二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展

二甲双胍作为Ⅱ型糖尿病患者的口服治疗药物已有50多年的历史。近年来多项研究发现并证实了二甲双胍在抗肿瘤方面的作用。研究发现二甲双胍能通过调控多种信号通路抑制肿瘤细胞的生长,为肿瘤治疗提供了新的思路。全文对近年来二甲双胍抗肿瘤的作用机制进行综述,希望能为肿瘤患者的治疗带来新的方向。     

二甲双胍的抗肿瘤作用

二甲双胍作为一种廉价安全高效的糖尿病药物已应用多年,近年来研究显示其对各种肿瘤细胞都有不同程度的抑制作用。二甲双胍的抗肿瘤机制尚未完全明确,可能与糖代谢及蛋白激酶途径有关,也可能与炎症因子介导肿瘤杀伤有关。二甲双胍对不同肿瘤细胞杀伤效果不同,对其他抗肿瘤治疗也有一些辅助作用。     

二甲双胍在肿瘤治疗基础研究中的进展

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物。临床流行病学研究发现在2型糖尿病患者中, 相较于胰岛素及其他口服降糖药物治疗组, 二甲双胍治疗组的恶性肿瘤发病率和死亡率均显著降低。同时, 基础研究证实在体外培养细胞及体内动物模型中二甲双胍可抑制多种恶性肿瘤细胞的生长。其可能的机制为调节体内胰岛素/IGF-1轴间接抑制肿瘤生长; 直接作用于肿瘤细胞并抑制其生长。这些结果提示二甲双胍具有抗肿瘤的作用, 可能成为恶性肿瘤辅助治疗的新手段之一。      

二甲双胍辅助治疗合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识（2022年版）

恶性肿瘤是近年来慢性非传染性疾病死亡的主要原因,也是影响人类预期寿命的最重要原因,其治疗效果差,预后不良。二甲双胍为2型糖尿病首选的降糖药物,其抗肿瘤的作用得到越来越多同行的认可。然而,目前国内外缺乏独立的临床指南、共识及大型前瞻性临床试验。本共识旨在为二甲双胍在抗肿瘤方面的临床应用提供参考。对于大多数合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者,推荐联合使用二甲双胍治疗,可以辅助抗肿瘤及增强化疗药物敏感性,降低多种恶性肿瘤的发病率、转移率,从而降低死亡率;对于少部分合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者,不推荐也不反对使用二甲双胍,如雌激素受体（estrogen receptor,ER）阴性或三阴性乳腺癌;对于大部分不合并糖尿病的恶性肿瘤患者,不推荐使用二甲双胍,如肺癌、结直肠癌、前列腺癌等;而对于极少部分不合并糖尿病的恶性肿瘤患者,在充分知情同意的情况下,可使用二甲双胍。     

二甲双胍在乳腺癌中抗肿瘤作用研究进展

临床前研究表明降糖药二甲双胍对乳腺癌有抗肿瘤作用,能降低糖尿病患者乳腺癌发病风险和死亡风险,也能提高乳腺癌患者新辅助化疗后病理完全缓解率。体内外实验表明二甲双胍有效抑制各种乳腺癌细胞和移植瘤,并和化疗药物、HER2靶向药物、新型抗肿瘤药物有良好协同作用。主要分子机制包括全身性下调胰岛素及相关信号通路、肿瘤细胞内激活LKBl／AMPK、抑制下游mTOR通路等。目前各国开展了多个临床试验评估--sp双胍在乳腺癌防治中的应用价值。     

二甲双胍抗肿瘤机制研究进展

二甲双胍是目前Ⅱ型糖尿病的一线用药,主要通过抑制肝脏糖异生和胰岛素抵抗发挥降血糖作用。近年来随着对二甲双胍研究的深入,二甲双胍用于抗肿瘤治疗展现出了巨大的潜力。研究发现二甲双胍不仅能单独抑制肿瘤生长,能显著提升肿瘤放化疗和生物治疗等疗效。但目前关于二甲双胍发挥抗肿瘤作用的具体机制尚未达成共识。本文就近几年来二甲双胍在抗肿瘤领域的研究进展进行综述,主要从二甲双胍对肿瘤细胞的凋亡、自噬、上皮间质转化、肿瘤细胞代谢、联合用药等方面展开讨论,以期未来能够更深入和全面地理解二甲双胍的抗癌机制与临床应用范围,为临床肿瘤治疗提供新的思路。     

微小 RNA 在二甲双胍抗肿瘤机制中的作用

近年来的流行病学研究提示二甲双胍具有抗肿瘤作用。然而,二甲双胍的抗肿瘤机制尚不明确。微小 RNA（miRNA）可通过调节细胞的分化和增殖发挥抗肿瘤或致肿瘤生成作用。一些体外研究显示二甲双胍可调节多种与肿瘤密切相关的 miRNA 的表达,miRNA 可能参与二甲双胍的抗肿瘤作用。     

二甲双胍诱导自噬的研究进展

近年来,越来越多的学者证实二甲双胍具有多种抗肿瘤作用,如启动LKB1/ AMPK 通路、调控胰岛素/ IGF -1轴、上调或诱导microRNA 的表达、活化Caspase 分子、诱导细胞周期停止或凋亡,其中对于启动LKB1/ AMPK 通路的认识相对全面,AMPK 是机体重要的“能量感应器”,是mTOR 上游重要的抑制剂, mTOR 的抑制和对于自噬的诱导是必不可少的。这些信号联系提示二甲双胍在发挥抗肿瘤作用的同时,与自噬有着千丝万缕的联系;现在,自噬在肿瘤发生、发展中的重要作用也越来越多被重视;本文总结两者的信号交汇,叙述二甲双胍在抗肿瘤中的重要机制,以期为其今后作为抗肿瘤药物应用于临床带来帮助。     

二甲双胍相关性自噬与肿瘤的关系

二甲双胍是最广泛使用的双胍类抗糖尿病药物,其通过需肝激酶B1的机制降低肝葡萄糖,该酶为控制体内代谢的要点,二甲双胍通过该机制引起蛋白合成减少、细胞增殖减慢,这激发了人们研究其在肿瘤细胞增殖、自噬和凋亡调控方面作用的兴致,其中二甲双胍相关性自噬在不同的肿瘤及其肿瘤细胞的不同时期,对肿瘤发生发展的影响并不相同。目前,已有大量的实验致力于二甲双胍能否作为抗肿瘤药物应用于临床,二甲双胍有望成为新一代抗肿瘤药物或辅助用药。     

二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展

近年来,很多研究发现糖尿病能增加癌症的发生率和死亡率。目前,二甲双胍是临床治疗糖尿病的最常用药物之一。大量研究表明二甲双胍除具有降糖作用外,还有抑制肿瘤细胞生长的作用,因此可以降低2型糖尿病患者恶性肿瘤的发生率和死亡率。二甲双胍能激活腺苷活化蛋白激酶（AMPK）途径、阻滞细胞周期、调节胰岛素/IGF-1轴、调节肿瘤细胞的自噬效应、抑制肿瘤血管生成、激活体内免疫系统、增加化疗药物敏感性及杀伤肿瘤干细胞,从而杀灭肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。二甲双胍具有安全、低毒的特性,将其应用于肿瘤的辅助治疗,可能会明显减轻化疗药物的毒副作用,提高患者的耐受性,并有望成为一种新型抗肿瘤药物。目前,二甲双胍的抗肿瘤机制仍处于实验及流行病学研究阶段,并未进入临床实验阶段,但其抗肿瘤作用是确切的。     

Cellular immunity in the era of modern multiple myeloma therapy

Multiple myeloma (MM) is a relapsing clonal plasma cell malignancy and incurable thus far. With the increasing understanding of myeloma, highlighting the critical importance of the immune system in the pathogenesis of MM is essential. The immune changes in MM patients after treatment are associated with prognosis. In this review, we summarize currently available MM therapies and discuss how they affect cellular immunity. We find that the modern anti-MM treatments enhance antitumour immune responses. A deeper understanding of the therapeutic activity of individual drugs offers more effective treatment approaches that enhance the beneficial immunomodulatory effects. Furthermore, we show that the immune changes after treatment in MM patients can provide useful prognostic marker. Analysing cellular immune responses offers new perspectives for evaluating clinical data and making comprehensive predictions for applying novel therapies in MM patients.     

二甲双胍抑制膀胱癌相关分子机制的研究进展

二甲双胍应用于临床已有50多年的历史,是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来,研究表明二甲双胍对膀胱癌有抑制作用,可以改善膀胱癌患者的预后。研究表明二甲双胍通过以下分子机制发挥抗癌作用:激活AMPK/mTOR信号通路;抑制STAT3信号通路;抑制c-FLIPL/TRAIL/Procaspase信号通路。另外,二甲双胍联合吉非替尼、吡柔比星、顺铂、维生素D3、帕比司他均可增强抑癌作用。     

Anti-myeloma effect of pharmacological inhibition of Notch/gamma-secretase with RO4929097 is mediated by modulation of tumor microenvironment

Multiple myeloma (MM), a blood cancer characterized by the uncontrolled proliferation of plasma cells, remains incurable by current therapy. Notch signaling has been implicated in the growth and chemoresistance of various cancer types including MM, and therefore we hypothesized that targeting the Notch pathway could be beneficial for the treatment of this disease. Here, we report an anti-tumor effect of Notch/γ-secretase inhibitor RO4929097 in a pre-clinical model of MM. We demonstrate that this effect was associated with decreased angiogenesis and significant down-regulation of TGF-β1. In addition, we also show that treatment with RO4929097 results in decreased number and functional activity of osteoclasts. Taken together, our data indicate that targeting Notch may be considered as a new strategy to be tested for MM therapy.     

多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状

近20年来，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）治疗领域出现了划时代的进步。随着免疫调节剂（immunomodulatory drugs，IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，PIs）的出现和普及，患者的治疗疗效明显提高，生存期显著延长，上述两类药物以及自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）已成为MM治疗的基石。同时，新的药物仍在不断涌现。如新一代的IMiDs、PIs，抗体类药物及其衍生药物及小分子靶向性治疗药物，还出现了嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）等手段。上述治疗在MM中均显示出良好的前景。本文旨在对MM领域新药的研发和应用进行综述。      

基于DNA损伤修复通路开发的新药及在泌尿系统肿瘤治疗中应用的研究进展

基因组不稳定性是癌症的一个重要特征,是由DNA损伤修复反应缺陷或复制压力增加引起的。这些缺陷也会变为癌细胞的弱点,人们可以利用这些弱点来提高抗癌治疗的效果。近年来,针对不同DNA损伤修复通路的高效选择性靶向制剂得到快速发展,人们已经观察到明确的抗肿瘤活性和药物安全性。临床医生应该认识到这类药物潜在的抗癌作用机制,包括药理学上的相似性和差异性,以及迄今报告的临床结果和毒副反应,这样才能为患者提供最优化的治疗方案。在此,我们将目前基于DNA损伤修复通路开发的新药与泌尿生殖系肿瘤的治疗现状进行综述。     

调节性免疫细胞在多发性骨髓瘤中的临床价值研究进展

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是骨髓浆细胞恶性增殖性疾病。尽管新药的出现显著改善了MM患者的预后,复发与耐药的问题仍有待解决,深入分析MM免疫微环境可能是潜在的突破口。免疫抑制微环境的形成是MM的突出特征,导致抗肿瘤免疫监视受损,恶性浆细胞发生免疫逃逸。调节性免疫细胞是免疫抑制微环境形成的重要因素,与MM的发病、进展和耐药密切相关。随着MM进入免疫治疗时代,调节性免疫细胞在MM诊断、治疗和预后中的价值逐渐被发现,其数量或比例变化可能有助于MM早期诊断和预后评估,并有望成为新的治疗靶点。本文将对调节性免疫细胞在MM临床诊治中的研究进展进行综述。      

Immunomodulatory analogs of thalidomide inhibit growth of Hs Sultan cells and angiogenesis in vivo.

We have previously shown that thalidomide and its potent immunomodulatory derivatives (IMiDs) inhibit the in vitro growth of multiple myeloma (MM) cell lines and patient MM cells that are resistant to conventional therapy. In this study, we further characterize the effect of these drugs on growth of B cell malignancies and angiogenesis. We established a beige-nude-xid (BNX) mouse model to allow for simultaneous in vivo measurement of both anti-tumor and anti-angiogenic effects of thalidomide and its analogs. Daily treatment (50 mg/kg/d) with thalidomide or IMiDs was nontoxic. The IMiDs were significantly more potent than thalidomide in vivo in suppressing tumor growth, evidenced by decreased tumor volume and prolonged survival, as well as mediating anti-angiogenic effects, as determined by decreased microvessel density. Our results therefore show that the IMiDs have more potent direct anti-tumor and anti-angiogenic effects than thalidomide in vivo, providing the framework for clinical protocols evaluating these agents in MM and other B cell neoplasms.     

二甲双胍在肿瘤细胞代谢中的研究进展

二甲双胍是2型糖尿病的一线降糖药物,其机制主要通过抑制肝脏葡萄糖的输出,并提高机体外周组织对胰岛素的敏感程度,从而增加葡萄糖的摄取和利用.不仅如此,现在有研究认为二甲双胍还可能通过激活酶的信号系统而发挥多方面的代谢调节作用.近年来二甲双胍表现出了除降糖以外的多种作用,如抗炎、抗肿瘤、延长寿命、预防脱发以及改善肠道菌群失...