MTRR基因多态性对口服叶酸治疗HHcy效果的影响

目的 探讨甲硫氨酸合成酶还原酶（Methionine Synthase Reductase,MTRR）基因多态性对口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia,HHcy）效果的影响以及基因与环境因素在治疗效果中的交互作用。 方法 采用前瞻性研究方法,选择河南某医院住院的HHcy病人（Hcy≥15 μmol/L）纳入研究队列,给予口服叶酸（5 mg/d）治疗3个月,根据其治疗后的Hcy水平分为干预成功组和失败组。运用MassArray 技术对MTRR基因的2个位点（rs1801394、rs162036）进行基因分型,多因素降维模型（MDR）分析基因-环境交互作用。 结果 rs1801394突变杂合型AG（OR=3.07,95%CI:1.82～5.18）、突变纯合型GG（OR=4.50,95%CI:1.32～15.35）、突变基因型（AG+GG）（OR=3.20,95%CI:1.93～5.31）和等位基因G（OR=2.43,95%CI:1.62～3.66）能增加叶酸治疗HHcy失败的风险。rs162036突变杂合型AG（OR=0.44,95%CI:0.25～0.78）、突变基因型（AG+GG）（OR=0.45,95%CI:0.26～0.77）和等位基因G（OR=0.51,95%CI:0.32～0.82）能降低治疗失败的风险。基因与环境交互作用分析结果显示rs1801394与冠心病病史存在交互作用（OR=5.08,95%CI:2.97～8.68）。结论 MTRR基因上rs1801394位点和rs162036位点可对口服叶酸降HHcy的效果产生影响,rs1801394位点和冠心病病史对叶酸降HHcy效果的影响具有交互作用。     

同型半胱氨酸水平与心血管疾病危险因素的关联性分析

目的了解中老年职工同型半胱氨酸(Hcy)血清分布特点,为防治高同型半胱氨酸血症(HHcy)提供依据。方法选择某炼化公司40岁以上的体检职工5 113人,分析不同性别、年龄血清Hcy水平和HHcy检出率及HHcy与心血管疾病危险因素的关联性。结果各年龄组男性血清Hcy水平及HHcy检出率均明显高于女性,差异有统计学意义(P0.01);男女HHcy检出率均随年龄增加呈增高趋势(P0.01);Logistic回归分析显示,男性(OR=3.99,95%CI:3.12~5.10)、年龄大(OR=1.02,95%CI:1.01~1.03)、有高血压(OR=2.56,95%CI:2.04~3.22)、收缩压高(OR=1.01,95%CI:1.01~1.02)和BMI值大(OR=1.40,95%CI:1.04~1.89)是HHcy独立危险因素;而肌酐清除率高(OR=0.39,95%CI:0.31~0.49)是保护因素。结论年龄大、收缩压高、BMI值大和肌酐清除率低与Hcy水平有关联。     

叶酸拮抗高同型半胱氨酸血症大鼠Bcl-2基因低甲基化研究

目的探讨叶酸对蛋氨酸饮食诱导高同型半胱氨酸血症(Hhcy)大鼠主动脉组织Bcl-2基因甲基化水平影响。方法健康6周龄雄性wistar大鼠36只,体重(160±10)g,适应性喂养一周后随机分为对照组、高同型半胱氨酸组、叶酸干预组、每组12只。对照组给予AIN-93G配方饲料,高同型半胱氨酸组饲以含1.7%蛋氨酸的AIN-93G配方饲料,叶酸干预组饲以含1.7%蛋氨酸和0.008%叶酸的AIN-93G配方饲料。喂养18周后,全自动生化仪测定血浆Hcy浓度、叶酸浓度和维生素B12浓度;免疫组化检测大鼠主动脉组织Bcl-2表达;巢式降落式PCR联合甲基化特异性PCR检测Bcl-2基因启动子区甲基化水平,荧光RT-PCR检测主动脉组织Bcl-2基因mRNA表达。结果 18周蛋氨酸饮食可以诱导大鼠高同型半胱氨酸血症(P<0.01),叶酸摄入可以拮抗血浆同型半胱氨酸水平升高(P<0.01);与对照组比较,高Hcy组大鼠主动脉组织Bcl-2阳性细胞数目增加,Bcl-2基因启动子区甲基化水平降低(P<0.05),Bcl-2 mRNA表达增加(P<0.05)。叶酸干预后,主动脉组织Bcl-2阳性细胞数目减少,Bcl-2基因启动启动子区甲基化水平高于高Hcy组(P<0.05),Bcl-2 mRNA表达低于高Hcy组(P<0.05)。结论叶酸摄入可以拮抗高同型半胱氨酸血症大鼠主动脉组织Bcl-2低甲基化,使Bcl-2表达减弱,可能是其参与抗动脉粥样硬化形成的分子机制之一。     

2型糖尿病合并冠心病患者的同型半胱氨酸水平及代谢关键酶基因多态性特点

目的探讨中国北方地区糖尿病合并冠心病者同型半胱氨酸(Hcy)及其代谢相关酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T及胱硫醚β-合成酶(CBS)844 ins 68基因多态性的特点。方法研究对象均为北方汉族人群,包括无血缘关系的70名糖尿病合并冠心病患者、71名糖尿病患者和85名健康人群。应用荧光偏振免疫法(FPIA)测定Hcy水平,应用微粒子酶免分析免疫法(MEIA)测定血浆叶酸、维生素B12浓度,同时测定血脂。应用聚合酶链反应分析MTHFR C677T与CBS844 ins 68基因多态性。结果糖尿病合并冠心病组(DM+CHD组)Hcy中位数为14.8μmol/L,显著高于DM组(11.1μmol/L)和对照组(11.2μmol/L),(P<0.01),DM组与对照组之间差异无显著性(P>0.05)。DM+CHD组的T等位基因频率(45%)明显高于糖尿病组(26.8%)和对照组(31.2%),(P<0.01)。三组CBS844 ins 68的基因型及等位基因频率差异无显著性(P>0.05)。本研究定义Hcy>15μmol/L为高Hcy血症(HHcy)。Logistic回归分析显示HHcy的OR值为4.547(95%CI1.970～10.496),(P<0.01);MTHFR677携带T基因的OR值为2.369(95%CI1.160～4.841),(P=0.018);CBS844 ins 68基因的OR值为0.384(95%CI0.033～4.423),(P=0.443)。结论HHcy、MTHFR677携带T基因可能是中国北方地区汉族人2型糖尿病合并冠心病发生的危险因素。     

中老年精神分裂症患者高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病的相关性分析

目的 探讨中老年精神分裂症患者高同型半胱氨酸血症(HHcy)与心脑血管疾病的相关性。 方法 选择2014年7月1日-12月31日北京市昌平区中西医结合医院住院病人中年龄≥45岁的中老年精神分裂症患者403例为研究对象,收集一般人口学特征、病例资料,采用循环酶法检测血清Hcy水平。以Hcy≥15 μmol/L作为高同型半胱氨酸血症的标准,将所有病例分为HHcy组(n=192)及非HHcy组(n=211),分析高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病的相关性。 结果 男性HHcy的发生率(73/127,57.5%)高于女性(119/276,43.1%)患者(χ²=7.194,P=0.007);HHcy组合并冠心病(χ²=46.034,P<0.001)及脑梗死(χ²=5.675,P=0.017)的比例高于非HHcy组;二元logistic回归显示:高同型半胱氨酸血症与性别(OR=1.934,P=0.004)及是否合并冠心病有关(OR=1.755, P=0.007)。 结论 中老年精神分裂症患者常合并心脑血管疾病;男性患者发生高同型半胱氨酸血症的风险高于女性;是否合并冠心病与精神分裂症患者发生HHcy密切相关。     

上海某社区35～59岁高血压人群同型半胱氨酸水平及其分布特征

【目的】分析上海某社区35~59岁高血压人群同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平及分布特征,了解该人群高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)的患病率及其相关因素。【方法】采用整群随机抽样方法,对2016年上海某社区1 161例35~59岁高血压患者进行体格检查及问卷调查,并测定血浆Hcy水平,采用SPSS 22.0软件分析不同高血压人群Hcy水平及HHcy患病状况,采用非条件logistic回归方法分析HHcy相关危险因素。【结果】1 161例35~59岁高血压患者的Hcy中位数为14.80μmol/L(男性:18.10μmol/L,女性:13.70μmol/L,P0.05)。Hcy水平随年龄递增,不同高血压家族史、糖尿病史、高血压组别以及体质指数(BMI)比较,男、女性Hcy中位数水平差异均有统计学意义(P0.05);人群HHcy检出率为48.06%(男性72.12%,女性27.29%;χ2=232.45,P0.05)。高血压组别是男性HHcy的相关因素,重点组和好转组分别是稳定组的16.94倍及4.43倍;女性重点组及好转组相应OR值(95%CI)分别为42.63(16.13,121.94)及23.74(9.67,61.81);女性HHcy水平还与年龄相关,50岁以上年龄组的危险度是50岁以下组的2倍以上。【结论】Hcy性别差异明显,男性、高血压分组是35~59岁社区高血压人群HHcy的相关因素。     

血浆同型半胱氨酸及叶酸、维生素B_(12)与深静脉血栓关系的病例对照研究

目的探讨同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)及叶酸、维生素B12与深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)的关系。方法采用病例对照研究的方法,对50例确诊为DVT的患者及来自同一地区、性别、年龄匹配的50例对照,调查流行病学资料,同时检测血中Hcy、叶酸、维生素B12含量,分析其与DVT形成之间的关系。结果血浆高同型半胱氨酸(HHcy)水平、血中叶酸水平低下与DVT发生的关系有统计学意义,OR分别为3.74(1.21～11.59)、0.17(0.05～0.53)。血中叶酸水平与Hcy水平相关,偏相关系数为-0.21,P值为0.04;维生素B12水平与叶酸水平相关,偏相关系数为0.31,P值为0.002。结论血浆HHcy水平与DVT发生的危险性增高呈正相关;血中叶酸和维生素B12水平与DVT发生的危险性呈负相关;低叶酸水平不仅通过增加血Hcy水平,而且可能通过其他机制,增加DVT发生的危险性;血中维生素B12水平低下主要是通过影响叶酸水平,引起HHcy,进而增加DVT发生的危险性。     

湖南地区≥30岁社区人群高同型半胱氨酸血症现状及影响因素分析

目的了解湖南地区≥30岁社区人群血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平现状及相关影响因素,为湖南地区心脑血管疾病防治提供科学依据。方法采用分层整群随机抽样方法,于2013年6月—2014年5月对湖南地区≥30岁常住居民4 012人进行调查。内容包括人口学特征、体格检查和实验室检测等资料。通过χ2检验和多因素logistic回归分析,探讨高同型半胱氨酸血症(HHcy)现状及影响因素。结果调查人群总Hcy水平为(13.77±7.68)μmol/L,HHcy患病率为35.4%,其中男性为45.3%,女性为28.5%。HHcy组与非HHcy组人群性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压患病率及尿酸、肌酐、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)含量差异有统计学意义(均P 0.01);Pearson积差相关分析结果显示,Hcy水平分别与年龄、肌酐、尿酸、TC、TG呈正相关(r=0.068、0.072、0.138、0.109、0.266,均P 0.01)。多因素logistic回归分析结果显示,男性(OR=1.307,95%CI=1.078～1.585)、吸烟(OR=1.294,95%CI=1.053～1.589)、高血压(OR=3.707,95%CI=3.195～4.302)、高胆固醇(OR=1.276,95%CI=1.175～1.386)、高甘油三酯(OR=3.993,95%CI=2.960～5.388)、高尿酸(OR=1.002,95%CI=1.001～1.003)、高肌酐血症(OR=1.004,95%CI=1.001～1.008)是HHcy的影响因素。结论 HHcy患病率男性高于女性,并随年龄增长而升高。男性、吸烟、高血压、高胆固醇、高甘油三酯、高尿酸、高肌酐血症是HHcy的影响因素。     

同型半胱氨酸对人血管平滑肌细胞5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因启动子甲基化修饰及mRNA表达的影响

目的探讨同型半胱氨酸(Hcy)对人血管平滑肌细胞(HVSMCs)5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因启动子甲基化修饰及其mRNA表达的影响。方法正常人脐动脉血管平滑肌细胞体外培养,在培养基中加入临床高Hcy血症相关浓度及极高浓度的Hcy(0、30、100、200、500和1000μmol/L),并孵育72h,以MS-PCR分析MTHFR启动子区域甲基化状态,采用RT-PCR测定MTHFR mRNA的表达水平。结果不同浓度Hcy处理人血管平滑肌细胞后,其MTHFR基因启动子区域出现去甲基化,甲基化水平明显降低。RT-PCR结果显示MTHFR mRNA表达增加。结论Hcy可促进人血管平滑肌细胞MTHFR启动子区域去甲基化,并使MTHFR mRNA表达增加。     

用Logistic二元回归自变量法分析高同型半胱氨酸血症的相关因素

目的探讨血浆同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平升高的相关因素。方法用断面调查的方法,对入选的144例病例,采用荧光偏振免疫法(Fluorescence Polarization Immuno-assay,FPIA)测定血浆Hcy水平,分别统计各病例血压、血糖、血脂等危险因素,采用Logistic逐步回归方法(后退法)筛选自变量,评价Hcy水平及其相关因素。结果本研究中,高同型半胱氨酸血症(HHcy)的发生率为68.7%。男性、高LDL患者更倾向于伴有高水平的Hcy,LDL的标准化比值比估计值为1.441,高于性别的标准化比值比估计值1.288,即高LDL血症对HHCy的影响高于性别对HHcy的影响。高血压、糖尿病等因素对Hcy水平的影响无显著性。结论血浆同型半胱氨酸水平与LDL水平及性别存在显著相关性。     

Efficacy of Folic Acid Therapy in Patients with Hyperhomocysteinemia

Background: Increased plasma homocysteine (Hcy) levels are a risk factor for stroke and can be reduced with folic acid therapy. Therefore, it is extremely important for patients with hyperhomocysteinemia (HHcy) to obtain the normal level of Hcy after folate intervention. Thus far, few studies have reported the effective rate defined as percentage of patients who achieved normal plasma Hcy levels after folic acid therapy. Objectives: The present study aimed to investigate the effective rate of folic acid for the treatment of HHcy and the impact of plasma baseline Hcy levels and the compliance of oral folic acid on the efficacy.

Methods: A total of 858 patients with HHcy were treated with oral folic acid (5 mg/d) for 3 months. Fasting blood samples collected at baseline and at the end of treatment were assayed for plasma Hcy levels.

Results: After 3 months of treatment, the plasma Hcy levels of 484 patients were reduced to below the normal levels (15 μmol/L), corresponding to an effective rate of 56.41%. The average of Hcy levels decreased by 28.05%. The effective rates of folic acid therapy in a mild Hcy elevated group and an intermediate Hcy elevated group were 61.34% and 27.78%, respectively (p = 0.000). The effective rates among patients with good and poor compliance of oral folic acid were 65.29% and 35.18%, respectively (p = 0.000).

Conclusions: More than 40% patients with HHcy failed to reach the normal range (5–15 μmol/L) after 3 months of folic acid supplementation. Further prospective studies are warranted to explore the reasons for failure.     

叶酸对孤独症谱系障碍儿童甲基化水平和氧化应激状态的影响

了解孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders,ASD)儿童叶酸、同型半胱氨酸(Hcy)和谷胱甘肽(GSH)代谢状况,为探讨叶酸对ASD儿童甲基化水平和氧化应激状态的作用提供参考.方法 采用病例对照研究方法,收集哈尔滨医科大学儿童发育行为研究中心就诊的ASD儿童53例,选取53例性别年龄匹配的儿童为对照组,应用传统方法检测血清叶酸,Hcy,GSH和氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平.招募参与结构化教学训练的ASD儿童83例,根据是否补充叶酸分为叶酸干预组和非叶酸干预组.采用自闭症儿童心理教育评核第3版(Psychoeducational Profile-third edition,PEP-3)对干预前后的ASD儿童进行发育水平评估,同时应用高效液相色谱检测叶酸干预组中29例ASD儿童干预前后的血浆叶酸,Hcy,GSH以及GSSG水平,并与对照儿童进行比较.结果 病例对照研究中,ASD组血清叶酸,GSH和GSH/GSSG比值明显低于对照组,Hcy和GSSG明显高于对照组,差异均有统计学意义(P值均<0.05).叶酸干预组的ASD儿童认知、语言理解和情感表达方面较非叶酸干预组提高.叶酸干预前,ASD儿童血浆叶酸,GSH,GSH/GSSG低于正常儿童,Hcy和GSSG高于正常儿童;叶酸干预后,ASD儿童叶酸,GSH,GSH-/GSSG明显升高,Hcy和GSSG明显降低,差异均有统计学意义(P值均<0.05);且与正常儿童相比,叶酸水平升高而Hcy降低.相关分析显示,Hcy的改变与行为特征—语言评分的改变呈负相关(r=-0.411,P=0.027).结论 ASD儿童体内叶酸水平低、Hcy水平高、氧化应激强.叶酸干预能够有效调节甲基化水平和氧化应激状态,对于参与结构化训练的ASD儿童具有良好的辅助治疗作用.     

慢性轻度高同型半胱氨酸血症对大鼠NO影响

目的观察蛋氨酸强化或叶酸缺乏膳食诱导的慢性高同型半胱氨酸血症(HHcy)大鼠体内一氧化氮(NO)的生成和代谢转化情况,从而探讨同型半胱氨酸(Hcy)致动脉粥样硬化(AS)中NO的可能作用。方法36只SD大鼠,按体重随机分为3组;对照组、高蛋氨酸组和叶酸缺乏组,分别饲以美国营养学会1993年公布的生长期啮齿类动物纯化配方饲料(AIN-93 G饲料)及强化1%L-蛋氨酸或不含叶酸的AIN-93 G饲料。14周后测定血浆总Hcy,血清NO、丙二醛(MDA)等含量,主动脉一氧化氮合酶(NOS)活性及主动脉硝基化酪氨酸(NT)含量。结果高蛋氨酸和叶酸缺乏膳食均可升高血浆Hcy水平,各组的NO含量及NOS活性差异无统计学意义,但2个HHcy实验组的MDA含量和主动脉NT表达量均高于对照组。结论膳食诱导的慢性HHcy大鼠体内NO总量及主动脉NOS活性并没有变化;氧化应激生成过氧化亚硝基阴离子(ONOO-)等反应使NO的生物可用性降低。     

叶酸、甲钴胺对矿区老年H型高血压患者的干预效果分析

目的探讨补充叶酸、甲钴胺对伴同型半胱氨酸（Hcy）升高的老年高血压患者的干预效果。方法依据2010年《中国高血压防治指南》,将134例Hcy升高的矿区老年高血压患者分为干预组70例和对照组64例,干预组予以叶酸、甲钴胺口服,定期复查血清Hcy;对照组未予以补充叶酸、甲钴胺。在此期间2组均给予规范化降压药物治疗。检测并比较2组治疗前、后血清Hcy的变化。结果干预组治疗后血清Hcy水平低于治疗前及对照组,差异均有统计学意义（P〈0.05）对照组治疗前、后血清Hcy水平无变化,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论对于伴Hcy升高的老年高血压患者,予以补充叶酸、甲钴胺干预后该指标得到明显改善,对预防心脑血管突发事件具有一定的积极作用。     

Folic acid and vitamin B-12 supplementation does not favorably influence uracil incorporation and promoter methylation in rectal mucosa DNA of subjects with previous colorectal adenomas

Adequate folate availability is necessary to sustain normal DNA synthesis and normal patterns of DNA methylation and these features of DNA can be modified by methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T genotype. This study investigated the effect of MTHFR C677T genotype and daily supplementation with 5 mg folic acid and 1.25 mg vitamin B-12 on uracil misincorporation into DNA and promoter methylation. Subjects (n = 86) with a history of colorectal adenoma and MTHFR CC or TT genotype were randomly assigned to receive folic acid plus vitamin B-12 or placebo for 6 mo. Uracil misincorporation and promoter methylation of 6 tumor suppressor and DNA repair genes were assessed in DNA from rectal biopsies at baseline and after the intervention. The biomarkers did not differ between the treated group and the placebo group after 6 mo compared with baseline. The uracil concentration of DNA increased in the treated group (5.37 fmol/microg DNA, P = 0.02), whereas it did not change in the placebo group (P = 0.42). The change from baseline of 4.01 fmol uracil/microg DNA tended to differ between the groups (P = 0.16). An increase in promoter methylation tended to occur more often in the intervention group than in the placebo group (OR = 1.67; P = 0.08). This study suggests that supplementation with high doses of folic acid and vitamin B-12 may not favorably influence uracil incorporation and promoter methylation in subjects with previous colorectal adenomas. Because such alterations may potentially increase the risk of neoplastic transformation, more research is needed to fully define the consequences of these molecular alterations.     

Identifying gene-environment interactions on the efficacy of folic acid therapy for hyperhomocysteinemia based on prediction model

Various genetic and environmental factors or their interactions may result in the failure of folic acid therapy for hyperhomocysteinemia (HHcy). We hypothesized that an optimal predictive model of gene-environment interactions could be constructed to predict the efficacy of folic acid therapy in HHcy. A prospective cohort study of 638 HHcy patients was performed. The patients were treated with oral folic acid (5 mg/d) for 90 days. We used conditional inference tree model to stratify the failure risk of folic acid therapy synthesizing information from a weighted genetic risk score (wGRS) and environmental exposures, simultaneously interpreting the gene-environment interaction network in predicting the efficacy of HHcy. We detected high-order interactions between medical history of stroke, coronary heart disease (CHD), wGRS, and baseline total homocysteine (tHcy) on the failure risk of folic acid therapy. The wGRS in fourth quartile had 3.73-fold increased failure risk of folic acid treatment (odds ratio = 3.73, 95% confidence interval: 1.47-9.45). Stroke was identified as the key discriminator among the variables examined. A total of 3.3% of participants in failure group were at the lowest failure risk of folic acid therapy (nonstroke, non-CHD, baseline tHcy ≤ 31.1 μmol/L, wGRS ≤ 1.05). Individuals with stroke but with wGRS > 1.05 were at the highest failure risk of folic acid therapy (91.0% of participants in failure group). Medical history of stroke, CHD, wGRS, and baseline tHcy were consistently identified as significant risk factors for the failure risk of folic acid therapy. The multiple interactions between genetic and environmental factors can be visually presented via the conditional inference tree model.     

叶酸对神经管畸形干预效果的Meta分析

目的评价0.4mg叶酸对神经管畸形的干预效果。方法采用Review Manager4.2分析软件对纳入的各独立研究进行定量综合分析;同质资料采用固定效应模型的Peto法估计合并效应量及其95%CI,异质资料则用随机效应模型(D-L法)。结果共纳入符合要求的叶酸干预研究的原始文献6篇,叶酸干预的各研究结果不同质(χ2=13.43,P=0.02),本次研究采用随机效应模型的Meta分析,叶酸对神经管畸形干预效果的合并效应量(合并RR值)经Z检验差异有统计学意义,Z=5.17,P=0.00001,合并RR值为0.36(95%CI:0.25~0.53)。结论叶酸对神经管畸形的干预是卓有成效的。