眼咽型肌营养不良一家系临床、电生理、病理及基因分析

目的 报道1个出现神经源性骨骼肌损害的眼咽型肌营养不良(OPMD)家系的临床、骨骼肌病理和基因改变特点.方法 先证者为60岁男性,50岁时出现双下肢近端无力,53岁出现吞咽困难和构音障碍,57岁出现双眼睑下垂和眼球突出.肌酸激酶轻度增加,四肢肌电图为神经源性损伤,周围神经传导速度下降20%～43%.家系3代中除先证者外尚有5例在45岁后出现吞咽困难,4～20年后出现眼睑下垂,其中3例有肢体无力.对先证者左肱二头肌做肌肉活体组织检查,标本进行组织学、酶组织化学以及免疫组织化学染色(以抗结蛋白和泛素蛋白抗体作为一抗)和超微病理检查.对先证者和家系中另外18人进行多腺苷酸结合蛋白(PABPN1)基因检查.结果 先证者肌纤维内出现镶边空泡伴泛素阳性沉积物和成组分布的小角状萎缩肌纤维,个别肌纤维出现再生改变伴随结蛋白沉积,可见细胞色素C氧化酶阴性肌纤维.电镜检查发现约3%的肌纤维核内存在栅栏样细丝包涵体.先证者和另外11名家系成员的PABPN1基因存在(GCG)9异常扩增.结论 杂合(GCG).异常扩增性OPMD可先出现咽喉肌无力,伴随脱髓鞘性神经病.我国患者也存在肌纤维核内包涵体.     

眼咽型肌营养不良汉族六家系的临床和遗传学特点

目的 初步总结我国汉族眼咽型肌营养不良(OPMD)患者的临床和多腺苷酸结合蛋白核1(PABPN1)基因改变特点.方法 6个OPMD家系共28例患者,男性13例,女性15例,发病年龄32～70岁,平均发病年龄49.7岁.在可确定首发症状的患者中,以吞咽困难或构音障碍首发的13例、眼睑下垂首发的4例、双下肢无力首发的1例.经过3～20年均出现眼睑下垂、吞咽困难和构音障碍,其中7例出现四肢近端无力.对6例先证者做肌肉活体组织检查,标本进行常规组织病理和电镜检查.对6个家系的先证者以及部分家庭成员进行PABPN1基因检查,并对6例先证者进行单体型分析.结果 6例先证者的肌肉活体组织检查均发现肌纤维直径轻度变异加大伴随肌纤维内镶边空泡形成,4例患者经电镜检查发现OPMD典型的核内栅栏样丝状包涵体.3个家系的PABPN1基因型为(GCG)9,另外3个家系的基因型分别为(GCG)6(GCA)1(GCG)3、(GCG)10和(GCG)8.2个携带(GCG)9突变的家系存在rs2239579(C)-(GCG)9-SNP2622(C)的单倍体型.结论 吞咽异常和眼睑下垂均是我国汉族OPMD患者的首发症状.肌纤维出现镶边空泡以及核内包涵体是我国患者的常见病理改变.PABPN1基因的(GCG)异常扩增和(GCA)插入突变均出现在我国患者,起源具有多源性.携带(GCG)9突变的部分家系可能来自共同祖先.     

临床诊断眼咽远端型肌病1例及文献复习

目的:探讨眼咽远端型肌病(OPDM)的临床表现、肌肉病理和分子遗传学特征.方法:报道1例临床疑似OPDM患者的临床和肌肉病理资料,对患者及其亲属共3名行多聚腺嘌呤结合蛋白核1(pabpnl)基因突变分析,并结合文献报道病例予以比较.结果:患者24岁起病,表现双侧眼外肌麻痹、声音嘶哑.肌肉病理显示个别肌纤维萎缩为主的肌源性损害,pabpnl基因检测无异常GCG重复序列扩增.结论:OPDM起病早,早期仅表现眼外肌及咽喉肌群麻痹,pabpnl基因GCG重复序列无异常扩增.     

眼、咽型肌营养不良的临床及病理特点分析

目的探讨眼、咽型肌营养不良的临床、组织化学染色及电镜病理特点。方法对临床诊断的3例眼、咽型肌营养不良行骨骼肌活检、组化染色、光镜、电镜分析。结果临床特点:眼睑下垂、咽下困难、构音障碍,可累及四肢骨骼肌出现肌无力、肌萎缩;光镜下病理表现:肌纤维直径大小不一,仅见少量变性、坏死、再生肌纤维,间质组织增生,小角化肌纤维散在,部分肌纤维内存在边缘空泡。电镜:边缘空泡为髓磷脂小体和吞噬空泡。结论骨骼肌活检是确诊眼、咽型肌营养不良的可靠方法。     

远端型肌病71例的临床及肌肉病理分析

目的　探讨远端型肌病的临床表现及肌肉病理特点。方法　对71例远端型肌病患者进行回顾性分析。结果　71例患者中,Nonaka型26例,呈散发或常染色体隐性遗传,多以胫前肌无力为首发症状,肌肉坏死较轻,镶边空泡(rimmedvacuole,RV)多见,可见管状细丝包涵体;Miyoshi型38例,呈散发或常染色体隐性遗传,多以腓肠肌力弱为首发症状,肌肉变性坏死严重,RV少见;TMD型2例,均为散发病例,病变主要局限于胫前肌,病情进展较慢,有肌肉变性坏死,可见RV;Welander型4例,呈散发或常染色体显性遗传,以手指、腕部无力为首发症状,可波及下肢远端,轻度肌肉变性坏死,偶可见RV;OPDM型1例,呈常染色体显性遗传,表现为下肢远端肌无力伴眼外肌、面部肌肉、咽肌无力,肌肉坏死不显著,可见RV。结论　在中国Miyoshi型、Nonaka型、TMD型、Welander型及OPDM型远端型肌病均可见到,各型临床表现及病理改变与国外报道基本一致。     

眼咽肌型肌营养不良一例

眼咽肌型肌营养不良(oculopharyngeal musculardystrophy,OPMD)是一原发于肌肉的遗传性变性疾病,为进行性肌营养不良的一种特殊类型,主要临床特征为缓慢进展的眼外肌和吞咽肌麻痹,临床较少见。此文报道一例经病理确诊的OPMD有关资料。1临床资料患者男,20岁,农民。因双上睑下垂,视物成双5年,吞咽困难、构音障碍、四肢无力3年入院。现病史:15岁时出现双上睑轻度下垂,视物模糊、视物成双影,稍感说话费力;2年后渐出现吞咽困难,复视、言语不清较前加重,同时出现四肢无力,肌肉疼痛,伴有肌肉萎缩。入院查体:神志清楚,构音障碍,双上睑下垂,双眼…     

眼咽型肌营养不良病理及分子遗传学研究

目的研究眼咽肌营养不良(ocu lopharyngeal muscu lar dystrophy,OPMD)的遗传学和病理形态学表现。方法应用透射电镜技术对6例患者提上睑肌进行超微结构观察和分析,并采用聚合酶链反应(PCR)产物直接测序法对来自3个家系的OPMD患者11例及其亲属共27名外周血进行检测。结果4例患者眼肌活检标本于电镜下可观察到特异性核内包涵体(intranuc lear inc lusions,INIs),在细胞核内出现率分别为18%、20%、34%及40%。而9例患者基因中存在(GCG)6重复序列拷贝数异常(GCG)8、(GCG)10,亲属中未发病者均未见重复序列的异常扩增。结论OPMD患者受累眼肌活组织检查于电镜下可见INIs,并且INIs出现比率与异常扩增数目成正比。OPMD患者存在(GCG)6重复序列的异常扩增,并且发病年龄与异常扩增数目成反比。     

眼咽型肌营养不良症一家系临床及分子生物学特征分析

目的 总结一眼咽型肌营养不良症(OPMD)家系的临床及分子生物学特征.方法 收集云南省楚雄彝族自治州的一OPMD家系的临床资料,并对其中6位家族成员行外周静脉血基因组DNA分离,通过聚合酶链反应(PCR)、TA克隆和Sanger测序,检测PABPN1基因变异特点.结果 该OPMD家系中4位成员均于50岁后发病,以眼睑下...     

有镶边空泡的远端肌病九例临床和病理研究

目的 探讨有镶边空泡的远端肌病(DMRV)的临床和病理特点。方法 分析我院1990～2001年9例DMRV患者的临床表现和肌活检组织病理特点，其中6例进行透射电镜观察。结果 平均起病年龄25岁，全部患者均为下肢无力起病，远端受累明显，下肢近端、骨盆带肌和上肢肌群也逐渐受累。肌电图示4例为肌源性损害，5例为混合性损害。其病理改变主要为镶边空泡纤维、肌纤维萎缩和肌间质增生，肌纤维坏死相对较轻。电镜观察6例，5例可见大量的髓样结构聚集，4例发现肌质内细丝包涵体，2例有核内包涵体，其中1例可见增大的肌核内染色质完全被细丝取代，核膜破裂，核内细丝包涵体释出进入肌质内。结论 发生在我国的DMRV与日本报道的病例在临床和病理特点上基本一致。电镜观察结果提示胞质内的细丝包涵体来源于崩解的肌核，肌核改变先于肌原纤维的破坏，镶边空泡的形成很可能是肌核崩解的结果。     

分子病理确诊的肢带型肌营养不良2A型患者五例临床及病理特点

目的 通过总结5例肢带型肌营养不良2A型(LGMD2A)患者的病例资料,探讨其临床和病理特点.方法 对病理诊断排除LGMD2B(7例)之后的30例分型未明的LGMD患者的肌肉标本进行免疫组织化学染色和钙激活蛋白酶-3(calpain-3)蛋白免疫印迹分析.结果 30例患者肌肉标本中有5例calpain-3蛋白条带缺失或遗留痕迹,从而被确诊为钙蛋白酶肌病,即LGMD2A.该5例患者起病年龄10～45岁,病程2～10年.其中2例的同胞兄妹有相似的临床表现,而父母无异常,提示本病的常染色体隐性遗传方式.5例均以下肢近端肌无力起病,肌萎缩明显;血清肌酸激酶639～8237 U/L,平均2502 U/L,肌电图均为肌源性损害.5例肌肉活体组织检查病理符合典型肌营养不良的病理特点,表现为肌纤维大小明显不等,可见坏死伴吞噬及再生,内核纤维增多,还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶染色2例见分叶状纤维.5例LGMD2A患者dystrophin、caveolin-3和α-、β-、γ-、δ-sarcoglycan免疫组织化学染色均正常,2例dysferlin染色减低,余3例正常.结论 LGMD2A的临床表现和肌活体组织检查病理均缺乏特异性,免疫印迹分析有助于此病的诊断和鉴别诊断.     

D uchenne 型肌营养不良家系的临床及分子遗传学研究

目的：探讨Duchenne型肌营养不良（DMD）家系的临床及分子遗传学特征。方法收集并分析我院收治的2个DMD家系临床资料和基因检测结果,并结合既往相关文献,回顾该病在临床表现、分子遗传学等方面的特点。结果DMD儿童期隐匿起病,进行性加重,以肌无力、肌萎缩为特点,可伴肌肉假性肥大,血清肌酶水平异常增高,肌电图呈肌源性损害,肌肉活检呈肌病特征。本文报道的2个家系经基因检测家系1先证者为DMD基因的第3～21号外显子缺失,家系2先证者则为第8、9外显子重复突变,2个家系中的先证者基因均为纯合突变,且其母亲均为致病基因的携带者,符合X染色体隐性遗传的规律。结论早期识别DMD的临床特征有助于提高该病的诊断水平,基因检测是一种确诊DMD快速、有效的方法。     

抗肌萎缩蛋白病一家系的临床、分子病理及遗传学特点

目的 分析并确定1个抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)家系的临床、分子病理及遗传学特征.方法 收集先证者及其家系成员的临床资料,对先证者行肌肉活体组织检查,采用抗层黏连蛋白α2(1aminin α2,又称merosin)、抗emerin蛋白、抗肌萎缩蛋白(dystrophin)中央棒状区(Dys1)、C′末端(Dys2)、N′末端(Dys3)单克隆抗体行免疫组织化学染色;提取外周血基因组DNA,采用多重连接探针扩增(MLPA)进行抗肌萎缩蛋白Duchenne型肌营养不良(DMD)基因检测.结果 该家系中包括先证者在内共有3例患者临床诊断为肌营养不良,均无腓肠肌肥大,但病情重、进展较快,同时先证者肌肉活体组织检查行免疫组织化学染色提示dystrephin蛋白部分缺失,merosin、emerin染色呈阳性表达.MLPA检测显示先证者DMD基因第45～54外显子缺失,其母在第45～54外显子区域为杂合性缺失.结论 该家系中的先证者DMD基因为第45～54外显子缺失,突变基因来自母亲,其母为表型正常的携带者.dystrophin蛋白表达异常是造成抗肌萎缩蛋白病表型的病理基础,其临床后果不仅取决于dystrophin蛋白表达缺失的程度,还取决于DMD基因缺失区域的功能.     

杆状体肌病12例患者临床与病理特点

目的 探讨杆状体肌病患者临床与病理特点.方法 采用肌肉酶组织化学染色方法和电镜技术观察12例杆状体肌病患者病理特点,收集临床资料进行归纳分析.结果 在本组12例杆状体肌病患者中,7例为先天轻症型,表现为下肢或四肢无力起病,病程进展缓慢,呈良性过程;3例为儿童起病型,均表现为下肢无力,病程持续加重,有肌萎缩现象;2例为成人起病型,双下肢无力起病,累及上肢肌和延髓部肌肉,进展较快,肌萎缩明显,1例出现呼吸困难.部分病例出现狭长面容、双侧弓形足等发育畸形,血清肌酸激酶值正常或稍高,肌电图提示为肌源性损害.在所有患者的肌肉病理切片中,有半数以上肌纤维均出现成堆的杆状体结构;Ⅰ型纤维占优势并呈萎缩现象,且杆状体均出现在Ⅰ型纤维中;改良Gomori染色时杆状体结构最清楚;电镜观察到部分肌原纤维发育不良,如肌丝断裂,排列不整和肌原纤维粗细不一,肌原纤维Z线细小、不规则或消肖失;大量电子密度高的杆状体结构主要出现在肌膜下的肌核周围,少数在肌纤维中央;高倍电镜观察到杆状体结构实际上是肌原纤维中的一段,只是密度很高,但也可是一块无结构的高电子密度体.结论 本组具有3个类型,成人型病情较重,半数以上肌纤维出现杆状体成堆是诊断的关键,电镜有助于确诊.     

脂质代谢性肌病16例临床病理分析

目的探讨脂质代谢性肌病的病理,讨论此病与线粒体细胞病的关系。方法对１６例经肌肉活检证实的脂质代谢性肌病进行临床和肌肉病理检查,对油红Ｏ染色片进行形态计量分析。结果１６例病人的肌肉活检显示肌纤维内出现大量的脂肪滴,５例出现不整红边纤维。脂肪滴所占肌纤维的平均面积为（１７±６）％,肌纤维内脂肪滴颗粒平均数为２３７±３７。电镜下脂肪滴在肌纤维内和间质细胞内也明显增多。在８例病人可见线粒体内类结晶样包涵体。结论脂质代谢性肌病为全身系统性疾病。     

脂质沉积性肌病35例的临床特点及电子转移黄素蛋白脱氢酶基因突变分析

目的 探讨脂质沉积性肌病(LSM)的临床特点及电子传递黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因突变所致的多种脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症在该病中所占比例.方法 收集35例经病理明确诊断的LSM患者的临床资料,并对所有患者的ETFDH基因的全部13个外显子进行PCR扩增,产物纯化后直接测序.同时对来自50名健康对照的100条染色体进行检测,以验证发现的ETFDH新突变.结果 35例患者均存在不同程度的肌肉无力,包括10例存在咀嚼吞咽无力,28例存在抬头无力.在随访的32例患者中,29例患者经维生素B2及辅酶Q10治疗后症状明显改善.30例(86%)存在不同形式的ETFDH基因突变:8例为纯合突变,20例为复合杂合突变,2例患者仅存在1个杂合突变.本组患者共发现14个新突变:9个错义突变(c.3G>C、c.152G>A、c.191G>A、c.349G>C、c.433G>C、c.949C>A、c.1454C>G、c.1744A>T和c.1763A>G),1个无义突变(c.172G>T),2个缺失突变(c.1282_1283del和c.1773_1774del)和2个剪切位点突变(c.405+1G>T和c.1691-3C>G).所有患者中,9例存在c.250G>A突变,6例存在c.770A>G突变.结论 LSM可表现近端肌受累为主的肢体无力.基因分析发现本组KSM患者以ETFDH突变引起的多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏为主.c.250G>A和c.770A>G是其最常见的突变位点.

Abstract：

Objective To investigate the clinical features and electron transfer flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene mutations in 35 Chinese patients with lipid storage myopathy. Methods The clinical data of 35 cases with lipid storage myopathy confirmed by muscle biopsy were collected. The sequences of all 13 exons of ETFDH were analyzed. Results All 35 patients showed proximal weakness. Ten of them demonstrated masseter weakness and 28 of them showed weakness in neck flexion. Twenty-nine of 32 patients who were followed up showed improvement after treatment with VitB2 and CoQ10. Mutations of ETFDH were found in 30 of 35 patients,which included 8 homozygosises,20 compound heterozygosises and 2 single heterozygosises. Fourteen novel mutations were found, including 9 missense mutations ( c. 3G > C, c. 152G>A, c. 191G > A, c.349G>C, c.433G>C, c. 949C > A, c. 1454C > G, c. 1744A >T and c. 1763A>G), 1 nonsense mutation(c. 172G>T), 2 deletions(c. 1282_1283del and 1773_1774del) and 2 splice mutations (c. 405 + 1G > T and c. 1691 -3C > G). Nine of them showed c. 250G > A mutation and 6 of them showed c. 770A > G mutation. Conclusions Lipid storage myopathy is presented as proximal weakness. Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency caused by mutations of ETFDH is the major cause of lipid storage disease in this group. ETFDH c. 250G > A and c. 770A > G mutations show a high frequency.