类法尼醇X受体的功能及其配体的研究进展

类法尼醇X受体 (FXR)是一种细胞核激素受体 ,属孤儿核受体家族。胆汁酸和类法尼醇 (farnesoid)都是FXR的配体。FXR在调节胆固醇化合物中起重要作用 ,其作用机理与许多基因的调控有关。从印度香胶树中发现的天然产物guggul固醇 (GS)是一种FXR拮抗剂 ,具有很好的降脂作用。研究天然产物与FXR等细胞核受体的关系将会发现更多类似GS的降脂化合物     

法尼酯X受体在肝硬化大鼠肝切除术后肝再生中的作用

目的 探讨法尼酯X受体(FXR)在肝硬化大鼠肝切除术后肝再生中的作用.方法 30只肝硬化大鼠肝切除术后按完全随机法分为对照组、胆酸组和消胆胺组饲养1周,每组10只.对照组给以标准饲料饲养,胆酸组给以含0.2%胆酸的饲料饲养,消胆胺组以含2%消胆胺的饲料饲养.1周后检测各组大鼠胆汁分泌速度及总胆汁酸(TBA)含量,检测肝功能、有丝分裂指数(MI)、增殖细胞核抗原(PCNA)标记指数和细胞核DNA含量,并应用RT-PCR和Western免疫印迹分别检测肝组织FXR、胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)两者mRNA和蛋白的表达.结果 胆酸组胆汁分泌速度、TBA含量、血清白蛋白(ALB)含量、MI、PCNA标记指数、细胞核DNA含量均高于对照组(P<0.05),血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)均低于对照组(P<0.05).而消胆胺组胆汁分泌速度、胆汁TBA含量、血清ALB含量、MI、PCNA标记指数、细胞核DNA含量均低于对照组和胆酸组(P<0.05),血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)均高于对照组和胆酸组(P<0.05).胆酸组肝组织FXR mRNA和蛋白表达均高于对照组(mRNA:0.671±0.027比0.528±0.017,蛋白:0.702±0.039比0.566±0.020,P<0.05).肝组织CYP7A1mRNA和蛋白表达含量均低于对照组(mRNA:0.237±0.020比0.325±0.076,蛋白:0.264±0.015比0.325±0.084,P<0.05).而消胆胺组肝组织FXR mRNA(0.468±0.023)和蛋白表达(0.502±0.021)均低于对照组和胆酸组(P<0.05),肝组织CYP7A1 mRNA(0.411±0.021)和蛋白表达(0.476±0.018)则高于对照组和胆酸组(P<0.05).结论 胆汁酸与其受体FXR结合激活细胞内信号转导对肝硬化大鼠肝切除术后肝再生起重要作用,升高胆汁酸水平促进肝再生,降低胆汁酸水平则抑制肝再生.     

法呢醇X受体作用的研究进展

法呢醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)是核受体超家庭成员之一,最初由于能被法呢醇激活而得名.已知有两种FXR基因,分别为FXRα和FXRβ.在人类和啮齿类动物中,由于启动子的不同和RNA选择性的拼接,FXRα基因编码4种FXRα异构体(FXRα1,FXRα2,FXRα3,FXRα4).FXRα主要在肝脏、肾脏、肾上腺和肠道中表达.FXRα或者以单体的形式,或者以FXR/视黄醇X受体(FXR/RXR)异二聚体的形式与一大类的FXR反应元件结合,激活或者抑制这些元件.FXRβ在人类和灵长类动物中是假基因.     

核受体FXR硫氢化修饰后缓解非酒精性脂肪肝

目的:随着饮食习惯和生活方式改变,非酒精性脂肪肝发病率近十年来明显增高。FXR在胆汁酸代谢及糖脂代谢中起重要作用,FXR硫氢化修饰后对糖脂代谢影响机制尚不清楚。方法:本研究主要用modified biotin switch assay检测FXR硫氢化修饰。分别用CSE腺病毒和si RNA过表达和敲低H_2S观察FXR变化。Real-time PCR和Weastern blot等方法检测FXR及下游信号通路关键分子m RNA和蛋白水平变化。用高脂喂养小鼠给予H_2S供体,观察肝脏形态学变化。结果:内源性和外源性H_2S都可使FXR发生硫氢化修饰,并增强其转录活性,抑制糖脂代谢关键分子SREBP1-C表达,其下游FAS、ACC、PEPCK、G6Pase等脂肪酸从头合成基因和糖异生基因受到抑制,动物实验部分高脂饮食小鼠给予H_2S供体腹腔注射后,肝脏HE染色和油红O染色均表明脂滴变小,脂肪肝减轻。结论:研究提示FXR硫氢化修饰后抑制脂质合成,减轻脂肪肝。     

胆汁酸在中枢神经系统疾病中的作用

胆汁酸是胆固醇代谢的产物，主要在肝脏及肠道微生物的共同作用下产生，少部分可由中枢神经系统内神经元和星形胶质细胞产生。中枢神经系统中不但有合成胆汁酸的多种酶类，还有多种胆汁酸的结合受体，比如法尼醇X受体(FXR)、武田G蛋白偶联受体5(TGR5)、鞘氨醇1-磷酸受体2(S1PR2)等，在脑内的物质和能量代谢、神经元电活动过程中发挥重要作用，并与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、脑卒中等多种神经系统疾病有关。以上表明胆汁酸是肠道微生物调节神经系统功能的重要介质。深入研究胆汁酸对中枢神经系统的影响，将有助于丰富脑-肠轴的理论，为中枢神经系统疾病的治疗提供新的思路。     

奥贝胆酸的研究进展

奥贝胆酸是一种新型选择性FXR激动剂,在调节胆汁酸代谢及糖脂代谢中发挥着重要的作用,是原发性胆汁性肝硬化以及非酒精性脂肪肝的新型候选药物。奥贝胆酸可通过抑制纤维化进程和抑制炎性反应过程从而缓解疾病。     

胆汁酸的临床诊断及应用进展

胆汁酸（bile acid）由胆固醇在肝内转化而来,是内源性胆固醇的主要代谢去路.同时胆汁酸是脂类物质的消化、吸收必不可少的物质,在机体脂代谢中具有重要地位.肝合成或胆汁酸重吸收减少时,可致脂肪泻、脂溶性维生素吸收障碍、胆结石高脂血症等.肝在胆汁酸代谢中占重要地位,肝细胞与胆汁酸的生物合成、分泌、摄取、加工和转化有密切关系[1].     

胆汁酸CDCA及其受体FXR在肠道缺血再灌注损伤中的作用和机制的研究

<正>目的:探讨胆汁酸(CDCA)及其受体FXR对肠道缺血再灌注(I/R)的保护作用及其机制。方法:采用小鼠肠系膜上动脉缺血再灌注模型,用病理和测定二胺氧化酶(DAO)方法评估肠道损伤。结果:与假手术组比,小鼠肠道I/R后出现坏死,DAO升高,而胆汁酸组(I/R前喂食0.5%CDCA 7 d)坏死长度明减少,血DAO明显降低(P0.05)。病理显示野生型和FXR-/-     

胆汁酸对肝硬化大鼠肝切除术后法尼酯X受体、白细胞介素－6的表达及肝功能恢复的影响

目的探讨胆汁酸对肝硬化大鼠肝切除术后法尼酯X受体(FXR)、白细胞介素-6(IL-6)的表达和肝功能恢复的影响作用。 方法将24只SD大鼠采用0.03%硫代乙酰胺溶液喂养方法制备肝硬化模型,行肝切除术后采用简单随机法分为对照组和实验组,每组各12只。其中对照组用普通标准饲料喂养,而实验组用含0.2%胆汁酸的饲料喂养。1周后抽取下腔静脉血液行肝功能检查,随后处死实验动物,迅速切取残肝组织备用。分别采用蛋白质印迹法和全自动化学发光分析等方法检测FXR、IL-6的表达及肝功能恢复情况。数据比较采用t检验。 结果实验组中天冬氨酸基转移酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和体内胆汁酸水平分别为(156.4±32.5) U/L、(203.3±38.6) U/L、(6.68±3.90) μmol/L,均低于对照组(215.6±42.3) U/L、(273.8±42.1) U/L、(6.51±4.30) μmol/L,差异均有统计学意义(t＝4.432、2.566、2.114,P＝0.004、0.025、0.035);实验组中FXR的表达量为0.45±0.16,而对照组的表达量为0.28±0.08,差异有统计学意义(t＝4.47,P＝0.003);实验组中肝脏再生指标肝细胞有丝分裂指数(MI)、肝细胞增殖细胞核抗原(PCNA)标记指数和细胞核DNA含量分别为(2.89±0.67)%,(4.76±0.89)%和(8.82±2.12)%,均高于对照组(1.12±0.34)%,(2.46±0.68)%和(3.98±1.16)%,差异均有统计学意义(t＝4.688、5.069、6.858,P＝0.003、0.006、0.005);而实验组中IL-6的水平为(1.34±0.56) ng/mL,对照组为(1.68±0.55) ng/mL,实验组明显低于对照组,差异有统计学意义(t＝2.29,P＝0.02)。 结论胆汁酸可以通过启动FXR、减少IL-6炎性介质、促进大鼠肝功能恢复和肝脏再生。     

胆汁酸代谢的进展

胆汁酸的代谢过程非常复杂，主要包括胆汁酸的合成，胆汁酸的跨膜转运和肠肝循环。近年来，随着研究手段的不断提高，人们对胆汁酸的肠肝循环及跨膜转运机制已有了较深的了解。本文综述了这两方面的研究进展，详细讨论了胆汁酸由基底膜摄入肝细胞，经胞内转运至肝细胞小管膜以及由小管膜分泌入毛细胆管时的转运机制。