全外显子测序对4例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿遗传病因研究

目的 对4例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）患儿进行全外显子测序以明确其遗传学病因。方法 收集4例VLCADD患儿及其家属外周血,提取DNA,采用全外显子组测序进行致病基因检测,并通过Sanger测序和家系验证确认其遗传方式,利用生物信息学软件对变异位点进行功能分析。结果 结合全外显子组测序及Sanger测序结果,4例VLCADD患儿在ACADVL基因共检出6个变异,致病变异分别来自父母双方,符合常染色体隐性遗传。其中4个变异即c.226＿227insGAAT、c.621＿622del、c.151A>T、c.1194C>G尚未见于国内外报道,与其新生儿串联质谱筛查结果和（或）临床症状吻合。结论 本研究结果丰富了VLCADD基因突变谱,为临床VLCADD筛查和诊断提供了重要依据。     

一例罕见的3-磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症患儿的临床表现及遗传学分析

目的:探讨1例以眼底异常为主要表现,伴小头畸形、生长发育迟缓和宫内生长受限的女性患儿的遗传学病因。方法:对患儿进行眼科检查,包括眼前段照相、眼底彩照、荧光素眼底血管造影,并对患儿及父母进行全外显子组测序,对候选变异进行Sanger测序验证。结果:患儿双眼虹膜残膜,下方虹膜缺损,黄斑发育不良,颞上、下血管弓附近有放射状或...     

MCCC2基因变异致3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症患儿的家系分析

目的对1例临床疑诊3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(3-methylcrotonyl-coenzyme A carboxylase deficiency,MCCD)患儿及其父母进行基因变异分析,寻找该家系的致病变异,为临床诊断提供分子遗传学依据。方法抽提先证者及其父母的外周血基因组DNA,应用全外显子组基因测序技术对疑似为MCCD疾病的先证者进行致病基因筛查。根据高通量测序结果,对先证者及其父母进行变异位点的Sanger测序验证分析。应用计算机软件预测变异位点氨基酸进化保守性和变异可能导致的蛋白质结构和功能变化,分析变异位点的性质。结果Sanger测序结果显示先证者为MCCC2基因c.1342G>A(p.Gly448Ala)纯合错义变异,为未报道过的新变异。先证者母亲为c.1342G>A(p.Gly448Ala)杂合变异携带者,父亲未检测到该变异。用PolyPhen-2和Mutation Taster软件预测该变异为致病性,变异区域序列在不同物种间高度保守。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,MCCC2基因c.1342G>A(p.Gly448Ala)变异判定为可能致病性变异(PM2+PP2~PP5)。结论先证者MCCC2基因c.1342G>A(p.Gly448Ala)纯合错义变异是其分子发病机制,基因变异分析有助于明确临床诊断。     

甘肃地区1例短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的诊断和基因突变分析

目的 探讨甘肃地区1例疑似新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCADD）患儿的新发基因突变特点和诊断依据。方法 对2022年1—12月60150例新生儿利用串联质谱技术,检测滤纸片干血斑酰基肉碱水平,通过尿有机酸气相质谱检测技术及短链酰基辅酶A脱氢酶（ACADS）基因突变分析进一步诊断。结果 发现1例SCADD高度可疑患儿,该患儿血串联质谱丁酰基肉碱（C4）,及其与丙酰基肉碱（C3）和乙酰基肉碱（C2）的比值均增高;尿气相质谱乙酰甘氨酸和乙基丙二酸明显增高;全外显基因测序发现短链酰基辅酶A脱氢酶（ACADS）基因c.164C>T和c.1030-7T>G两个位点突变。结论 通过血串联质谱技术可以筛出可疑SCADD患儿,配合尿有机酸测定和基因检测可明确诊断该代谢病,进而早干预,减少相关临床症状。     

BCHE基因复合杂合突变致先天性丁酰胆碱酯酶缺乏症一例

丁酰胆碱酯酶是一种丝氨酸水解酶,可催化胆碱酯类的水解,包括肌肉松弛剂琥珀酰胆碱和米伐库铵。丁酰胆碱酯酶缺乏可能导致麻醉后呼吸暂停。先天性丁酰胆碱酯酶缺乏症是由于位于3号染色体（3q26.1）上的BCHE基因突变引起,多位点的复合杂合突变可能致病。     

SCN8A基因变异致癫痫5例患儿的临床特征及遗传学分析

目的探讨5例SCN8A基因变异所致癫痫患儿的临床及遗传学特点。方法收集2015年8月至2022年8月在临沂市人民医院拟诊为遗传性癫痫患儿的临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果共筛选出5例(4男1女)携带SCN8A变异的患儿。患儿1具有良性家族性婴儿癫痫, 携带遗传自父亲(具有相似表型)的c.4840A>G变异, 为已报道致病性变异。患儿2～4为中间型癫痫。患儿2携带c.3967G>A新发变异, 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评级为致病性变异(PS1+PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3), 患儿3携带c.415A>T变异, 患儿4携带c.4697C>T新发变异, 均评级为可能致病性变异(PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3)。患儿5具有早期婴儿癫痫性脑病, 之后转变为类Lennox-Gastaut综合征, 携带c.5615G>A新发变异, 为已报道致病性变异。5例患儿的首次发病年龄为2 ～ 14个月, 均存在局灶性...     

新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症4例临床特征及基因突变分析

目的探讨青岛地区新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCADD)患儿的临床特征及基因突变特点。方法利用串联质谱技术检测283 104名新生儿干血滤纸片中酰基肉碱水平,对筛查出的疑似SCADD患儿通过尿有机酸检测、短链酰基辅酶A脱氢酶(ACADS)突变检测进行确诊。结果共确诊4例短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿,患病率1. 4/10万(1/70 776)。患儿临床表现无明显异常,串联质谱检测显示血丁酰基肉碱(C4)及其与乙酰肉碱(C2)、丙酰肉碱(C3)比值均增高。对4例患儿进行尿有机酸分析,乙基丙二酸均增高[8. 41～36. 34 mg/g肌酐(正常值0～6. 20 mg/g肌酐)],还有2例伴乳酸增高,1例伴丙酮酸增高。基因测序共发现7种ACADS突变,4种为已知突变,3种未报道突变,均为错义突变。4例患儿均为复合杂合突变,分别为:c. 1031AG/c. 989GA; c. 1186GA/c. 1195CT; c. 1031AG/c. 445AT; c. 1130CT/c. 1157GA。常见突变为c. 1031AG(25%),ACADS基因型与乙基丙二酸以及C4浓度水平无明显相关。对患儿进行饮食指导,随访均未出现临床症状,体格及智力发育正常。结论通过血串联质谱筛查配合基因测序可以对SCADD明确诊断,早期确诊的新生儿无临床症状,预后较好。     

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例报告并基因型分析

目的 探讨婴儿极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)缺乏症的临床表现及相关基因型分析.方法 总结1例VLCAD缺乏症患儿的临床表现、诊断及治疗过程,并进行基因型分析.结果 患儿,女,3个月19天,以心功能不全、心包积液为首要表现,伴有心肌肥厚、拒食、肝大、肌张力低下,最终治疗效果欠佳,放弃治疗后死亡.血基因检测证实为VL...     

羟酰辅酶A脱氢酶在癌中作用机制的研究进展

脂肪酸代谢与癌的发生发展之间存在密切联系。羟酰辅酶A脱氢酶(HADH)作为脂肪酸β-氧化的关键酶,近年来被发现在多种癌中为抑癌因子,在急性髓系白血病等中为促癌因子。在癌细胞中,HADH除直接催化脂肪酸β-氧化外,还间接作用于PPAR、TNF-α、JAK-STAT3、PI3K/Akt、IFN-γ、MAPK与非经典Wnt等多种信号通路,影响癌细胞增殖与迁移。HADH作为不同种癌诊断、治疗和预后的潜在肿瘤标志物,具备较高临床应用价值。     

RRM2B基因复合杂合变异导致的线粒体耗竭综合征家系的临床特征和遗传学分析

目的:探讨1个线粒体DNA耗竭综合征8A型家系的临床特点和致病基因。方法:对患儿进行全外显子测序筛查潜在的基因变异,Sanger测序进行家系验证,并用PolyPhen-2与PROVEAN软件预测氨基酸变异对蛋白功能的影响。结果:患儿,女,2个月4天,临床表现为喂养困难、呼吸急促、肌张力低下等,实验室辅助检查提示患儿发育...     

四例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿的串联质谱及基因变异分析

目的:探讨4例极长链酰基辅酶A脱氢酶(very long chain acyl-coenzyme A dehydrogenase,VLCAD)缺乏症的临床特征及基因变异特点。方法:对新生儿筛查中十四烯酰基肉碱(C14：1)≥0.4 μmol/L的新生儿召回复查,通过串联质谱、基因检测确诊4例VLCAD缺乏症患儿,对确诊...     

新发现ACADVL基因突变致极长链酰基辅酶脱氢酶A缺乏症1例患儿的临床特点和基因诊断分析

目的 对1例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）患儿进行临床特点及基因检测分析。方法 对患儿进行临床评估,以及遗传代谢病串联质谱筛查、家系全外显子组测序(Trios-WES)和Sanger测序验证。结果 患儿出现惊厥伴肝脏体积增大并弥漫性脂肪浸润、心脏彩超左心室壁增厚、代谢性酸中毒、甘油三酯升高等多种临床症状;遗传代谢病串联质谱筛查显示VLCADD相关特征性指标C14∶1持续升高;进一步基因诊断发现患儿存在ACADVL基因复合杂合突变：第5外显子的c.298＿299delCA和第7外显子的c.513C>A基因变异,分别来源于父亲及母亲;同时c.513C>A变异为新发现突变。结合患者的临床特征及串联质谱筛查及基因诊断结果,患者符合VLCADD诊断。结论 本研究结果丰富了VLCADD的临床特征和基因突变谱,为临床VLCADD患者的筛查和诊断提供了新的重要依据,为患者父母再生育遗传风险评估和生育干预指导提供了明确依据。     

1例以极重度高甘油三酯血症为表现的极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症报告

目的 加强对极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）临床特征的认识,以提高检出率及改善预后。方法 总结1例VLCADD患儿的临床表现、诊断和治疗过程,并文献复习。结果 患儿,男,7月,表现为间断性发热、咳嗽,低血糖,肝功能、心肌酶异常及极重度高甘油三酯血症。最终因多器官功能衰竭死亡。基因检测及串联质谱检测结果诊断为VLCADD。结论 VLCADD为婴儿期猝死性疾病常见原因之一,极重度高甘油三酯血症可能是引起患儿病情恶化的重要原因,部分肝型重型患儿起病早且危重,可因感染诱发,发展迅速且病死率高。临床上应提高对VLCADD的认识,早诊断,早治疗。     

SMC1A基因新变异导致新生儿德朗热综合征一例CSCD

目的分析一例临床表现疑似德朗热综合征的男性患儿的遗传学病因。方法采集患儿的外周血样进行染色体核型分析,基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing,CNV-seq)检测及全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)检测。同时采集其父母外周血样,对患儿核型、基因组拷贝数、全外显子异常的疑似致病性变异行家系验证。结果患儿临床表现为发育落后、小头畸形、上睑下垂、小颌畸形、低耳位,临床诊断为疑似德朗热综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)。其染色体核型分析及CNV-seq检测结果未见异常,全外显子组测序检测显示存在5个杂合变异和1个X染色体半合子变异。根据遗传模式和家系验证结果,SMC1A基因c.3500T>C(p.Ile1167Thr)半合子变异为患儿临床表现的遗传学病因。该变异在dbSNP数据库及gnomAD数据库中未见收录,PolyPhen2,PROVEAN,SIFT软件预测为有害变异,PhastCons保守性预测为保守。ACMG变异分类标准证据支持为PM2、PP2和PP3。结论新发现的SMC1A基因c.3500T>C(p.I1167T)错义变异为患儿临床表现的遗传学病因,该患儿为CdLS综合征Ⅱ型(温和型)。本研究的结果丰富了CdLS综合征Ⅱ型的变异谱,为临床咨询提供了数据支持。     

罕见 PROC基因复合杂合变异所致蛋白C缺乏症胎儿1例的临床及遗传学分析

目的探讨1例脑积水和脑室出血胎儿的遗传学病因, 为其产前诊断提供依据。方法应用全外显子组测序(WES)技术筛选与胎儿表型相符的基因变异, 对候选变异进行Sanger测序验证。结果胎儿存在PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异, 分别遗传自其母亲和父亲。按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均被判定为可能致病变异(PVS1_Strong+PM2_Supporting+PP4;(PM2_Supporting+PM3+PP1+PP3+PP4)。结论本研究胎儿被诊断为由PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异所致的蛋白C缺乏症。上述发现丰富了PROC基因的变异谱, 为其家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

亚硫酸盐氧化酶缺乏症患儿1例的临床特点及 SUOX基因变异分析

目的探讨1例早发型亚硫酸盐氧化酶缺乏症(ISOD)患儿的临床表现及遗传学特征。方法分析于2020年5月10日收治于青岛大学附属威海医院的1例ISOD患儿为研究对象, 分析其临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 用Sanger测序对候选变异进行验证。结果患儿为女性, 出生后因羊水Ⅱ度污染、呼吸费力11 min转入重症监护室, 表现为纳差伴频繁抽搐。基因检测提示患儿携带SUOX基因c.1200C>G和c.188G>A复合杂合变异, 分别遗传自其母亲与父亲, 其中c.1200C>G为已知致病变异, c.188G>A既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为意义未明变异。结论 SUOX基因c.1200C>G和c.188G>A复合杂合变异可能是导致患儿发病的原因。c.188G>A的检出丰富了SUOX基因的变异谱, 为患儿的临床诊断和遗传咨询提供了依据。     

一个LAMA2基因复合杂合突变导致的肢带型肌营养不良症隐性23型家系的临床特征及遗传学分析

目的 探讨1例表现为肢带型肌营养不良症(LGMD)患者的临床特征及遗传学特点.方法 获取先证者的临床检查资料,采用全外显子组测序技术(WES)筛选患者的候选可疑致病突变,利用Mutation taster、SIFT、Polyphen2等有害性分析软件对候选突变位点进行功能预测.通过Sanger测序法对候选致病突变位点进...     

一例 KAT6A基因新发变异导致的智力障碍患儿的分析

目的分析1例智力障碍、语言发育滞后患儿的遗传学病因, 并为其家系提供遗传咨询及产前诊断。方法收集患儿的临床资料, 采集患儿及其家系成员的外周血样, 提取DNA, 进行全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序验证, 并对高危胎儿进行产前诊断。结果患儿主要表现为智力障碍、语言发育滞后、睑下垂、斜视、畏光、多动和脾气暴躁等。全外显子组测序结果显示患儿存在KAT6A基因c.5314dupA(p.Ser1772fs*20)致病性杂合变异, 其父母均为野生型, 诊断患儿为Arboleda-Tham综合征。另外患儿还存在AIFM1基因c.56T>G(p.Leu19Trp)半合子变异, 其母亲为杂合变异, 表型正常的外祖父为半合子变异, 可排除其致病性。高危胎儿未携带KAT6A基因c.5314dupA变异。结论 KAT6A基因c.5314dupA(Ser1772fs*20)杂合变异可能是患儿的致病原因, 基因检测为该家系的遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

一例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿的基因检测结果分析

目的对1例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿进行临床特点和基因检测分析。方法采集患儿的外周血样并提取DNA, 经二代测序确定变异位点后, 使用PCR扩增及Sanger测序技术对患儿ACADVL基因变异位点进行验证。结果患儿因腹泻、呕吐伴发热、精神反应弱、血压下降入院, 病程中出现肥厚性心肌病、心源性休克、肌酶明显升高、发热、代谢性酸中毒等表现。基因检测发现患儿ACADVL基因存在第8外显子c.664G>A杂合变异及第10外显子c.1056₁057del杂合变异;遗传代谢病血筛查显示, C12、C14、C16、C18、C14∶1、C14∶2、C16∶1、C4/C3、C8/C3增高;C0、C0/C16、C8/C10降低, 不能排除长链或极长链脂肪酸代谢异常继发肉碱缺乏, 与基因检测结果吻合。结论患儿最后确诊为极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症, c.664G>A和c.1056₁057del杂合变异可能是其致病原因。     

SIX3基因变异导致前脑无裂畸形患儿的遗传学分析

目的:对1例前脑无裂畸形患儿的 SIX3基因进行变异分析,明确其可能的致病原因,为临床诊断提供依据。 方法:提取DNA样本,应用高通量测序技术对患儿进行基因变异分析,并用Sanger测序进行家系验证。结果:MRI提示叶状前脑无裂畸形伴胼胝体部分缺如。基因检测结果显示患儿 SIX3存在c...