纳米递药系统负载奥希替尼抗非小细胞肺癌的研究进展

奥希替尼是不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,用于治疗经典EGFR突变和T790M耐药突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。然而,与其他EGFR-TKIs一样,奥希替尼不可避免地存在获得性耐药、水溶性差、肿瘤累积率低等问题,限制了其治疗效果。纳米递药系统可增加药物的溶解度和稳定性,延长药物血液循环时间,提高细胞摄取率,增加在肿瘤组织中的聚集改善药物耐药问题,已成为解决传统靶向药物弊端的有效手段。本文综述了第三代EGFR-TKI奥希替尼的作用机制,重点阐述了奥希替尼纳米递药系统抗NSCLC的研究进展,并对该领域面临的挑战和未来发展方向进行了展望。     

奥希替尼联合抗血管生成靶向药对人肺腺癌细胞抑制作用的实验研究

目的:通过体外细胞学实验初步探究奥希替尼联合两种不同机制的抗血管靶向治疗药物（贝伐珠单抗或阿帕替尼）治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变和T790M耐药突变肺腺癌细胞的抗肿瘤活性及其作用机制。方法:培养人肺腺癌细胞PC-9（E19 del）和H1975（E21 L858R/E20 T790M）,CCK-8法检测奥希替尼及抗血管靶向治疗药物（贝伐珠单抗或阿帕替尼）单药或联合处理肺腺癌细胞48 h后的抑瘤率;蛋白质印迹法检测EGFR及其下游AKT和ERK信号通路蛋白表达情况。结果:PC-9和H1975肺腺癌细胞对奥希替尼敏感且呈剂量依赖性。奥希替尼联合抗血管生成靶向药物（贝伐珠单抗,阿帕替尼）较同等浓度的单药奥希替尼可增加对PC-9和H1975细胞株的抑瘤率（P<0.05）。低浓度奥希替尼联合高浓度阿帕替尼（1 000 nmol/L）的抑制作用与高浓度奥希替尼相当（P>0.05）。随着联合的阿帕替尼浓度的升高,对PC-9和H1975细胞抑瘤率也有一定程度的提高（P<0.05）。不同处理因素对PC-9细胞的抑制率均高于对H1975细胞（P<0.01）。随着奥希替尼浓度的上升,p-EGFR、p-AKT、p-ERK磷酸化蛋白表达逐渐降低。结论:奥希替尼联合贝伐珠单抗或阿帕替尼会进一步增强对EGFR敏感突变或T790M突变肺腺癌细胞的杀伤作用。奥希替尼与阿帕替尼联合使用具有很强的抑瘤活性,具有很好的应用前景。奥希替尼单药或与抗血管形成药联合作用可能是进一步下调EGFR及其下游AKT和ERK信号通路的活化。     

非小细胞肺癌治疗中吉非替尼继发耐药的机制研究进展

吉非替尼(gefitinib)是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors,EGFR-TKIs)类靶向药物,目前主要用于治疗已接受过铂类为基础化疗的非小细胞肺癌进展期患者。然而,靶向药物同样存在着继发耐药的问题。关于继发耐药的相关研究中,目前普遍认同是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因的二次突变学说;但亦有研究显示,吉非替尼的耐药与药物的转运、EGFR/Met基因的扩增以及信号通路的改变有关,非单一机制能完全解释其耐药性。因此,本文将对目前关于吉非替尼继发耐药的机制以及克服耐药的策略的研究进展作一综述。     

奥希替尼与埃克替尼一线治疗EGFR阳性转移性NSCLC临床疗效观察

目的探讨奥希替尼与埃克替尼治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)在真实世界的疗效。方法回顾性分析2018年3月—2022年5月在武汉大学人民医院确诊的151例表皮生长因子受体(EGFR)阳性晚期NSCLC初诊患者的临床资料, 根据治疗方法分为奥希替尼组(53例)和埃克替尼组(98例)。比较两组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)及总生存期(OS);采用Cox回归模型分析预后的影响因素;并按照转移部位及EGFR突变类型进行亚组分析。结果奥希替尼组和埃克替尼组患者的ORR分别为56.6%(30/53)、59.2%(58/98), 差异无统计学意义(χ2=0.09, P=0.759);两组患者的DCR分别为83.0%(44/53)、91.8%(90/98), 差异无统计学意义(χ2=2.68, P=0.102)。奥希替尼组和埃克替尼组患者的中位PFS分别为11.7、11.8个月, 差异无统计学意义(χ2=0.06, P=0.802);两组患者的中位OS均为未达到, 差异无统计学意义(χ2<0.01, P=0.969)。多因素分析结果显示肾上腺转移(HR=1....     

ABCG2在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌中的作用及机制研究

目的:探索ABCG2在非小细胞肺癌细胞对奥希替尼耐药中的作用机制及逆转其耐药的方法。方法:选取A549、NCI-H1299、NCI-H1975细胞并诱导其对奥希替尼产生耐药;通过慢病毒转染使A549、NCI-H1299产生T790M基因突变,并诱导其对奥希替尼耐药;通过CCK-8法检测细胞对奥希替尼的IC50值;通过高效液相色谱法检测细胞内奥希替尼浓度;Western-blot检测细胞内EGFR、p-EGFR、ABCG2、AKT、p-AKT、PI3K、GSK、p-ERK和ERK等蛋白表达;基因测序检测18、19、20和21号外显子是否发生突变;通过质粒转染调控肺癌细胞中ABCG2的表达并检测细胞对奥希替尼的敏感性变化。结果:通过CCK-8法检测,验证耐药系数大于10,证明耐药细胞构建成功。奥希替尼耐药细胞中ABCG2表达增加,且细胞内奥希替尼浓度降低。使用过表达质粒上调了肺癌细胞中ABCG2表达后,发现肺癌细胞对奥希替尼的敏感性明显降低;相反,下调耐药细胞中ABCG2表达后细胞对奥希替尼的敏感性恢复。抑制MAPK通路及PI3K/AKT通路能明显抑制ABCG2的表达。结论:ABCG2表达增高是导致非小细胞肺癌对奥希替尼耐药的重要原因之一;ABCG2的表达与MAPK及PI3K/AKT信号通路的激活相关。     

头颈部癌的靶向治疗进展

近十年中,靶向治疗逐渐成为头颈部综合治疗策略中重要的组成部分.靶向药物包括各种单克隆抗体、小分子化合物以及反义寡核苷酸等.西妥昔单抗是目前唯一获得批准用于头颈部癌治疗的靶向药物,其他靶向药物如吉非替尼、拉帕替尼等在头颈部癌的Ⅰ～Ⅲ期临床试验中亦获得令人鼓舞的结果.     

吉非替尼和厄洛替尼耐药机制

吉非替尼和厄洛替尼是首批用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物,尽管治疗效果显著,但最终多数患者均会发生耐药.近年来研究表明,其耐药机制与表皮生长因子受体(EGFR)二次突变、其他酪氨酸激酶家族受体异常活化及信号通路成分或调节因子基因表达的改变等有关.另有研究表明,可能与EGFR受体内化及肿瘤微环境改变也有相关性.进一步研究其耐药机制,并寻找克服或逆转耐药的方法、开发新的靶向药物已成为肺癌治疗领域的前沿课题.     

非小细胞肺癌分子靶向治疗及其耐药

以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌治疗中发挥重要作用,然而在临床前和临床研究中发现,许多患者对此类药物存在原发性耐药或获得性耐药,使其临床应用受到一定限制.目前许多研究致力于延缓、逆转耐药以及开发新的靶点,为非小细胞肺癌的靶向治疗提供了更多的可能.     

厄洛替尼治疗失败后埃克替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌1例报道

厄洛替尼和埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）——酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）,在进展期非小细胞肺癌（NSCLC）中具有靶向治疗作用。靶向药物治疗一般作为二线或三线用药,其治疗失败后很少有行之有效的治疗策略。本文报道1例晚期NSCLC厄洛替尼治疗失败后采用埃克替尼靶向治疗有效的病例。     

氟马替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受慢性粒细胞白血病的效果及安全性

目的探讨氟马替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP)患者的效果及安全性。方法回顾性分析2020年4月至2021年5月就诊于济宁市第一人民医院9例对一线伊马替尼耐药或不耐受而接受氟马替尼治疗的CML-CP患者的临床资料。评估患者血液学、细胞遗传学和分子学反应及无进展生存(PFS)、无事件生存(EFS)和不良反应发生情况。结果 9例CML-CP患者中, 包括4例伊马替尼耐药及5例伊马替尼不耐受患者。氟马替尼中位治疗时间为17个月(1～25个月)。除1例患者因4级血小板减少等不良反应早期停用氟马替尼外, 其余8例患者中7例在氟马替尼治疗3、6、12个月时获得最佳治疗反应。至2022年4月随访结束时, 获得完全细胞遗传学反应(CCyR)、主要分子学反应(MMR)和分子学反应4.5(MR4.5)分别有7、7、6例患者, 获得CCyR、MMR和MR4.5的中位时间分别为4.5个月(3～6个月)、12个月(3～12个月)和15个月(3～21个月)。中位随访17个月(11～25个月), 9例患者中7例EFS, 8例持续应用氟马替尼的患者均PFS。9例患者应用氟马替尼治疗后6...     

晚期非小细胞肺癌厄洛替尼耐药研究进展

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗药物,延长了患者的生存时间,但其耐药性的发生成为其进一步应用的瓶颈.现已证实T790M突变、KRAS突变、c-met癌基因扩增在耐药机制中起重要作用.针对不同耐药机制,第2代TKI的应用、再次应用化疗或厄洛替尼以及针对失败模式进行后续治疗等多项临床试验不断开展.     

T790M基因突变阳性的肺腺癌并骨转移患者个体化治疗远期疗效及预后的相关因素分析

[摘要] 目的：探讨T790M突变的肺腺癌骨转移患者接受个体化综合治疗的疗效及预后的相关因素。方法：回顾性分析68例经个体化综合治疗的T790M突变的肺腺癌骨转移患者的临床资料,采取化疗、放疗、靶向分子药物、单抗类药物、双磷酸盐等综合治疗,观察疗效及预后,分析相关因素。结果：个体化综合治疗有效率为60.3%(41/68),中位生存期为23 个月。无放疗、T790M耐药基因突变无合并KRAS耐药基因突变、既往化疗类型为辅助化疗、N1 期、孤立的骨转移灶、化疗交替奥希替尼治疗、转移器官个数少、以及ECOG评分<2 分对远期疗效有显著影响（P<0.05）。多因素分析显示,T790M耐药基因突变无合并KRAS耐药基因突变（P=0.012）、转移器官个数0 或1 个（P=0.000）、化疗有无交替奥希替尼（P=0.020）及孤立的骨转移灶为影响T790M突变的肺腺癌骨转移患者联合治疗后远期疗效的保护因素。结论：T790M耐药基因突变无合并KRAS耐药基因突变肺癌患者经化疗、靶向分子药物等综合治疗获得了较长的生存时间,化疗联合靶向分子药物、双磷酸盐类药物等综合治疗为T790M突变的肺腺癌骨转移患者提供了有潜力的治疗模式。     

赖氨酸羟化酶2诱导肺癌HCC827细胞对奥希替尼耐药的机制研究

目的探讨奥希替尼对过表达赖氨酸羟化酶2(PLOD2)的HCC827细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其PLOD2诱导奥希替尼耐药的作用机制。方法应用LV-vector和LV-over/PLOD2慢病毒载体转染肺癌HCC827细胞, 应用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)和Western blot法检测PLOD2的表达情况, 应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测奥希替尼的抗细胞增殖能力, 应用细胞划痕实验和Transwell实验检测肿瘤细胞的迁移和侵袭能力, 应用免疫荧光法检测E-cadherin和vimentin的表达, 应用Western blot法检测上皮间质转化(EMT)、FAK-PI3K/AKT和MAPK信号通路相关蛋白的表达。结果 MTT检测结果显示, 过表达PLOD2的HCC827-PLOD2细胞对奥希替尼的敏感性降低, 半数抑制浓度>1 000 nmol/L, 耐药指数>100。细胞划痕实验结果显示, HCC827-PLOD2细胞迁移的距离为HCC827-vector细胞的(2.13±0.21)倍。Transwell结果显示, HCC827-PLOD2细胞的穿...     

奥希替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)突变的发现以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效的证明，标志着非小细胞肺癌(NSCLC)精准药物使用时代的到来。奥希替尼是针对EGFR TKI敏感突变和野生型EGFR T790M突变，同时保留野生型EGFR的第三代TKI。因其在临床试验中表现出的显著临床有效性和良好安全性，2015年及2016年初，美国及欧洲首次批准了奥希替尼用于接受EGFR TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的治疗，2017年3月奥西替尼正式在我国获批上市。本文主要就奥希替尼在NSCLC治疗中的研究进展进行综述。     

奥希替尼联合替雷利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌效果及患者生存情况

目的探讨奥希替尼联合替雷利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床效果及患者生存情况。方法前瞻性选择南京鼓楼医院集团宿迁医院2019年2月至2022年1月晚期NSCLC患者108例, 采用随机数字表法分为奥希替尼联合替雷利珠单抗治疗组(研究组)和奥希替尼治疗组(对照组), 每组54例。3周为1个周期, 两组均治疗3个周期后观察疗效。对比两组临床疗效、肿瘤标志物水平、免疫功能、不良反应;随访1年, 采用Kaplan-Meier法分析两组总生存(OS)和无进展生存(PFS), 比较采用log-rank检验。结果治疗3个周期后, 研究组疾病控制率比对照组高[81.48%(44/54)比59.26%(32/54), χ2=6.40, P=0.011], 研究组客观缓解率比对照组高[57.41%(31/54)比37.04%(20/54), χ2=4.50, P=0.034]。治疗前, 两组间细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、组织多肽抗原(TPA)水平差异均无统计学意义(均P>0.05), 治疗后两组均较治疗前降低(均P<0.0...     

急性髓系白血病靶向治疗研究进展

靶向药物为急性髓系白血病(AML)治疗带来巨大进步。随着研究的深入, 靶向药物治疗耐药、联合治疗不良反应叠加、缺乏有效靶点等问题亦逐渐凸显, 为AML治疗策略的制订提出了新的挑战。第63届美国血液学会(ASH)年会就AML靶向药物治疗时机的选择、药物选择和联合用药等热点问题进行了报道, 汇聚了全球最新临床试验成果, 值得学习借鉴。     

克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌研究进展北大核心CSCD

在精准医疗的医学背景下,随着大量分子靶向药物的出现,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗逐步走向个体化。EML4-ALK融合基因和口服多靶点(ALK/c-MET/ROS1等)抑制剂克唑替尼(Crizotinib)的发现,为晚期NSCLC的靶向治疗推开了另一扇大门。多项研究显示,克唑替尼一线、二线或多线治疗ALK或ROS1等基因阳性的NSCLC疗效显著、安全。然而,大多数患者在治疗10~12月后会对克唑替尼产生获得性耐药,耐药机制复杂多样,克服耐药问题是目前面临的巨大挑战。本文通过总结克唑替尼在NSCLC患者中的治疗靶点、疗效、耐药发生机制及耐药后治疗研究进展,旨在为克唑替尼的临床用药及耐药后治疗提供一定的临床指导。     

中晚期肝细胞癌介入及系统治疗的现状与研究进展

肝细胞癌(HCC)是我国发病率及死亡率位居前列的常见恶性肿瘤, 大部分患者就诊时已处于中晚期。介入治疗是HCC局部治疗的最主要手段, CalliSpheres载药微球作为一种新型介入材料, 比传统经导管肝动脉化疗栓塞术的碘油具有明显优势, 肝动脉灌注化疗对肿瘤有更高的缓解率及转化成功率;目前一系列靶向药物如仑伐替尼、多纳非尼、阿帕替尼, 相继获批用于晚期HCC的治疗;免疫检查点抑制剂在晚期HCC治疗中取得了突破性进展, 各种新药不断涌现, 各种治疗药物组合的临床研究也不断进步。探讨近期介入、靶向及免疫治疗在中晚期HCC治疗的最新应用及临床研究进展, 以期为HCC治疗提供决策参考。     

非小细胞肺癌患者外周血表皮生长因子受体T790M检测与奥希替尼疗效的相关性研究

摘 要：［目的］ 评估非小细胞肺癌患者第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）获得性耐药后外周血EGFR T790M突变的阳性率和用外周血T790M检测结果预测奥希替尼疗效的可靠性。［方法］ 回顾性分析2017 年3月至2018年6月经第一代EGFR-TKI治疗后获得性耐药且使用超级扩增阻滞突变系统(ultra-amplification refractory mutation system,Ultra-ARMS )进行外周血EGFR T790M检测的原发性非小细胞肺癌患者。评估血T790M阳性患者使用奥希替尼的疗效。［结果］共有103例符合标准的第一代EGFR-TKI获得性耐药患者,其中28例（27.2%,28/103）血T790M阳性,75例（72.8%,75/103）血T790M阴性。血T790M阳性患者中,接受奥希替尼治疗有23例：部分缓解（partial response,PR） 15例,疾病稳定（stable disease,SD）6例,疾病进展（progression of disease,PD） 2例。疾病控制率(disease control rate,DCR) 91.3%,客观有效率（objective response rate,ORR)65.2%。奥希替尼治疗的中位无进展生存时间（progression free survival,PFS） 12.5个月（95%CI：11.2~13.8）。有9例血T790M阴性患者后续进行了组织检测,3例在组织中检测到T790M突变。有6例血T790M阴性的患者虽未再行组织检测,但要求试用奥希替尼靶向治疗,1例患者获得了PR,1例SD（PFS超过5个月）。［结论］对第一代EGFR-TKI获得性耐药后未能再次行组织活检的非小细胞肺癌患者,Ultra-ARMS方法检测血T790M阳性可预测奥希替尼疗效。血T790M检测阴性的患者建议再次取组织进行T790M检测以排除假阴性。组织检测是T790M检测的金标准,血T790M检测可作为补充。     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂用于多重靶向治疗耐药的HER-2阳性晚期乳腺癌一例

在HER-2阳性晚期乳腺癌的临床治疗中,抗HER-2靶向药物曲妥珠单克隆抗体（赫赛汀）及拉帕替尼的应用显著改善了患者的无进展生存期（progression—freesurvival,PFS）和0S[1],然而,有些患者在接受靶向治疗过程中先后出现曲妥珠单克隆抗体及拉帕替尼治疗耐药,