诱导鼻咽癌细胞Necroptosis样死亡以规避其耐药性的研究

鼻咽癌的治疗是以放疗为主,配合化疗、中医中药、免疫治疗等的综合治疗,但因鼻咽癌细胞的耐药性而致放化疗效果不佳。究其耐药性的原因主要包括细胞表面耐药蛋白高表达介导的多药耐药性（MDR）及凋亡调控基因表达失控导致的凋亡耐受。近来有研究者从诱导肿瘤细胞不同于凋亡的程序性死亡方式（如Necroptosis）着手,有望规避肿瘤细胞的耐药性。本文就鼻咽癌耐药性的机制、Necroptosis样死亡机制进行综述。     

肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展

一般肿瘤耐药性是指肿瘤细胞对一种抗癌药耐药，可能对结构和功能相似的药物产生交叉耐药性，而对非同类型的药物仍敏感。但是现在更为普遍的是肿瘤多药耐药性（muhidrugresistance，MDR），MDR现象由Biedler等在1970年首次发现，是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药，对非同类型的结构和功能机制不同的药物也产生耐药，这是导致肿瘤药物治疗失败的主原因：因此，研究MDR产生的分子机制并探寻逆转策略是目前肿瘤研究的一个热点，本文就该领域研究进展作一综述。     

肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

多药耐药（muhidrug resistance，MDR）现象指肿瘤细胞如果对一种化疗药物产生耐药性，那么对其它结构和功能不同的化疗药物也产生交叉耐受的现象。肿瘤细胞的MDR现象是肿瘤治疗中最常见、棘手的问题，因此要提高恶性肿瘤化疗的有效性，就必须深入研究MDR的机制以及寻求有效逆转MDR的对策。     

Bcl-2基因和肿瘤细胞耐药的研究

肿瘤细胞耐药严重影响化疗效果和肿瘤预后 ,是肿瘤治疗的重要障碍。肿瘤细胞耐药存在多种机制 ,并在不同阶段启动 ,使细胞在恶劣环境中的生存能力增强。实验表明 ,许多化疗药物通过诱导或强化肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用 ,因此细胞的凋亡抑制能够促进肿瘤细胞生存并对化疗药物产生耐受 [1] 。 Bcl- 2是最受关注的抑制细胞凋亡的基因 ,它的高表达可阻断多种因素诱导的细胞凋亡 ,使细胞对放化疗耐受 ,被认为是一种新型的耐药基因 [2 ]。1　Bcl- 2基因及其蛋白Bcl- 2是 1 985年 Tsujimoto在研究人滤泡性非霍奇金淋巴瘤染色体 t( 1 4;1 8)易位…     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体与肝癌细胞凋亡

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL是近年来发现的极具潜力的抗肿瘤药物,尽管TRAIL对大多数肿瘤细胞表现出强大的诱导凋亡作用,但几乎所有的肝细胞肝癌(HCC)细胞系均对TRAIL表现出不同的耐药性。c-FLIP的过度表达及Caspase-8低表达可能是HCC细胞系耐受TRAIL的主要机制,NF-κB途径的激活及死亡受体的表达不足也参与了这一耐受过程。化疗药物及其他一些生物制剂联合TRAIL可以改变HCC细胞对TRAIL的敏感性,大大提高了TRAIL应用于肝癌临床治疗的可能性。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL是近年来发现的极具潜力的抗肿瘤药物,尽管TRAIL对大多数肿瘤细胞表现出强大的诱导凋亡作用,但几乎所有的肝细胞肝癌(HCC)细胞系均对TRAIL表现出不同的耐药性。c-FLIP的过度表达及Caspase-8低表达可能是HCC细胞系耐受TRAIL的主要机制,NF-κB途径的激活及死亡受体的表达不足也参与了这一耐受过程。化疗药物及其他一些生物制剂联合TRAIL可以改变HCC细胞对TRAIL的敏感性,大大提高了TRAIL应用于肝癌临床治疗的可能性。     

长链非编码RNA对化疗耐药作用的研究进展

肿瘤细胞对化疗药物产生的耐药性常影响疗效,导致肿瘤治疗失败;药物外排增加、药物靶点突变和DNA损伤修复增强等是导致肿瘤耐药的主要机制。长链非编码RNA （lncRNA）在表观遗传修饰、转录以及转录后水平广泛的调控基因的表达,对肿瘤耐药的发生和发展发挥重要作用。本文将综合肿瘤耐药及lncRNA对耐药调控机制做一综述。     

中药逆转肿瘤细胞多药耐药研究述评(综述)

内在或获得性肿瘤细胞对抗肿瘤药物的多药耐药(ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ,ＭＤＲ)是导致肿瘤化学治疗失败的常见因素,也是困扰肿瘤药物治疗的关键性难题。多药耐药肿瘤细胞,常常对非同一类型的多种结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗癌药物同时产生耐受,使抗癌治疗陷入困境。据美国癌症协会估计,每年癌症患者约49万例死亡,90%以上肿瘤患者的死亡在不同程度上受到耐药影响。因此克服肿瘤细胞多药耐药,提高抗癌药物疗效已成为肿瘤治疗急待解决的关键性课题。1　多药耐药机制研究现有的研究成果表明,多种机制参与肿瘤细胞多药…     

肺癌多药耐药机制研究的新进展

<正>多药耐药性(Multidrug resistance,MDR)也称多向性耐药,即肿瘤细胞一旦对一种药物产生耐受,对其他结构及功能不同的化疗药物也交叉耐受。肿瘤细胞在治疗的初始阶段就对多种化疗药物无反应,称之原发性耐药或内在耐药(intrinsic drug resistance),如化疗初期效果很好,但经过几个疗程后,肿瘤细胞对所用的药物产生了耐药性,称之获得耐药(acquired drug resistance)。肺癌是人类恶性肿瘤死亡的主要原因之一,多数患者发现时已属晚期而失去手术机会,故化疗在肺癌的治疗中仍占有相当重要的地位,尤其是对小细胞肺癌效果较     

急性白血病多药耐药基因的研究及进展

急性白血病是对化疗有反应且诱导缓解率较高的恶性肿瘤 ,但对多种化疗药物的耐受是成功治疗的主要障碍之一。白血病细胞耐药的原因很多 ,目前公认的最主要的是多药耐药基因的过度表达。本文就急性白血病多药耐药性的研究现状进行综述。1　多药耐药性的概念所谓耐药性是指白血病细胞对某一化疗药物在最大耐受剂量时反应减低或完全无反应的现象。多药耐药性 (m ul-tidrug resistance,MDR)则指白血病细胞接触了一种或几种药物以后 ,不但对该药产生耐药性 ,而且对其它结构和作用机制不同的药物也产生耐药性 ,导致联合化疗方案失败。2　 MDR1…     

Nrf2-ARE通路与肿瘤耐药的研究进展

化疗是肿瘤临床治疗的主要手段,但在治疗过程中,肿瘤细胞易对化疗药物产生耐药性。肿瘤细胞耐药性已成为临床治疗的瓶颈。肿瘤耐药机制涉及多个方面,与药物转运相关蛋白、代谢酶系统的异常表达,DNA损伤的异常修复,肿瘤细胞自噬及凋亡异常等因素有关,其中调控细胞氧化应激反应的核转录相关因子2-抗氧化反应元件(Nrf2-ARE)通路在肿瘤耐药性的产生中发挥关键作用。Nrf2-ARE通路与肿瘤耐药的研究对肿瘤耐药性逆转和肿瘤的治疗有重要指导作用,是未来抗肿瘤分子靶向药物研究的重要发展方向。     

利用蛋白组学研究肿瘤耐药相关蛋白

肿瘤耐药是当前肿瘤治疗的主要障碍。近年来,包括药物外排增强、药物亚细胞水平分布改变、药物亲和力改变、细胞解毒和修复功能加强及肿瘤细胞抗凋亡能力增强等肿瘤耐药相关生物学机制的研究已取得很大进展,这些生物学机制共同构建成一个复杂的网络系统,详尽阐明这一多因子的网络能够更好地预测肿瘤患者对治疗的应答及制定肿瘤患者的个体化治疗。应用蛋白质组学技术已在肿瘤细胞系和组织中鉴定出大量新的耐药相关性因子和蛋白表达标记物。本文就比较蛋白质组学研究方法在不同肿瘤细胞中所发现的耐药相关蛋白及机制进行综述与分析。     

转移性结直肠癌抗EGFR治疗耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)的主要治疗靶点之一,然而抗EGFR治疗的耐药一直是亟待解决的临床难题。肿瘤细胞本身EGFR相关信号通路异常激活,基因组不稳定性等遗传学或表观遗传学改变是引发耐药最常见的机制,近期也有研究发现肿瘤微环境中细胞丰度和细胞因子的变化等也是引发抗EGFR治疗耐药的重要机制。我们将从肿瘤细胞和肿瘤微环境两个方面,对mCRC抗EGFR治疗的耐药机制进行综述。     

MRP1及TopoⅡ的表达与肺癌耐药性的关系

目的探讨肺癌耐药机制及明确耐药基因与化疗药物耐药性的相关性研究。方法应用MTT法对顺铂（Cisplatin）,吉西他滨（Gemcitabine）,长春瑞滨（Vinorelbine）,紫杉醇（Paclitaxel）,畀环磷酰胺（Iphospamide）5种化疗药物针对肺癌细胞悬液进行药敏检测;应用免疫组化进行MRP,（多药耐药相关蛋白1）及TopoII（拓扑异构酶Ⅱ）表达的检测,并将其表达情况与对应的化疗耐药性进行相关分析。结果①MRP．、TopoⅡ在肺癌中总的阳性表达率分别为：72．5％、50．0％。鳞癌和腺癌MRP1、TopoⅡ相比的表达差异无统计学意义（P〉0．05）,但鳞癌或腺癌和小细胞肺癌在MRP1、TopoⅡ表达相比差异有统计学意义（P〈0．05）;②MRP,的表达与顺铂、吉西他滨、长春瑞滨的耐药性均呈显著的正相关（P〈0．05）,其表达与紫杉醇、异环磷酰胺的耐药性差异无统计学意义（P〉0．05）;TopoⅡ的表达与顺铂、吉西他滨、紫杉醇、异环磷酰胺的耐药性均呈显著的正相关（P〈0．05）,其表达与长春瑞滨的耐药性差异无统计学意义（P〉0．05）。结论①MRP1较高表达及TopoⅡ的较低表达共同介导参与了肺癌耐药的机制,且与检测的化疗药物有不同程度的相关性。②应用肿瘤细胞体外培养、进行体外药敏检测,并明确耐药基因的表达情况,对于识别可能的耐药个体,选择合理有效的化疗药物,可能将会最大限度地避免无效化疗和提高化疗疗效。     

基于阻断蛋白质相互作用的抗肿瘤多肽研究进展

肿瘤的发病率在逐年增长,其中恶性肿瘤严重影响着人类的健康和生命。目前,临床上常规抗癌药物由于存在靶向性较低、毒副作用明显、容易产生耐药性等缺点,正在失去其一些治疗用途。而抗肿瘤多肽类药物拥有分子量小、靶向性强、特异性高、毒性弱、易于合成等特点,使其成为了治疗肿瘤的新方法。抗肿瘤多肽主要包括天然多肽、人工修饰多肽及人工合成多肽,其作用机制非常复杂,主要包括抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,促肿瘤细胞凋亡,免疫调节等。该文从多肽通过阻断蛋白质相互作用发挥抗肿瘤作用这一机制进行概述。     

乳腺癌耐药蛋白的最新进展

乳腺癌耐药蛋白是最近发现的一种肿瘤多药耐药蛋白,它存在于细胞膜上与肿瘤耐药关系密切.因此,乳腺癌多药耐药蛋白有望成为一种新的治疗靶点.现主要综述,乳腺癌耐药蛋白的基因和蛋白的结构特点、作用方式、耐药特征、检测方法、其表达在临床中的意义及其介导的MDR(multidrug resisatnce)的逆转.     

ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗进展

肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其中80%以上为非小细胞肺癌,由于起病隐匿且缺乏特异性症状,多数患者诊断时已是晚期,放化疗及分子靶向治疗成为其主要的治疗手段。EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%~5%,对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。充分了解耐药机制将有助于耐药后的个体化治疗。本文叙述了ALK阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗的关键临床试验,以及有关耐药诊治的相关进展。      

慢性应激与肿瘤的发生与演进

慢性应激是指激活经典的下丘脑-垂体-肾上腺轴神经内分泌系统和交感神经系统而引发的机体持续非特异性适应性反应。现已证实,慢性应激可诱发肿瘤发生并促进肿瘤演进,特别是对机体的免疫功能和肿瘤微环境的重塑具有重要影响。然而,由于慢性应激自身机制复杂,个体耐受差异较大,导致其在肿瘤发生与演进中的研究证据尚不确切。因此,本文就慢性应激与肿瘤发生、演进的相关性研究进行综述,重点解析慢性应激促进肿瘤发生发展的分子机制,抑制机体免疫反应、重塑肿瘤免疫微环境的作用及机制,探讨健康人群与肿瘤患者的应激管理方案,以期为靶向慢性应激逆转肿瘤的新策略研究提供新的线索与方向。我们认为,靶向环磷酸腺苷/蛋白激酶A/环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP/PKA/CREB）信号通路逆转肿瘤发生的治疗策略,应激、炎症与免疫以及肿瘤之间的关系,β受体拮抗剂的“抑癌”活性及其机制以及与不同联合治疗方案的选择,仍需进一步探索。健康的生活方式、积极的生活态度与专业的应激管理指导对肿瘤的防治来说至关重要。     

Microarray analysis of gene expression profile of multidrug resistance in pancreatic cancer

Background  Chemotherapy is the most frequently adopted adjuvant therapy of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), but the development of drug resistance reduces its effectiveness. Clarification of the mechanism of multidrug resistance (MDR) development in PDAC is needed to improve the therapeutic effect of chemotherapy. This study was aimed to investigate the molecular mechanism of MDR of PDAC and to identify genes associated with MDR development.
Methods  The gene expression profiles of cell line SW1990 and three drug-selected pancreatic chemoresistant sub-lines, SW1990/5-Fu, SW1990/ADM and SW1990/GEM, were obtained using an oligonucleotide microarray (Affymetrix HG U133 2.0 plus) that contained approximately 38 000 human genes. The microarray results were validated by real-time quantitative polymerase chain reaction and Western blot analysis.
Results  There were 165 genes and expressed sequence tags, some of which have never been linked to drug resistance, that were up- or down-regulated at least 2-fold in all resistant sub-lines when compared with SW1990. According to Gene Ontology annotation, differentially expressed genes related to MDR in pancreatic cancer belong to many functional families and with diverse biological processes. Genes related to antioxidant activity, apoptosis, the cell cycle, signal transduction and intracellular adhesion may undergo epigenetic changes preceding MDR development. A hierarchical clustering was conducted and several interesting clusters were discovered that may be primarily related to cell cycle and developmental regulation. A prediction rule was built from the expression profiles of 117 genes after support vector machine (SVM) analysis, and the prediction result was examined by cytotoxic testing. As a result, a differential gene expression pattern was constructed in multidrug resistant pancreatic cancer cells.
Conclusions  The findings of this study prove that construction of a chemoresistance prediction rule, based on gene expression patterns, is practical. These data provide new insights into the molecular mechanism of pancreatic cancer MDR development and may be useful for the detection and treatment of MDR in pancreatic cancer patients.

     

脑缺血预处理和脑缺血耐受机制的研究进展

脑缺血预处理（cerebral ischemic preconditioning,CIP）是指短暂的、亚致死性的缺血诱导脑组织产生内源性保护机制,可以提高脑组织对缺血的耐受性。这种脑缺血预处理诱导脑组织对后续致死性脑缺血产生迟发性的抵抗能力的现象称为脑缺血耐受（cerebral ischemic tolerance,CIT）。CIP及CIT潜在的神经保护机制涉及NO及NO相关信号通路、兴奋性或抑制性神经递质、炎症因子、腺苷、细胞能量代谢和线粒体、自噬溶酶体的激活、抑制细胞死亡与凋亡、激活DNA修复和自我修复/重塑机制、血管重塑和保护血脑屏障等。通过对CIP及CIT内源性神经保护的机制的深入研究有助于为临床防治缺血缺氧脑病提供新策略。     

miR-124 modulates gefitinib resistance through SNAI2 and STAT3 in non-small cell lung cancer

Gefitinib is used as a first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Unfortunately, most NSCLC patients inevitably develop gefitinib resistance during treatment. In addition to EGFR mutation status, the mechanisms involved are largely unknown. In this study, we showed that miR-124, a tumor suppressor, was significantly down-regulated in gefitinib-resistant NSCLC patients and cell lines compared with gefitinib-sensitive patients and cell lines. In addition, the miR-124 depletion induced gefitinib resistance, and miR-124 overexpression sensitized gefitinib-resistant cells to gefitinib. Mechanistic analysis revealed that miR-124 decreased SNAI2 and STAT3 expression by directly targeting their 3'UTRs and that knocking down SNAI2 or STAT3 partly reversed the gefitinib resistance induced by miR-124 depletion. Our data demonstrate that the miR-124 plays a new critical role in acquired resistance to gefitinib and that the manipulation of miR-124 might provide a therapeutic strategy for reversing acquired gefitinib resistance.