丁酸氯维地平的合成工艺

摘 要：目的 研究适合工业化生产的丁酸氯维地平合成方法。方法 采用2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯与乙酰乙酸乙酯环化缩合,选择性水解得到4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯钾盐,再同丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平。结果 该合成工艺的丁酸氯维地平总收率为48%。结论 该工艺稳定,操作简单,适合工业化生产丁酸氯维地平。     

丁酸氯维地平的合成

摘 要：目的 研究短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂——丁酸氯维地平的合成工艺。方法 双乙烯酮和3-羟基丙腈经加成、胺化、然后与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯闭环缩合、水解,最后与正丁酸氯甲酯反应制得丁酸氯维地平。结果 本工艺所得丁酸氯维地平总收率约为48%。结论 本合成工艺稳定,条件温和,操作简便,适合丁酸氯维地平工业化生产。     

丁酸氯维地平的合成工艺研究

目的 通过对该类化合物合成路线及工艺的探讨,为构建一个工业化生产5 -双酯-二氢吡啶类药物研究和开发平台提供一定的借鉴和参考.方法 以双乙烯酮为原料,与羟基腈类化合物和醋酸铵反应得氨基巴豆酸腈基酯类化合物.再通过Hantzsch缩合,成盐、成酯反应生成目标化合物.结果 成功的合成了预期的化合物丁酸氯维地平,总收率达30...     

HPLC-FLD法同时测定丁酸氯维地平及其代谢物

研究丁酸氯维地平脂微球(CDB-LM)注射液在小鼠体内的药代动力学过程,探讨丁酸氯维地平(CDB)在体内的代谢规律。采用HPLC-FLD法同时测定CDB及其代谢物氯维地平酸(MI)在小鼠全血样品中的浓度。色谱柱Waters C18(4.6 mm×150 mm,5μm);流动相:乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液(2∶1∶2);FLD检测波长:激发波长358 nm,发射波长440 nm。采用DAS 2.0软件分析计算出CDB和MI的药代动力学参数,所得参数采用PASW Statistics 18软件进行统计分析。结果表明,CDB和MI的半衰期分别在4 min和20 min左右。低剂量组和高剂量组的药代动力学参数依次为:CDB的CL为4.21和2.72 L·min-1·kg-1,AUC0-t为3.86和6.43 mg/L·min,MRT0-t为7.09和6.17 min。MI的CL为0.34和0.22 L·min-1·kg-1,AUC0-t为52.23和74.90 mg/L·min,MRT0-t为201.24和217.33 min。采用乙腈沉淀蛋白法处理全血样品,操作简单快速,全血中内源性杂质无干扰,方法准确可靠。体内研究结果表明,建立的HPLC-FLD法简便、灵敏,可同时测定CDB和MI的血药浓度。高、低两剂量组的血药浓度-时间曲线趋势相同,CDB在体内迅速代谢为MI。     

取代二苯酮Schiff碱型γ—氨基丁酸酯类化合物的抗惊厥活性研究

作者以脑内γ-氨基丁酸(GABA)受体为靶,设计并合成了8个4-(4-氯苯基)(5-氟-2-羟基苯基)亚甲氨基]丁酸酯类化合物。所合成的化合物均未见文献报道。采用美国NIH提出的“抗癫痫药物开发程序”(ADD)对所合成的化合物进行抗惊厥活性筛选。结果表明有两个化合物具有抗癫痫活性。其中4-[4-氯苯基)(5-氟-2-羟基苯基)亚甲氨基]丁酸环己酯有进一步研究的价值。     

1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪的合成

目的:研究α1受体拮抗剂化合物的重要中间体1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪的合成.方法:以二乙醇胺为起始原料,经氯代反应制得β,β1-二氯代二乙基胺盐酸盐, 然后与2,3-二甲基苯胺经环合反应合成目标化合物.结果:得到1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐,收率78%,其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱证实与目标化合物的结构一致.结论:该路线工艺流程简单, 三废少且易处理,适合于工业化生产.     

5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺的合成和抗肿瘤活性测定

目的 合成5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺,并评价其抗肿瘤活性.方法 根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构,设计了5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺,并以乙氧基甲叉基氰乙酸乙酯和对氯苯乙酮为起始原料,经4步反应得到目标产物.以环磷酰胺为阳性对照药,通过体内试验,对目标化合物进行抗肿瘤活性测定.结果 合成了3个未见文献报道的新化合物,结构经IR和1 H-NMR确证.结论 化合物7显示出较好的抗肿瘤活性.     

丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的含量测定

目的:建立测定丁酸氯维地平注射乳剂中微量依地酸二钠的高效液相色谱法。方法:采用Agilent ZORBAX Extend-C18柱(150 mm×4.6 mm,5 μm),梯度洗脱流动相A为0.66 %四丁基氢氧化铵溶液-乙腈(3:1)(pH6.5),B相为甲醇-水(9:1),流速为1.0 mL·min^-1,进样量50 μL,检测波长为254 nm。结果:依地酸二钠峰不受辅料干扰,在8.04~80.37 ?g·mL^-1内线性关系良好(r=0.999 9),加样回收率为97.78%（n=9, RSD=0.62%）,定量限0.402 μg,供试品中依地酸二钠含量分别为46.7 μg·mL^-1、47.0 μg·mL^-1、49.6 μg·mL^-1。结论:该方法准确可靠、专属性强,可用于丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的含量测定。     

1-取代-2-烷基-4-氯-1,6-二氢-6-甲基-5-嘧啶甲酸乙酯类化合物的合成及其降压活性

为寻找新的高效的非肽类血管紧张素 ( A )受体拮抗剂 ,以 losartan为先导 ,根据其 SAR,结合计算机辅助分子结构模拟研究结果 ,设计并合成了 8个 1-取代 - 2 -烷基 - 4-氯 - 1,6-二氢 - 6-甲基 - 5-嘧啶甲酸乙酯类衍生物。所有目标化合物均未见文献报道 ,其结构经 IR、1HNMR和 MS鉴定。初步药理研究表明 ,化合物 h有一定的抗高血压活性     

6-氯/甲基-2/3-芳基取代喹喔啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的合成6-氯/甲基-2/3-芳基喹喔啉衍生物,并测试其对SGC-7901和HepG2肿瘤细胞增殖的抑制作用。方法以4-氯/甲基邻苯二胺为起始原料,通过与草酸二乙酯环合、氯代、亲核取代反应合成6-氯/甲基-2/3-芳基喹喔啉衍生物(3c-1~7m-1),并用MTT法测试所得目标化合物的抗肿瘤活性。结果合成得到15个相应的目标化合物,通过IR和1 H NMR确认结构。此类化合物对SGC-7901肿瘤细胞增殖抑制作用较HepG2细胞强,6-氯-2/3-芳基喹喔啉衍生物抗肿瘤活性多数大于6-甲基-2/3-芳基喹喔啉衍生物。6-氯-2/3-芳基喹喔啉衍生物(5c-1)和6-甲基-2/3-芳基喹喔啉衍生物(7m-1)对SGC-7901细胞增殖抑制IC50值分别为2.02和0.001 6μg/mL。结论目标产物(5c-1,7m-1)对SGC-7901肿瘤细胞增殖抑制活性好,可以进行结构优化,以期开发毒副作用小、耐受性好的新型抗肿瘤药物。     

靶向STAT3信号通路小分子抑制剂的设计、合成及其生物活性

目的：以嘌呤类STAT3小分子抑制剂S3I-V4-01为先导,设计并合成一系列新型目标化合物,通过初步的体外细胞实验检测其生物活性,以筛选出活性更优的化合物。方法：通过亲核取代反应合成了一系列目标化合物,运用荧光素酶报告基因法检测目标化合物对STAT3信号转导通路的影响,利用MTT实验检测目标化合物对人表皮鳞癌细胞A431和非小细胞肺癌细胞A549增殖的抑制作用。结果：本研究共合成8个终产物（Z2～Z5及H2～H5）,其中,优势化合物H3能有效抑制STAT3磷酸化,阻断STAT3信号转导通路,抑制A431和A549的细胞增殖。结论：化合物H3比S3I-V4-01具有更强的p-STAT3抑制能力和抗肿瘤细胞增殖能力,并且可以在H3结构上进行优化,以进一步提高生物活性。     

2-[[2'-氰基(1,1'-联苯基)-4-]甲基]巯基苯并噻唑的合成

目的研究2-[[2'-氰基(1,1'-联苯基)-4-]甲基]巯基苯并噻唑的合成方法及最佳条件。方法通过2-巯基苯并噻唑与2-氰基-4'-溴甲基联苯在氢氧化钾/N,N-二甲基甲酰胺体系中进行缩合反应,制得目标化合物。结果经检测确定目标化合物为2-[[2'-氰基(1,1'-联苯基)-4-]甲基]巯基苯并噻唑,其反应的最佳条件为温度80℃,时间1.5h,2-氰基-4'-溴甲基联苯、2-巯基苯并噻唑和KOH的物质的量之比为111.5。结论通过不同反应条件进行缩合反应可以合成一种新的苯并噻唑衍生物。     

加替沙星中主要杂质P-去甲加替沙星的分离、合成与结构鉴定

加替沙星[1 ] (gatifloxacin ,1 )是一种环丙基氟喹诺酮类药物 ,其C7位被甲基哌嗪取代 ,C8位被甲氧基取代 ,由日本杏林公司研制开发并转让给Brisol MyersSquibb公司的广谱抗菌药物 ,是国际公认的第四代喹诺酮产品中的一个优秀品种。 1 999年 1 2月获美国FDA批准 ,在美国上市。实验表明[2 ] ,C8位的甲氧基取代有利于加强加替沙星的抗菌活性和加强抑制拓扑异构酶Ⅳ。加替沙星在保持抗G- 菌高活性的同时 ,更增强了抗G+菌的活性 ,耐受性好 ,无光毒性。目前中国药科大学研制的本品及其片剂、胶囊、输液、针剂临床实验已结束 ,即将上市。主要…     

三氯乙酰亚胺酯法合成紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷

目的采用三氯乙酰亚胺酯法合成紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。方法以β-D-吡喃葡萄糖为起始原料制得糖基供体2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖酰基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯,然后与紫草素反应得1-（1-（5,8-二羟基-1,4-萘醌-2-基）-4-甲基-3-戊烯氧基）-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡萄糖苷,最后在甲醇钠/甲醇体系下醇解脱去乙酰基得到目标化合物,采用核磁共振波谱（NMR）和电喷雾-质谱（ESI-MS）表征其结构。结果NMR和ESI-MS鉴定目标化合物为紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。三氯乙酰亚胺酯法合成紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷总收率为38.9%,HPLC测定纯度为96.7%。结论本方法合成紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷具有高立体选择性和高收率的优点,为紫草素糖基化修饰产物的化学合成提供了参考。     

AdipostatinA的简易合成

目的用简易方法合成AdipostatinA。方法以3，5-二甲氧基溴苯为原料，经金属化、偶联、脱甲基化反应制得AdipostatinA。结果成功地合成了AdipostatinA，总收率为64％。目标化合物的结构经核磁共振氢谱及元素分析确证。结论本法合成步骤短，反应条件温和，收率较高。     

氟马西尼中主要杂质的分离、合成与结构鉴定

目的:研究氟马西尼主要杂质的结构和产生的原因。方法和结果:用HPLC法分离该杂质,用波谱法推导其结构,再用合成法对其结构进行确证。结论:该杂质的结构为8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧-4H-咪唑并[1,5α][1,4]苯二氮-3-羧酸甲酯。     

双吡啶酮缩氨基硒脲的合成工艺改进

目的：改进双（2-吡啶）酮缩-4-烯丙基-3-氨基硒脲（4）和双（2-吡啶）酮缩-4,4-二甲基-3-氨基硒脲（8）的合成工艺。方法以4-烯丙基-3-氨基硫脲为起始原料,经碘甲烷甲基化,硒氢化钠取代,最后与双（2-吡啶）酮脱水缩合制得终产物4;以4,4-二甲基-3-氨基硫脲为起始原料,与双（2-吡啶）酮脱水缩合,再经碘甲烷甲基化,硒氢化钠取代,最终制得终产物8;并优化各步反应条件。结果按照相应的合成路线有效制备了目标化合物4和8,目标化合物与中间体的结构均经1H NMR、MS谱确认。结论优化后的工艺路线具有成本低、操作简便、适合大量制备等优点。     

2-[(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-胺基)甲基]-4,6-二氯苯酚的合成

目的:合成神经元型一氧化氮合成酶-谷氨酸能突触后致密度蛋白-95(neuronal nitric oxide synthase with postsynaptic density protein-95,nNOS-PSD-95)解偶联剂2-[(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-胺基)甲基]-4,6-二氯苯酚?方法:以4-硝基-1,2-苯二胺为原料,经重氮化反应和还原反应后得到5-氨基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑?5-氨基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑和3,5-二氯水杨醛缩合形成亚胺,经还原制得目标化合物?结果:目标物结构经核磁共振氢谱(1H-NMR)和核磁共振碳谱(13C-NMR)确证,收率20.3%?结论:该合成方案能简便快速地合成2-[(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-胺基)甲基]-4,6-二氯苯酚?     

富马酸卢帕替芬杂质C制备工艺和结构确证

以卢帕替芬为原料,经溴代丁二酸亲核取代反应,分离纯化获取高纯度的杂质C化合物,运用IR、UV、MS、¹H NMR、¹³C NMR、DEPT135°、HSQC、HMBC、¹H-¹HCOSY等技术手段对其结构进行确证。本研究制备的杂质C制备工艺简单、条件温和、易于获得,纯度99.0%,收率25%～30%;并且样品经结构确证符合目标化合物。杂质C的制备和结构确证为新药富马酸卢帕替芬原料及制剂的杂质研究提供了杂质C对照品,为富马酸卢帕替芬质量控制提供了理论依据。