2011年非小细胞肺癌研究进展

回首2011年,在肺癌领域的我们收获颇丰,靶向治疗特别是新型靶向药物的研究、生物标志物分析以及与疾病相关的基因研究仍是目前的研究热点。基于分子分型的研究硕果累累,影响和改变着     

非小细胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及逆转

晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)的治疗以含铂双药联合化疗为标准治疗方案,多项研究表明,化疗药物对于NSCLC的疗效已经进入平台期,因此,寻求新的治疗方式已迫在眉睫。表皮生长因子受体(EGFR)在40%～80%的NSCLC中过表达,通过干预EGFR酪氨酸激酶信号转导已成为治疗NSCLC的主要方式。临床应用的EGFR抑制剂主要有EGFR单克隆抗体(monoclonal antibody,MAb)及特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。目前已证实EGFR-TKI的疗效肯定,但其原发性及继发性耐药是一个不容忽视的问题,且耐药机制复杂。文章对EGFR-TKI在临床中的应用,EGFR突变与TKI敏感性的关系,EGFR-TKI的耐药机制及逆转耐药的方法进行综述。     

非小细胞肺癌EGFR基因突变及与疗效的相关性研究

目的:研究晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况,探讨其与NSCLC临床病理学特征及吉非替尼疗效的关系。方法:PCR扩增和基因测序的检测60例NSCLC患者EGFR基因第18、19、20和21外显子突变情况。靶向治疗组14例吉非替尼治疗;化疗组46例以GP方案(顺铂联合吉西他滨方案)治疗。结果:60例晚期NSCLC中,EGFR基因突变率30.00%,19外显子突变12例,21外显子突变6例。腺癌、无吸烟史和女性患者EGFR基因突变率分别为36.89%、50.00%和57.14%。14例EGFR突变阳性患者口服吉非替尼组,CR 1例,PR 10例,SD 2例和PD 1例,客观有效率为78.57%,疾病控制率为92.85%;4例EGFR突变阳性患者GP方案化疗组,CR 0例,PR 2例,SD 2例和PD 0例,客观有效率为50.00%。42例EGFR突变阴性GP方案化疗组,客观有效率为38.10%。结论:晚期NSCLC患者EGFR基因突变率较高,EGFR基因的突变与肿瘤的病理类型、性别、年龄、民族、吸烟指数相关。EGFR基因突变KTI治疗,可有效提高患者的疾病缓解率,并较好地预测TKI治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的耐药机制进展研究

肺癌的发病率和死亡率已居我国恶性肿瘤的第一位。以表皮生长因子受体,酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗肺癌已广泛引起关注。但部分患者在服用EGFR-TKI初期即出现原发耐药,有些患者在服用EGFR-TKI一段时间后产生继发性耐药,本文综述EGFR-TKl分子耐药机制的研究现状,探讨EGFR-TKl分子耐药机制重要的临床意义。      

非小细胞肺癌EGFR基因突变异质性研究进展

 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在EGFR基因活化突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中疗效显著,然而,同样是EGFR活化突变阳性的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗后,疗效仍有明显差异;同一个患者的不同瘤灶也会对EGFR-TKIs出现不同的反应,这些现象可能与EGFR基因突变异质性有关,同一瘤灶的不同部分、同一患者的不同瘤灶、以及同一瘤灶治疗前后EGFR突变状态都有可能不一致。本文将从这三个方面对EGFR突变异质性研究进展作一综述。     

非小细胞肺癌EGFR-TK非经典突变临床研究进展

目前已发现594种表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变类型,其中,95％以上的变异存在于编码酪氨酸激酶结构域的基因的18~21外显子中。在总突变中,Del19（19号外显子缺失突变）与L858R（21号外显子点突变）突变约占84.60%,被确认为EGFR-TK敏感突变。其余突变包括：G719X（18号外显子点突变）,E709X（18号外显子点突变）,Del18（18号外显子缺失突变）,Ins19（19号外显子插入突变）,Ins20（20号外显子插入突变）, L861Q（21号外显子点突变）等为非经典突变,约占总突变形式的12.10%。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）EGFR各类型非经典突变对不同EGFR-TKIs治疗的反应差别很大,因此,了解EGFR非经典突变对靶向治疗的反应,对存在非经典突变的NSCLC患者的治疗具有重大意义。本文对NSCLC各个EGFR非经典突变的类型及针对此类突变的靶向治疗进展进行综述,以期为临床治疗提供参考。     

EGFR-TKI在非小细胞肺癌中的研究进展

摘 要：肺癌是引起人类恶性肿瘤相关性死亡的主要原因,也是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要类型。近年来,NSCLC的治疗取得重要突破,已由传统的手术、化疗和放疗,发展到精准分子靶向治疗时代和免疫治疗时代。NSCLC分子靶向治疗中,又以表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）研究最透彻,已广泛应用于EGFR突变人群中。一代EGFR-TKI已是EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗。一代EGFR-TKIs药物间疗效无显著性差异,不良反应发生率上厄洛替尼相对更低。二代EGFR-TKI疗效不亚于一代EGFR-TKI,对少见突变患者具有一定疗效。三代EGFR-TKIs作为后起之秀,对EGFR突变患者（包括T790M突变）疗效显著,对脑转移患者亦有作用。新时代下EGFR-TKI联合化疗、放疗、免疫及抗肿瘤血管治疗等其他治疗模式的探索初现成果,TKI联合其他抗肿瘤治疗给患者治疗带来新的选择和方向。EGFR-TKI治疗NSCLC在挑战与机遇中砥砺前行。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的分子机制及防治策略

目的 近年来EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)是EGFR突变型晚期NSCLC的重要治疗手段之一,然而,绝大部分患者治疗9～13个月后即出现耐药.EGFR-TKIs的耐药机制和耐药后治疗策略已成为基础和临床研究的热点.探讨非小细胞肺癌中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)耐药的分子机制及防治策略.方法 应用Pubmed和CNKI期刊全文数据库检索系统,以“EGFR TKI和耐药”为关键词,检索2005-01-2016-05的相关文献.纳入标准:(1) EGFR TKI耐药的定义;(2)EGFR-TKI的耐药分类;(3)EGFR-TKI耐药的分子机制;(4) EGFR-TKI耐药的防治策略.纳入57篇文献进行分析.结果 EGFR TKI耐药分为原发性耐药和获得性耐药.原发性耐药机制包括不同EGFR突变位点的敏感性差异和KRAS突变等,获得性耐药机制包括T790M突变、EGFR下游信号分子活化、旁路激活及表型转化等.耐药后仍缺乏标准治疗策略,可继续EGFR-TKI治疗、EGFR-TKI联合化疗或其他靶向治疗或改为化疗;基于耐药靶点的治疗策略,如第三代EGFR-TKI、Met抑制剂等也可作为选择.结论 EGFR-TKI耐药机制复杂,缺乏标准耐药治疗策略,基于临床治疗模式和耐药靶点的治疗策略有望为EGFR-TKI耐药患者的个体化治疗提供思路.     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移是NSCLC患者死亡的主要原因之一.表皮生长因子受体(EGFR)突变是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感性的关键靶点.EGFR-TKI单药或与经典治疗方案的联合均为NSCLC脑转移患者提供了有效治疗方案.尤其是,具有更强的穿越血脑屏障能力的新一代EGFR-TKI在克服TKI耐药、改善NSCLC脑转移预后中具有巨大的潜能.基于此,本文将就EGFR-TKI对非小细胞肺癌脑转移患者的治疗进展及相关临床试验的疗效结果进行综述.     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体分子影像研究进展

肺癌是全球累积危险性最高的肿瘤,每年有超过135万的新发病例,近120万人死于这一疾病,死亡人数超过乳腺癌、结肠癌和前列腺癌三者死亡人数的总和.由于肺癌的早期诊断方法至今没有突破性的进展,确诊后仅少数患者具备手术切除条件,因此,放、化疗在肺癌的治疗中占有重要地位.但传统放、化疗对肺癌的疗效有限,患者常出现难以忍受的毒副反应,而以铂类为基础的化疗疗效已达到一个不易突破的状态[1],因此,临床上迫切需要新的诊断手段和治疗药物的出现.     

Antiangiogenic agents as second-line therapy for advanced non-small cell lung cancer

With the approval of the antiangiogenic antibody bevacizumab in non-small cell lung cancer (NSCLC) and other malignancies, the tumor vasculature has emerged as a worthwhile therapeutic target. Second-line therapies have the potential to improve overall survival and quality of life over best supportive care alone. Accordingly, phase II and phase III studies are actively evaluating antiangiogenic treatments in the second-line setting in NSCLC, and results are awaited. Such therapies include antiangiogenic antibodies, small molecule inhibitors, and vascular-disrupting agents. This review will present the current landscape of angiogenesis inhibition in NSCLC, focusing on use as second-line therapy.     

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药机制的研究进展

近年来,随着医学分子生物学的飞速发展,分子靶向治疗理念的提出使肿瘤治疗进入一个新阶段。在对非小细胞肺癌（NSCLC）的分子学研究中,表皮生长因子受体（EGFR）突变成为目前研究最热门的分子靶点,针对这一靶点的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼等,已经广泛应用于临床治疗。然而,有一部分患者对EGFR-TKIs的治疗并不敏感或对其产生耐药性,影响了EGFR-TKIs的临床疗效。本文就EGFR-TKIs的耐药机制以及解除耐药的相应策略进行综述。     

EGFR-TKI与化疗药物在晚期非小细胞肺癌中最佳联合方式的探讨

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗药物之一。如何将EGFR-TKI与传统化疗药物合理组合,从而达到更佳的疗效日益受到人们关注。本文拟将目前研究较多的化疗药物与EGFR TKI的组合进行综述,梳理可能的最佳联合方式。     

Erlotinib usage after prior treatment with gefitinib in advanced non-small cell lung cancer: A clinical perspective and review of published literature

Erlotinib and gefitinib are among the most widely researched, used and available molecularly targeted therapies for treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). They are both tyrosine kinase inhibitors (TKIs) of the epidermal growth factor receptor (EGFR). In the past decade, there have been reports on clinical benefit from use of erlotinib after gefitinib failure in NSCLC patients. A review of published literature on this focussed topic is provided herein. Pooled analysis of published literature shows that majority of patients were female (60.6%), non-smokers (64.5%), had adenocarcinoma histology (88.3%) and were of East Asian ethnicity (92.3%). Presence of sensitizing EGFR mutation was detected in 48.4% of subjects. Disease control rates with prior gefitinib therapy and with subsequent erlotinib treatment were 79.4% and 45.4% respectively. Based upon our review, the most important predictive factor for clinical benefit from erlotinib identified was previous response to gefitinib. The exact explanations for the potential benefit from erlotinib use in this patient population is still not known and further studies are required to determine the role of molecular mechanisms especially those related to resistance to initial EGFR TKI therapy.     

EGFR inhibitors with concurrent thoracic radiation therapy for locally advanced non-small cell lung cancer

Currently, a combination of chemotherapy and radiotherapy is the standard treatment approach for locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). However, the clinical outcomes are still disappointing, with the 5-year survival rate being only approximately 20%. Further improvement in treatment outcome for patients with locally advanced NSCLC will require the development of more effective combined-modality therapies. Increasing attention has focused on the integration of targeted agents into current therapies. Many preclinical studies in this area have targeted the epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway to increase radiosensitivity. The in vitro rationale for targeting EGFR and concurrent ionizing radiation is well established, but to date, rare clinical data could provide proof-of-principle. In this review article, we briefly discuss pre-clinical data and the rationale and report all the different published clinical trials focusing on efficacy and toxicity in order to clarify and to summarize the present state-of-the-art of this particular combination in NSCLC.     

中国的非小细胞肺癌Gefitinib分子靶向治疗

目的 探讨非小细胞肺癌gefitinib分子靶向治疗的国内经验。方法 收集国内7个医院未经正式发表的用gefitinib治疗晚期非小细胞肺癌的资料，重点分析广东省肺癌研究所的病例情况。结果 自2001年7月至2003年12月．共有282例晚期非小细胞肺癌接受gefitinib治疗。有效率为22．2％～47．7％，疾病控制率为62．6％～81．8％。没有观察到明显的毒副作用。结论 gefitinib可安全有效地用于国内的晚期非小细胞肺癌。     

吉非替尼记名供药计划治疗晚期复发非小细胞肺癌的疗效和预后因素分析

目的 研究吉非替尼治疗中国晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的安全性和疗效.方法 2002年9月至2005年3月共入选晚期复发NSCLC患者120例,其中可评价疗效者103例.给予吉非替尼口服每次250 mg,每天1次,用药1个月后首次进行影像学疗效评价,此后每2～3个月复查影像学,直至出现病情进展或出现不能耐受的不良反应.停止吉非替尼治疗后,每6个月随访1次,直至患者死亡或随访结束.结果 103例患者的客观有效率为18.4%(19/103),疾病控制率为51.5%(53/103),中位疾病进展时间(TTP)为3个月(0.2～40个月),中位生存时间(MST)为9.8个月(0.5～51个月),1、2和3年生存率分别为44.7%、26.4%和13.2%.全组共有41例患者的TTP≥6个月,其MST为25.5个月.Cox多因素分析显示,腺癌、治疗后出现皮疹、体力状态(PS)评分<2分的患者具有更长的,TTP,而PS评分<2分、获得疾病控制的患者具有更长的生存期.本组患者的不良反应主要为皮疹、皮肤干燥、腹泻和转氨酶升高,多为Ⅰ～Ⅱ度.结论 吉非替尼对于部分晚期复发的NSCLC患者有效,部分疾病控制者具有较长的生存期,而不良反应可耐受.     

非小细胞肺癌患者血清CEA水平与EGFR-TKI疗效的关系

背景与目的:靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)在晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的疗效预测评估成为近年来研究的热点之一.本研究旨在探讨NSCLC患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平与EGFR-TKI治疗疗效的关系.方法:收集83例(腺癌67例,非腺癌16例)经吉非替尼或厄罗替尼治疗且疗效可评价的晚期NSCLC患者,有完整的血清CEA检测结果,分析CEA水平与EGFR-TKI药物治疗疗效的关系.结果:血清CEA<5 ng/mL者的有效率(CR+PR)为15.6%(5/32),疾病控制率(CR+PR+SD)为34.4%(11/32);CEA≥5 ng/mL者的有效率为29.4%(15/51),疾病控制率为74.5%(38/51).两组EGFR-TKI治疗的疗效差异有显著的统计学意义.血清CEA水平高的患者,服用EGFR-TKI药物后疗效更好,而CEA值较低的患者疗效较差.进一步分析血清CEA<5 ng/mL与CEA≥5 ng/mL患者一般临床特征,发现两组患者差异无统计学意义(P>0.05).结论:血清CEA水平可作为预测晚期NSCLC患者服用EGFR-TKI药物的疗效指标.     

EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌TKI联合肺部病灶SBRT的临床研究进展

目前表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已作为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准一线治疗,但EGFR-TKI治疗后不可避免的会产生获得性耐药而导致疾病进展,其中约50%患者为肺部原发灶和/或初始转移灶进展。放疗作为主要的局部治疗手段,在晚期肿瘤患者的管理中有着不可替代作用。应用射波刀实施的体部立体定向放疗(SBRT)是最先进的放疗技术,能够更好地满足临床需求。近年来,基于上述复发模式的思考,采用肺部病灶SBRT联合EGFR-TKI改善患者无瘤进展生存的治疗模式备受关注,本文将对该联合治疗策略的临床研究进展进行综述。