PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路是诱导肿瘤免疫逃逸的主要机制,在肿瘤形成中起免疫检查点的作用。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂通过阻断该通路而用于肿瘤的治疗。近年来,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗上取得了巨大的突破。大量国际性临床研究证实PD-1抗体和PD-L1抗体单药及联合化疗或血管生成抑制剂等药物治疗NSCLC的疗效明显优于传统化疗。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab等免疫检查点抑制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准,成为NSCLC的二线治疗以及某些特定人群一线治疗的标准治疗策略。目前公认的与免疫治疗疗效确切相关的生物标志物主要有PD-L1表达水平、高度微卫星不稳定性（MSI-H）/MMR蛋白表达缺失（dMMR）和肿瘤突变负荷（TMB）。现将对免疫检查点抑制剂的作用机制、抗PD-1/PD-L1新药在NSCLC治疗中的临床研究进展及疗效预测生物标志物的选择进行综合评述。     

甲状腺未分化癌免疫治疗的现状及未来

甲状腺未分化癌（ATC）是恶性程度最高的内分泌系统肿瘤,是当前亟待攻克的医学难题。目前,针对ATC的免疫治疗研究主要包括阻断肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的招募、诱导TAM重编程以及恢复其吞噬功能;靶向T淋巴细胞及自然杀伤细胞的相关免疫逃逸检查点;基于溶瘤病毒和树突状细胞的肿瘤疫苗以及过继免疫治疗。其中,以靶向阻断免疫检查点程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体1为代表的免疫治疗策略已初步证实对ATC患者有获益,尤其是分子靶向抑制剂联合免疫治疗具有极佳的治疗效果。由于ATC存在极大的异质性,针对ATC开展包括生物、免疫或细胞治疗等多种免疫治疗研究,并探索下一代免疫检查点抑制剂对ATC的治疗潜力,有望为ATC患者提供更丰富的治疗策略。本文综述了ATC的免疫治疗潜在靶点以及相关的免疫疗法进展。     

前列腺癌免疫检查点阻断治疗的研究进展

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的癌症之一,严重威胁男性的生命健康。理想的免疫检查点阻断疗法具有对肿瘤细胞的高选择性和杀伤性及对自身组织的无害性,因此成为近年来肿瘤免疫治疗领域的热门研究项目。免疫检查点阻断疗法是通过针对性地应用免疫检查点抑制剂阻断抑制免疫系统发挥抗肿瘤免疫活性的关键分子,从而达到治疗目的。尽管免疫检查点抑制剂在其他实体肿瘤的治疗过程中显示出较好的疗效,但就目前所掌握的实验数据表明,前列腺癌总体上对免疫检查点抑制剂没有太高的敏感性。通过采用多种免疫检查点抑制剂联合治疗、结合其他治疗手段、识别敏感度高的患者、继续寻找新的免疫检查点等方式将有助于更好地发挥免疫检查点抑制剂在前列腺癌中的效力。笔者就免疫检查点阻断疗法在前列腺癌中的研究进展作一综述。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中的进展

食管癌（esophageal cancer, EC）是我国常见的一种恶性肿瘤,临床主要以手术及放化疗为主,但患者生存率没有明显改变。近几年,免疫治疗开创了EC治疗的新篇章。采用免疫治疗与化疗或放疗联合治疗策略可以提高EC的治疗效果。程序性死亡受体-1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)检查点抑制剂作为EC免疫治疗的重要组成部分,本文围绕PD-1/PD-L1抑制剂在EC治疗上的研究进展及治疗过程中相关生物标志物的变化进行综述。     

肺癌免疫治疗外周血生物标志物的研究进展

肺癌是癌症相关死亡的第一大原因。肿瘤免疫治疗可通过激活机体免疫系统对抗肿瘤。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的应用开始改变驱动基因阴性晚期肺癌患者主要以化疗为一线治疗手段的现状，但仅少部分患者可从中受益。大部分患者会产生ICI原发性或获得性耐药，因此寻找能够预测ICI治疗有效的生物标志物对筛选患者具有重要意义。本文对肺癌外周血生物标志物的最新研究进展进行综述。     

肺癌免疫治疗的研究进展

肺癌是造成癌症患者死亡的主要因素之一,而针对肺癌的现有治疗较为局限,治疗效果也不尽人意,预后差。因此,迫切需要相应有效的治疗手段来控制肺癌的发展。常规治疗的应用策略还存在很多不足,故寻求肺癌新的治疗方法尤为重要。目前对于肺癌的靶向治疗及免疫治疗逐渐成为研究热点,包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继细胞免疫治疗及细胞因子治疗等,尤其是免疫检查点抑制剂的研究受到广泛重视。因此,可从免疫治疗的方向对肺癌进一步探索。     

免疫治疗生物标志物

免疫检查点抑制剂,如蛋白程序死亡-1(PD-1)与其配体(PD-L1)之间相互作用的干预,已经应用于许多类型的癌症。尽管免疫治疗取得令人兴奋的进展,但仅有20-30%的患者对免疫治疗有效。为了更好地了解治疗失败原因以及如何最好地改变个体患者的治疗方案,免疫治疗的生物标志物就显得尤为重要。本文主要以免疫治疗生物标志物做一综述。     

复发/转移性头颈部鳞癌的免疫治疗现状和未来

【摘要】 临床上,复发/转移性头颈部鳞癌的标准治疗方式依赖于以铂类为基础的化疗联合西妥昔单抗,然而患者中位生存期仅6～10个月。因此,提高复发/转移性头颈部鳞癌的疗效是一个亟需解决的问题。近年来,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂的出现为不可治愈的复发/转移性头颈部鳞癌患者的治疗提供了新的选择。各种免疫治疗与化疗、靶向治疗的联合疗法、过继性细胞治疗等免疫疗法逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向。本文就复发/转移性头颈部鳞癌最新的免疫治疗临床研究进展予以评述,并对潜在的免疫治疗生物标记物进行阐述。     

非小细胞肺癌PD-1/PD-L1免疫检查点治疗疗效预测标志物

程序化死亡受体-1(programmed cell death-1, PD-1)/程序化死亡受体的配体(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)成为免疫治疗研究的热点。临床实践中发现,并非所有患者均能从免疫治疗中获益,因此,研究者正在试图寻找合适的疗效预测标志物来筛选可受益患者。目前关于非小细胞肺癌PD-1/PD-L1免疫检查点治疗疗效预测标志物研究主要包括以下方面:PD-L1表达、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)及免疫炎症因子、基因突变。     

PD⁃1/PD⁃L1免疫检查点抑制剂在肺癌临床研究中的进展

免疫治疗已经在肺癌治疗策略中占据重要地位,其中PD?1/PD?L1免疫检查点抑制剂成为该领域的研究热点。PD?1/PD?L1抑制剂可通过阻断PD?1/PD?L1通路重新激活宿主的抗肿瘤免疫应答,已有大量临床研究证明其可以显著改善多种类型癌症包括肺癌的临床终点。基于各项临床研究成果,目前已有4个PD?1/PD?L1抑制剂——Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab经FDA批准用于非小细胞肺癌或小细胞肺癌的一二线治疗或巩固治疗。文章将对PD?1/PD?L1抑制剂在肺癌临床研究中的进展,包括单药或联合用药的疗效、安全性、疗效预测标志物等方面进行综述,旨在为肺癌免疫治疗的临床应用提供依据。     

基于肾癌肿瘤微环境的免疫治疗研究进展

肾细胞癌(RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤,远处转移是晚期肾癌患者死亡的主要原因。靶向药物的问世大大改善了晚期肾癌患者的预后,但几乎所有患者最终都会产生耐药。近年来,随着免疫检查点抑制剂的问世,基于肿瘤微环境(TME)的免疫治疗展示出了广阔的应用前景。同时,人们对TME认识的深入让晚期肾癌生物治疗方式发生了转变,使得靶向治疗联合免疫治疗的策略在晚期肾癌治疗领域显示出强大的生命力。因此,本文对肾癌TME的特点以及基于TME的潜在预测性生物标志物和治疗靶点进行综述。     

Current and future drug combination strategies based on programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors in non-small cell lung cancer

In recent years, immune checkpoint inhibitors (ICIs) have made breakthroughs in the field of lung cancer and have become a focal point for research. Programmed death-1 (PD-1) or programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibitor monotherapy was the first to break the treatment pattern for non-small cell lung cancer (NSCLC). However, owing to the limited benefit of ICI monotherapy at the population level and its hyper-progressive phenomenon, it may not meet clinical needs. To expand the beneficial range of immunotherapy and improve its efficacy, several research strategies have adopted the use of combination immunotherapy. At present, multiple strategies, such as PD-1/PD-L1 inhibitors combined with chemotherapy, anti-angiogenic therapy, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitors, and radiotherapy, as well as combined treatment with new target drugs, have been evaluated for clinical practice. To further understand the current status and future development direction of immunotherapy, herein, we review the recent progress of ICI combination therapies for NSCLC.     

Combination strategies of immunotherapy in non-small cell lung cancer: facts and challenges

Immunotherapy has dramatically altered the treatment of non-small cell lung cancer. Currently, the emergence of combination strategies in immunotherapy has brightened the prospects of improved clinical outcomes and manageable safety profiles in the first/second-line settings. However, sub-optimal response rates are still observed in several clinical trials. Hence, alternative combination models and candidate selection strategies need to be explored. Herein, we have critically reviewed and commented on the published data from several clinical trials, including combined immunotherapy and chemotherapy, anti-angiogenic agents, epidermal growth factor receptor/anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors, radiotherapy, and other immune checkpoint inhibitors.     

新辅助免疫治疗在可切除非小细胞肺癌中的应用前景

可切除非小细胞肺癌作为一种潜在的可治愈性疾病,接受根治性手术或辅以化学药物治疗及放射治疗(以下简称放化疗)仍是目前标准的治疗方法,但仍有部分患者术后出现局部复发和远处转移。近期研究结果显示,将免疫治疗用于新辅助治疗的初步结果令人振奋,可使20%~85%的病例获得主要病理学缓解,优于既往新辅助化疗,提示免疫检查点抑制剂在可切除非小细胞肺癌新辅助治疗应用中非常具有潜力。本文针对免疫治疗对可切除非小细胞肺癌患者的疗效、治疗中的潜在风险予以综述。随着免疫检查点抑制剂进入国家医保,新辅助免疫治疗必将为可切除非小细胞肺癌患者带来崭新的治疗模式和希望。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗在临床中的应用进展

肺癌的发病率和病死率普遍较高,严重威胁大众身体健康。目前,手术仍然是对能够切除的非小细胞肺癌（NSCLC）的良好干预策略。免疫检测点类的抑制药物的出现极大程度上改变了NSCLC的干预效果。随着研究深入,免疫检查点抑制剂在治疗NSCLC的安全性和可行性方面也有着优异的表现,但仍缺乏远期预后评估,以及公认合理的治疗方案和疗程等。该文将阐述新辅助免疫治疗可切除的NSCLC的发展过程、作用机制及研究现状。     

基于免疫检查点抑制剂的联合治疗策略研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）疗法是目前最受关注的肿瘤免疫疗法之一，已被批准为多种肿瘤治疗的一线用药。然而，单一的ICIs疗法具有疗效有限、易耐药等缺陷。因此，开发联合治疗策略以提高ICIs疗效，成为抗肿瘤领域的研究热点。文章首先介绍了ICIs的新型作用靶点，并结合ICIs产生治疗抵抗的机制，系统介绍了现有疗法（如化疗、放疗、热治疗、抗血管生成治疗、肿瘤疫苗、细胞因子治疗、过继细胞疗法等）与ICIs的联合治疗策略，并深入探讨了其增强肿瘤杀伤作用的机制，为临床针对患者病理特征进行个性化联合治疗提供参考。     

A brand new era of cancer immunotherapy: breakthroughs and challenges

Immunotherapy has opened a new era in cancer treatment. Drugs represented by immune checkpoint inhibitors have led to important breakthroughs in the treatment of various solid tumors, greatly improving the survival rate of cancer patients. Many types of immunotherapeutic drugs have become widely available; however, their efficacy is variable, and relatively few patients with advanced cancer experience life-altering durable survival, reflecting the complex and highly regulated nature of the immune system. The research field of cancer immunotherapy (CIT) still faces many challenges in pursuing the broader social goal of “curing cancer.” Increasing attention has been paid to strengthening the understanding of the molecular or cellular drivers of resistance to immunotherapy, actively exploring more effective therapeutic targets, and developing combination therapy strategies. Here, we review the key challenges that have emerged in the era of CIT and the possible solutions or development directions to overcome these difficulties, providing relevant references for basic research and the development of modified clinical treatment regimens.