氯吡格雷抵抗CYP2C19基因多态性研究现状

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类抗血小板药,它是一种药物前体,经小肠内吸收和肝脏代谢转化为有活性的代谢物后通过阻断血小板膜P2Y2受体与ADP结合而发挥抗血小板作用.但并不是所有的服用患者都同等受益,近年研究表明部分患者存在氯吡格雷抵抗,多数学者认为参与氯吡格雷代谢的CYP2C19等基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关.本文系统综述了氯吡格雷的药物代谢、吸收、转化特点以及近几年国内外在不良心脑血管事件中CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2C19*17基因多态性与氯吡格雷的疗效关系.     

CYP2C19基因多态性与PCI术后抗血小板个体化治疗及预后的相关性研究

冠心病患者目前最有效的治疗方法是经皮冠状动脉介入治疗(PCI),术后患者常规服用双联抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷的治疗已获益显著,但血栓栓塞等不良事件仍有发生,引起这种现象的原因可能与氯吡格雷抵抗有关,从而增加了缺血性事件发生的风险。部分冠心病患者对氯吡格雷反应性低或者无反应,称为氯吡格雷抵抗,多数学者认为氯吡格雷抵抗与参与氯吡格雷代谢的CYP2C19基因多态性密切相关,本文将对CYP2C19基因多态性以及氯吡格雷的代谢、抗血小板机制、氯吡格雷抵抗及术后治疗与预后进行综述。     

CYP2C19多态性对氯吡格雷及丹参多酚酸盐临床疗效的差异性研究

目的:探讨基因CYP2C19多态性个体化治疗中,氯吡格雷和中药制剂丹参多酚酸盐抑制血小板聚集的初步机制。方法:随机将105例分为四组进行治疗,通过一般资料及测定生化指标和血栓弹力图,检测各组CYP2C19基因型和NIHSS评分等,分析四组患者的血小板抑制情况,比较各组结果。结果:整体水平上,各组经药物治疗后,血小板抑制率显著提高,但是对于突变型CYP2C19*2,CYP2C19*3患者,会产生氯吡格雷抵抗,而丹参多酚酸盐治疗对CYP2C19基因多态性患者没有显著差异。结论:氯吡格雷会对突变型CYP2C19基因产生抵抗,而中药制剂丹参多酚酸盐也可以抑制血小板聚集发挥药效,且对CYP2C19基因多态性不敏感。     

血栓弹力图预测CYP2C19基因型对指导经皮冠状动脉介入术后氯吡格雷治疗的价值

目的研究血栓弹力图对细胞色素P450系统药物代谢酶CYP2C19基因型的预测作用及对经皮冠状动脉介入术(PCI)后氯吡格雷治疗的指导价值。方法选择2012年1月至2012年8月于我科行PCI治疗的冠心病患者70例,均给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗。根据对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率的测定结果分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组。检测70例患者CYP2C19的基因型;根据不同等位基因功能缺失,分为快代谢基因型(*1/*1)、中间代谢基因型(*1/*2,*1/*3)和慢代谢基因型(*2/*2,*2/*3,*3/*3)。比较氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组患者的一般临床资料、生化指标和CYP2C19基因型的差异,多因素logistic回归分析氯吡格雷抵抗的危险因素。利用受试者工作曲线(ROC)检验血小板聚集抑制率预测CYP2C19基因型的效力。结果氯吡格雷抵抗组(31例)和氯吡格雷敏感组(39例)高密度脂蛋白水平、CYP2C19基因型的差异均有统计学意义(P<0.05)。逐步向前logistic回归分析结果显示CYP2C19慢代谢基因型和高密度脂蛋白水平降低为氯吡格雷抵抗的独立危险因素(P<0.05)。利用血小板聚集抑制率预测CYP2C19基因型的ROC曲线下面积(AUC)为0.847(95%CI:0.729～0.965,P=0.003),提示效力较好;当血小板聚集抑制率取最佳临界值(39.45%)时,诊断CYP2C19基因型为慢代谢型的敏感性为85.7%,特异性为77.8%,阳性预测值为30%,阴性预测值为98%。结论携带CPY2C19慢代谢基因型和高密度脂蛋白水平降低是导致氯吡格雷抵抗的独立危险因素。当血小板聚集抑制率小于39.45%时,应对患者做CYP2C19基因型的检测,以调整治疗方案。     

氯吡格雷和他汀药物的相互作用

抗血小板治疗是目前急性冠脉综合征、以及是冠心病PCI术后的常规治疗。研究表明，急性冠脉综合症患者在阿司匹林治疗基础上，加用氯吡格雷可进一步降低心血管事件的发生率。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它需经过肝脏细胞色素P450（CYP）氧化才能成为有活性的抗血小板物质。在人类氯吡格雷主要通过CYP3A4和3A5活化。CYP3A4是多种药物，包括几种他汀药物代谢的关键酶（表1）。理论上，这些药物合用会产生CYP3A4的竞争性抑制而影响药物的代谢。经CYP3A4代谢的他汀类药物可影响CYP对氯吡格雷的活化作用，损害氯吡格雷抗血小板作用。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系研究

目的探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系。方法收集2017年12月25日～2018年10月9日我院治疗的250例冠心病患者,通过基因芯片检测试剂盒鉴定CYP2C19基因型,根据CYP2C19基因多态性检测结果将患者分为野生型组和突变型组。通过光比浊法测定两组患者的血小板抑制率,并比较两组患者的氯吡格雷抵抗情况。结果 250例患者中,CYP2C19野生型145例(58.00%),突变型105例(42.00%)。野生型组的血小板抑制率(75.96±11.50)%显著高于突变型组(47.13±7.97)%(P0.05)。250例患者中共有59例(23.6%)发生氯吡格雷抵抗现象,其中野生型组13例(8.97%),突变型组46例(43.81%),差异具有统计学意义(P0.05)。结论 CYP2C19基因多态性、糖尿病、体质指数是氯吡格雷抵抗的重要影响因素,检测CYP2C19基因多态性、是否患有糖尿病、体质指数有助于指导患者的抗血小板治疗。     

维吾尔族缺血性脑卒中患者CYP2C19*2基因多态性与氯吡格雷抵抗及卒中复发风险的相关性研究

目的 探讨CYP2C19*2基因多态性与维吾尔族缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗及卒中复发风险的关系.方法 检测100例维吾尔族缺血性脑卒中患者CYP2C19*2基因型,分为纯合子野生型、杂合子突变型、纯合子突变型;使用血小板聚集功能检测仪测定血小板聚集率;于氯吡格雷治疗6个月时随访所有患者的卒中复发率.结果 根据基因分型,将研究对象分为纯合子野生型组(63例)、杂合子突变型组(32例)和纯合子突变型组(5例).突变型组氯吡格雷抵抗的发生率及卒中复发率高于野生型组(P＜0.05).Logistic回归分析显示:CYP2C19*2等位基因是维吾尔族缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗及卒中复发的危险因素(OR=2.541,95％CI:1.052 ～6.137,P=0.038;OR =4.741,95％ CI:1.273 ～7.392,P=0.045).结论 CYP2C19*2基因多态性与维吾尔族缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗及卒中复发有相关性,CYP2C19*2等位基因是氯吡格雷抵抗及卒中复发的危险因素.     

氯吡格雷抵抗的遗传机制研究进展

氯吡格雷是目前临床常用的抗血小板药物,其疗效显著,极大地降低了冠脉综合征患者的急性冠脉事件发生,但仍有部分患者会发生心血管血栓事件,出现氯吡格雷抵抗.本文将从氯吡格雷相关酶系的基因多态性及代谢相关酶系的基因多态性方面对氯吡格雷抵抗的遗传机制研究进展加以综述.     

细胞色素P450 3A4+894C＞T基因多态性与急性冠脉综合症患者冠状动脉介入术预后的关系

目的 探讨急性冠脉综合征(ACS)患者血浆细胞色素P450 3A4(CYP3A4)894C＞T基因多态性与接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后患者心脏不良事件再发风险的关系.方法 入选275例接受标准双联抗血小板及PCI术治疗的ACS患者.在服用抗血小板药物前及7d后检测每位患者的血小板聚集率(PAR).采用基因芯片及PCR技术检测每组内患者CYP3A4基因894C＞T单核苷酸多态性的基因型和等位基因分布.通过PCI术明确患者的冠脉病变数目并计算其Gensini评分.出院后随访3～12月.结果 CYP3A4基因多态性在氯吡格雷抵抗(CR)组和非氯吡格雷抵抗(NCR)组的差异无统计学意义(P＞0.05).多因素Logistic回归分析显示,CYP3A4基因894C＞T位点中携带T突变基因与ACS患者发生CR的相关性差异无统计学意义(OR1.359,P＞0.05).随访3～12月后,CR组较NCR组均有更高的心血管事件发生率(P＜0.05),但与CYP3A4基因894C＞T位点的突变类型无关.结论 CYP3A4基因894C＞T位点的多态性对ACS患者PCI术后抗血小板效应及心血管发生风险无明确指导意义.     

氯吡格雷抵抗的研究进展

氯吡格雷可抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板上的受体结合,在几项大型临床试验均显示它可以有效降低动脉内血栓形成事件发生的危险。然而,大约30%患者对氯吡格雷抗血小板聚集效果存在疗效差异性,呈无反应性或半反应性,即"氯吡格雷抵抗"。许多因素在氯吡格雷抵抗的发病机制中起到作用,如:氯吡格雷剂量不足,药物药物的反应,基因多态性等。本文就氯吡格雷的作用机制、氯吡格雷抵抗定义、氯吡格雷抵抗的机制及临床意义等作一综述。     

氯吡咯雷抗血小板作用与CYP2C19基因多态性关系的探讨

目的探讨CYP2C19基因多态性与氯吡咯雷对血小板抑制率之间的关系。方法选取某院诊断为急性冠脉综合征患者76例,均口服氯吡格雷,利用血栓弹力图方法测定氯吡咯雷对血小板的抑制率,利用基因芯片试剂盒原理测定CYP2C19基因型。本试验共检测六种基因亚型。结果我国人群以CYP2C19＊1＊1,CYP2C19＊1＊2基因亚型为主。比较六种CYP2C19基因亚型患者氯吡咯雷对血小板的抑制率。结果无统计学差异,P〉0.05。结论 CYP2C19基因型与氯吡咯雷对血小板抑制率无明显关系,所以,对于ACS患者无论CYP2C19基因型如何均应按指南推荐剂量使用氯吡咯雷。     

吸烟与CYP2C19功能缺失性等位基因的交互作用对急性冠脉综合征患者氯吡格雷抗血小板反应性的影响

目的 探讨吸烟和CYP2C19功能缺失性等位基因交互作用对氯吡格雷抗血小板反应性的影响。方法 该研究连续募集2011年9月—2013年9月解放军总医院住院并接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者。采用光密度比浊法（LTA）测定氯吡格雷治疗前后的血小板聚集率,SnaPshot法检测CYP2C19功能缺失性等位基因变异型。利用单因素和多因素统计方法,分析吸烟和CYP2C19基因型交互作用对氯吡格雷治疗前后的血小板聚集率和治疗期间高血小板反应性（HPR）的影响。结果 该研究共纳入500例患者,吸烟组203例（40.6%）,非吸烟组297例（59.4%）。在非吸烟组,氯吡格雷治疗后的稳定血小板聚集率在CYP2C19＊2携带者（＊1/＊2：43.24±19.39;＊2/＊2：53.52±19.88）和非携带者（＊1/＊1：37.91±19.12）之间差异均有统计学意义（校对后P值分别为P=0.029,P〈0.001）;而在吸烟组中未见上述差异。非吸烟组中至少一个CYP2C19＊2等位基因携带者与非携带者之间的HPR的发生率差异有统计学意义（校正后OR：2.13,95%CI：1.23-3.72,P=0.008）,而在吸烟组中未见上述差异（校正后OR：1.41;95%CI：0.65-3.04,P=0.387）。结论 吸烟和CYP2C19功能缺失性等位基因的交互作用能够影响ACS患者中氯吡格雷的抗血小板反应性。     

CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性对ACS病人PCI术后氯吡格雷治疗的影响

目的研究CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性对急性冠状动脉综合征（ACS）病人经皮冠状动脉介入术（PCI）后氯吡格雷治疗的影响。方法选取PCI术后服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的ACS病人196例,根据病人CYP2C19、ABCB1、PON1基因检测结果,分为正常组172例和慢代谢组24例,分别给予常规治疗和替格瑞洛替代对照治疗。所有病人连续服用药物5 d后测定血小板聚集率,并对病人进行1年临床随访,记录主要心血管不良事件,比较病人血小板聚集率和临床终点事件。结果PON1、CYP2C19、ABCBl不同分型病人血小板聚集率间差异均有统计学意义（P < 0.01）。随访1年,PON1、CYP2C19、ABCBl不同分型病人临床终点事件间差异均无统计学意义（P>0.05）。正常组病人随访心血管不良事件16例,严重出血事件4例,而慢代谢组均无心血管不良事件及严重出血事件发生,但2组间差异均无统计学意义（P>0.05）。结论CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性与冠心病病人PCI术后氯吡格雷抵抗有一定关系,慢代谢病人应用替格瑞洛可能具有较好临床效果。     

不同抗血小板治疗对急性脑梗死患者血小板活化聚集状态的比较

目的:探讨不同抗血小板治疗对脑梗死急性期患者血小板活化及聚集状态的影响?方法:97例脑梗死患者随机入组不同的抗血小板治疗组(阿司匹林治疗组?氯吡格雷治疗组?阿司匹林联合氯吡格雷治疗组),在入院第1天(治疗前)和第10天采用流式细胞仪检测血小板CD62P?比浊法检测花生四烯酸(arachidonic acid,AA)诱导的血小板最大聚集率(MARAA)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的血小板最大聚集率(MARADP)?结果:3组患者入院第1天CD62P?MARAA?MARADP无显著差异,治疗10 d后3组的CD62P?MARAA?MARADP值均下降,与入院第1天的CD62P?MARAA?MARADP值比较,差异有统计学意义?3组脑梗死患者血小板MARADP下降程度组间比较有差异,氯吡咯雷治组MARADP下降明显,阿司匹林联合氯吡格雷治疗组下降更明显?血小板MARAA?血小板CD62P下降程度组间比较无显著差异?结论:阿司匹林?氯吡格雷?阿司匹林联合氯吡格雷3种抗血小板治疗方法均能有效减少脑梗死急性期的血小板活化,降低血小板最大聚集率,提示临床治疗均有效;氯吡格雷和阿司匹林联合治疗更能抑制血小板的聚集,抗血小板疗效更好?     

血小板聚集功能试验在冠心病抗血小板治疗监测中的应用

目的探讨冠心病患者在用药前后血小板最大聚集率变化,以指导临床用药。方法将120例冠心病患者分成3组：阿司匹林组、氯吡格雷组和联合用药组,分别接受阿司匹林、氯吡格雷以及两者联合治疗。用药前后测定其血小板最大聚集率。结果阿司匹林组与正常对照组及用药前比,花生四烯酸诱导途径诱导的血小板最大聚集率存在显著差异（P〈0.01）;氯吡格雷组二磷酸腺苷诱导途径存在显著差异（P〈0.01）;而两者联合用药组4种诱导途径均存在明显差异（P〈0.05）。结论阿司匹林或氯吡格雷仅可抑制单一途径诱导的血小板聚集,而联合用药对4个途径均有抑制作用,用药过程中进行监测可指导用药。     

经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者CYP2C19基因多态性分布及新加丹参饮对CYP2C19基因缺陷患者的干预作用

目的 研究新加丹参饮对气滞血瘀型急性冠状动脉综合征经皮冠状动脉介入（acute coronary syndrome with percutaneous coronary intervention,ACS-PCI）患者的干预作用,并对CYP2C19基因缺陷患者进行亚组分析。方法 将92例气滞血瘀型ACS-PCI患者随机分为对照组和治疗组,对照组予常规西医治疗,治疗组在此基础上加用新加丹参饮进行治疗,2周后观察患者的肝肾功能、心肌酶谱、心绞痛疗效、中医临床症状及血小板聚集率等指标,来评价新加丹参饮的疗效。亚组研究：探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）的相关性及新加丹参饮对CR患者的干预疗效。结果 治疗后治疗组心绞痛症状、中医症状改善情况明显优于对照组（P<0.05）;治疗组纤维蛋白原、血小板聚集率改善作用优于对照组（P<0.05）;CYP2C19*2基因型、CYP2C19*3基因型均与CR具有显著相关性（P<0.05）;CYP2C19*2突变纯合子合并CYP2C19*3突变杂合子发生CR概率（4/4）最高,随着突变链增多,CR发生率有一定上升趋势;治疗组在降低CR患者血清纤维蛋白原方面优于对照组（P<0.05）,在降低CR患者血小板聚集率方面与对照组相当（P>0.05）。结论 新加丹参饮干预治疗能有效改善患者心绞痛症状、中医临床症状;CYP2C19基因多态性与CR的发生密切相关;新加丹参饮对CR患者的纤维蛋白原、血小板聚集率具有改善作用。     

冠心病患者氯吡格雷抵抗的研究进展

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,但近年来的研究发现,部分患者存在氯吡格雷抵抗,即描述服用氯吡格雷而不能提供充分抗血小板作用的一种现象。氯吡格雷抵抗者血小板聚集率高,易发生心血管事件。本文对目前有关氯吡格雷抵抗的定义、可能发生的机制和解决方法进行综述。     

冠心病血瘀证患者细胞色素P450 2C19＊17基因型分布与氯吡格雷治疗后血小板聚集率及出血风险的关系

目的：探讨细胞色素P450（cytochrome, CYP）2C19＊17等位基因变异对中国冠心病血瘀证患者经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention, PCI）后应用氯吡格雷治疗的血小板聚集率及出血事件的影响。 方法：以限制性片段长度多态性聚合酶链反应基因分析方法检测CYP2C19＊17基因多态性,研究2009年7月至2011年4月福建省立医院心内科择期进行PCI成功的冠心病血瘀证患者520例。PCI术前常规服用阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。术前采血,制备富血小板血浆、贫血小板血浆及二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）诱导剂,采用比浊法,以最终浓度为5 μmol/L ADP为诱导剂,在氯吡格雷治疗前及治疗后10 d,检测血小板聚集率。分析最大血小板聚集率（maximal aggregation, Aggmax）和残余血小板聚集率（5-min aggregation, Agglate）。 结果：试验发现有5.96%的患者发生心肌梗死血栓溶解术出血事件,而本试验中病人的CYP2C19＊17等位基因频率为7.98%。对于CYP2C19＊17等位基因携带者,其出血事件发生率远高于野生型（P＜0.01）;在基线水平,5 μmol/L ADP诱导的Aggmax和Agglate以及血小板聚集率在CYP2C19＊17各基因型之间并没有显著区别;然而经氯吡格雷治疗10 d后,CYP2C19＊17等位基因携带者与野生型相比,上述3项指标均明显降低（P＜0.01或P＜0.05）,血小板聚集抑制率显著高于野生型患者（P＜0.01）;携带有CYP2C19＊17等位基因的患者与野生型相比,具有更高的出血风险（P＜0.01）。 结论：冠心病血瘀证患者CYP2C19＊17等位基因携带者有着显著的氯吡格雷反应性且其出血风险明显增加。     

CYP2C19基因多态性对接受椎动脉支架患者预后的影响

目的 探讨在椎动脉支架置入术后患者的CYP2C19基因型分布与椎动脉支架内再发狭窄、复发性卒中和出血等预后不良事件的关系。 方法 回顾性分析205例接受CYP2C19基因检测的椎动脉狭窄并行支架置入术患者的临床资料。根据CYP2C19基因型所致肝脏对药物代谢情况,将椎动脉支架置入术后患者分为快、中、慢代谢3组,观察预后。 结果 3组患者在接受氯吡格雷及阿司匹林双联抗血小板治疗前,血小板抑制率未达标(ADP%<50%)的患者数量比较,差别无统计学意义(P>0.05); 接受氯吡格雷及阿司匹林双联抗血小板治疗6月后,差别有统计学意义(P<0.05)。3组患者在椎动脉支架置入术后规律氯吡格雷及阿司匹林双联抗血小板治疗6月内椎动脉支架内再狭窄和复发性脑梗死患者数量比较,差别有统计学意义(P<0.05),但对于其常见副作用如颅内出血及胃肠道、牙龈等其他部位出血的患者数量比较,差别无统计学意义(P>0.05)。 结论 在椎动脉支架置入术后患者中,CYP2C19基因快代谢型使用氯吡格雷及阿司匹林双联抗血小板治疗预防椎动脉支架内再狭窄、复发性脑梗死的获益明显优于中代谢型和慢代谢型,且颅内出血及胃肠道、牙龈等其他部位出血影响不明显。在椎动脉支架置入术后常规使用氯吡格雷及阿司匹林双联抗血小板治疗的患者中,CYP2C19基因多态性为影响患者椎动脉支架内再狭窄和复发性脑梗死的重要危险因素。