tac C0,与Tac校正剂量的比值(Tac G0/Tac校正剂量).结果 焦磷酸测序法能够快速准确的测定肾移植受者CYP3A5基因型;97例肾移植受者CYP3A5基因型分别为:CYP3A5+1/*1型17例(17.5%),CYP3A5* 1/*3型35例(36.1%),CYP3A5*3/*3型45例(46.4%).CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型受者肾移植术后Tac G0/Tac校正剂量均显著低于CYP3A5*3/*3型受者.结论 肾移植受者CYP3A5基因型对Tac药物代谢具有显著的影响.采用焦磷酸法测定肾移植受者CYP3A5基因多态性,有助于确定不同个体移植术后理想的Tac起始剂量,实现Tac个体化用药.     

肝移植术后长期存活慢性肾功能损害受者的免疫抑制方案个体化应用

目的探讨肝移植术后长期存活慢性肾功能损害受者应用个体化免疫抑制方案的疗效。方法选择18岁以上、肝移植术后2年以上、入组前采用以他克莫司(FK506)为基础免疫抑制方案、肝功能正常而肾功能损害的受者,共32例。根据免疫功能评分和白细胞计数制定个体化免疫抑制方案,以FK06用量最小化为原则,转换为麦考酚吗乙酯(MMF)或西罗莫司,并调整其用量。调整后至少每个月随访1次,进行肝功能、肾功能、血常规检查和免疫功能评估。结果 32例受者经个体化免疫抑制方案治疗,随访(24.3±7.6)个月,个体化治疗后各时段的肾小球滤过率(GFR)均较此前有明显提高(均为P<0.01),以调整用药后1个月最明显。无发生排斥反应。结论根据免疫功能评分和白细胞计数制定个体化免疫方案,使FK506用量最小化,可以有效改善肝移植术后长期存活的受者的肾功能,并不增加排斥反应的发生率。     

肌松药的药物基因组学研究进展

肌松药作为全身麻醉中重要的辅助用药,在临床中广泛使用。临床研究表明,肌松药在不同群体和相同群体不同个体间呈现出显著差异,并可能导致潜在的药物使用不当隐患。药物基因组学领域研究的巨大进步使我们发现了一些重要的单核苷酸多态性。这些基因多态性与肌松药的药代动力学和药效动力学密切相关,并科学地解释了肌松药在临床应用中的个体间差异机制。其中,包括了药物的吸收、转运、药物作用机制、相关的受体、代谢酶、以及药物排除等多个方面。在精准医学时代,肌松药的药物基因组学研究,有助于麻醉科医师为患者提供个体化、精准的肌松需求。     

基因多态性对器官移植的影响

组织配型和免疫抑制疗法是器官移植成功的关键 ,并对移植器官的长期存活有重要影响。然而组织配型程度相似、免疫抑制治疗方法相同的受者临床结果却不同。近年来 ,许多学者认为这种情况与多种免疫相关基因多态性有关 ,本文就此进行综述。一、基因多态性及其临床相关性基因多态性本质上是群种染色体基因核苷酸数目或排列顺序的差异。借助现代分子生物学技术 ,如单核苷酸多态性 (ＳＮＰｓ)、二核苷酸重组以及微卫星体等 ,已发现细胞因子及其受体、超化因子及其受体、粘附分子等均具有基因多态性。许多基因多态性位于基因启动子区 ,影响转录和…     

个体化免疫抑制治疗在肾移植的疗效观察

目的：探讨个体化免疫抑制治疗对肾移植患者的临床价值。方法：将肾移植患者分为个体化组(42例)和常规组(50例),分别采用个体化免疫抑制治疗和常规免疫抑制治疗,并对术后两组的临床指标进行比较。结果：个体化组比较常规组,术后肝功能损害、高血糖、胃肠功能紊乱、呼吸系统感染、急性排斥反应发生率均明显降低(P＜0．05);而巨细胞病毒感染发生率及移植肾切除人数无差异(P＞0．05)。结论：个体化免疫抑制治疗既能维持免疫抑制效果,又能最大限度减少药物不良反应,对肾移植患者有较好治疗价值。     

DCD供者CYP3A5基因型对肝移植受者术后他克莫司个体化用药的指导意义

目的 研究心脏死亡器官捐赠(DCD)供者的CYP3A5基因型对肝移植受者术后早期Tac起始用量的指导意义,为Tac的使用提供个体化方案.方法 选择2010年3月至2013年3月接受DCD供肝移植,且与供者CYP3A5基因型不相同的受者36例,将受者分为实验组和对照组.两组受者术后均采用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制方案,实验组受者根据供者CYP3A5基因型的不同调整Tac的起始用量,对照组受者按照传统方法经验给药.两组受者吗替麦考酚酯和泼尼松的使用无差别.结果 术后7d,实验组受者的血Tac浓度为(7.47±1.83)μg/L,达目标血Tac浓度的受者占72.2％(13/18),对照组为(8.68±5.14)μg/L,达目标血Tac浓度的受者占38.9％(7/18),两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).实验组需要调整Tac剂量的受者占22.2％,而对照组受者占55.6％,两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).术后3个月内,实验组与对照组急性排斥反应发生率分别为22.2％(4/18)和27.8％(5/18),Tac不良反应发生率分别为11.1％(2/18)和22.2％(4/18),实验组均低于对照组,但差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 根据DCD供者CYP3A5基因型的不同,可以科学调整Tac的初始剂量,使肝移植受者术后尽早达到目标血Tac浓度,减少排斥反应发生率和降低Tac不良反应,实现Tac的个体化用药.