新型Sigma-1 受体变构调节剂的发现和潜在应用

Sigma-1 受体是许多神经精神疾病治疗中的重要靶点。除了正位调节,变构调节也是调节该受体功能重要途径。由于变构调节的优越性,变构调节剂也成为靶向 sigma-1 受体药物发现的新策略。该文在总结sigma-1 受体生物学功能和相关配基的基础上,重点介绍新型变构调节剂的发现与潜在应用,旨在为以 sigma-1受体为靶点的药物研发提供新的思路。     

核心蛋白变构调节剂的研究进展

核心蛋白变构调节剂以核心蛋白为靶点,通过调控共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成来抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制,有望用于乙型肝炎治疗并克服核苷类药物的耐药问题。本文从HBV的复制过程、核心蛋白的功能、核心蛋白变构调节剂的作用机制、分类及临床研究进展等方面进行综述,列举了12个该类药物,并总结了其机制、所属类别、化学结构、安全性、抗HBV效果、联合用药情况等,此外探讨了核心蛋白变构调节剂的优势及存在的问题,期望能为抗HBV的新药开发提供参考。     

基因变构IL-2重组克隆的构建

①目的 构建基因变构IL-2（88ArgIL-2)的重组克隆。②方法 将正常人的扁桃体细胞经PHA刺激后，获得cDNA文库，并以此为模板，经套式PCR扩增得IL-2的基因编码序列。测序确认正确后，设计含有突变位点的引物，经pCR定点诱变技术获得变构IL-2克隆并进行序列确定。③结果 IL-2基因定点诱变成功，并获得了基因变构IL-2重组克隆。④结论 IL-2重组基因变构克隆的构建为进一步在原核和真核细胞中表达以及研究制备低毒、高效的新型基因变构IL-2奠定了基础。     

α7-nAChR正向变构调节剂对原代海马神经元活性影响

目的 探讨α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7-nAChR)的正向变构调节剂(PAM)NS1738(Ⅰ型PAM)和PNU120596(Ⅱ型PAM)对原代培养的海马神经元活性的影响.方法 原代培养的海马神经元用胆碱(choline)、choline+NS1738、choline+PNU120596处理7 d后,采用蛋白质免疫印迹...     

视紫质样GPCR中偶联氨基酸的变构通讯网络

目的：预测视紫质样GPCR中由Leu-125等氨基酸组成的变构通讯网络。方法：基于视紫质蛋白的多序列比对，利用统计偶联分析方法计算该多序列比对中各氨基酸位点的统计能量，然后，提取该多序列比对在Leu-125氨基酸位点为异亮氨酸的序列组成子比对，根据子比对计算比对中任一位点和Leu-125氨基酸位点的统计偶联能量。结果：根据此统计偶联能量推测出与Leu-125偶联的氨基酸位点。结论：通过统计偶联分析推测出的与Leu-125偶联的氨基酸位点为研究证实了的视紫质样GPCR中的重要功能位点，它们构成了视紫质样GPCR的变构通讯网络。     

人参皂苷Rg1通过调控细胞膜受体改善记忆研究进展

细胞膜受体-G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30, GPR30)、烟碱乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor, nAChR)、酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases, RTKs),γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor, GABAR)和甘氨酸受体（glycine receptor, Glycine R）在学习记忆中扮演重要角色。这些细胞膜受体可能是人参皂苷Rg1改善记忆的潜在靶点。人参皂苷Rg1通过激活上游的细胞膜受体、级联神经细胞钙调蛋白激酶Ⅱ、磷脂酰肌醇3-激酶信号通路、细胞外调节蛋白激酶、雷帕霉素靶蛋白等信号通路调节海马突触可塑性或促进突触再生,从而发挥改善学习记忆的功能。这些上游细胞膜受体均是人参皂苷Rg1的作用靶点。     

药物作用和治疗新进展:G蛋白偶联受体及信号转导相关新概念

本文以临床上常用的与G蛋白偶联受体相关的药物为例,阐述了完全和部分激动剂、中性拮抗剂、反向激动剂和变构调节等概念的理论价值,以及这些概念在临床合理用药过程中的地位。此外,对受体信号转导过程的精细调节机制,例如激动剂介导的信号转导、受体转运、受体间相互作用及G蛋白调节物质的作用进行了探讨。对上述受体分子和信号转导药理基础理论的理解将有助于临床上合理的药物治疗。     

咪达唑仑的临床应用进展

咪达唑仑为新一代苯二氮卓类药物,具有水溶性及半衰期短的特点,随剂量具有镇静、嗜睡、肌松、抗惊厥和顺行性遗忘等作用,对血流动力学影响轻微,临床应用广泛。1药理基础1.1咪达唑仑主要通过苯二氮卓受体(BZ受体)作用于脑干网状结构和大脑边缘系统。BZ受体是γ氨基丁酸(GABA)受体的一部分。GABA受体是由GABA识别位点、BZ识别位点及Cl-通道组成的复合体,当GABA与受体结合后引起Cl-内流增加,细胞膜发生超极化,兴奋性降低。BZ与其受体结合后通过变构性调制作用,增加GABA启开Cl-通道的频率,从而产生中枢神经的抑制效应。咪达唑仑的…     

蛋白质中变构通讯结构基础的方法分析与实现

对变构通讯的理解是研究细胞信号转导的一个基本目标。本文介绍一种基于蛋白质家族序列的统计偶联分析方法,通过计算蛋白质序列中各氨基酸位点之间的统计偶联而获得相互偶联的氨基酸位点,构成变构通讯的结构基础。利用MATLAB语言编程实现了统计偶联分析方法;并首次根据2004年4月Swiss-Prot库中63395条真核蛋白质序列计算了各氨基酸在所有真核细胞蛋白序列中的频率分布平均值,这一结果与SteveW.Lockless等根据1998年10月Swiss-Prot库蛋白序列计算的结果基本一致。     

血红蛋白在高原低氧适应中的机制研究进展

低氧分压是造成急性高山病的主要原因。机体中血红蛋白在氧的结合、利用、运输、释放中起着重要作用,增加血红蛋白的氧气结合量或者在组织中的供氧量有助于缓解高原病。但增加血红蛋白含量有一定的局限性,研究人员利用分子生物学的技术,寻找可调节血红蛋白构象的内源性或外源性物质,提高肺泡中的摄氧量或肺泡氧在组织中的利用率。目前有关变构调节剂改善血红蛋白亲和力的研究已取得一定进展,将这一机制运用到高原低氧的研究也正在展开。本文从血红蛋白与高原低氧的关系入手,阐述了血红蛋白的结构以及各种变构调节剂在低氧中发挥的作用,希望为寻找新的调节血红蛋白构象的物质提供理论依据。     

蛋白质中变构通讯结构基础的方法分析与实现

对变构通讯的理解是研究细胞信号转导的一个基本目标。本文介绍一种基于蛋白质家族序列的统计偶联分析方法，通过计算蛋白质序列中各氨基酸位点之间的统计偶联而获得相互偶联的氨基酸位点，构成变构通讯的结构基础。利用MATLAB语言编程实现了统计偶联分析方法；并首次根据2004年4月Swiss-Prot库中63395条真核蛋白质序列计算了各氨基酸在所有真核细胞蛋白序列中的频率分布平均值，这一结果与Steve W. Lockless等根据1998年10月Swiss-Prot库蛋白序列计算的结果基本一致。     

GABAA受体的亚型以及药理学作用

增强GABA介导的突触传递是各种神经精神失常疾病的药物治疗基础.GABAA受体作为一种多能性的药物靶点表现出了不寻常的结构差异性由至少18个亚单位装配而成.然而,从功能上区分GABAA受体还有待对体内受体基因深入的了解.各种GABAA受体变构调节剂作用的证据,特别是苯二氮(艹卓)类化合物,都可以归因于将要讨论的特殊GABAA受体亚型.这些发现开辟了这类药物发展的新途径.     

NR3亚单位的研究进展

NMDA受体属于配体门控阳离子通道。传统NMDA受体主要由NR1亚单位和不同的NR2亚单位组成。NR1是形成NMDA受体的基本亚单位,NR2为调节亚单位。NR1亚单位上有甘氨酸结合位点,NR2亚单位上有谷氨酸结合位点。NMDA受体激活的条件是:神经细胞膜去极化使结合于通道内的Mg2+移出,同时甘氨酸和谷氨酸分别与NR1、NR2上     

金属离子对猪脑S-100蛋白的诱导变构

自从1965年由Moore首次分离得到牛脑S-100蛋白以后,目前,这方面的研究工作不断深入。不同金属离子对牛脑S-100蛋白的变构作用已有详细报道,但对猪脑S-100蛋白的变构作用的研究在国内尚未见报道。     

严重烫伤大鼠肝细胞跨膜信号传导的研究

本文研究３０％体表皮肤全层烫伤大鼠的肝细胞膜胰岛素受体结合性质变化和对肝细胞膜腺苷酸环化酶活性调节，探讨跨膜信号传导在烫伤后胰岛素抵抗中的作用。结果证明烫伤后肝细胞膜胰岛素受体结合容量降低，胰岛素对腺苷酸环化酶抑制的敏感性下降。提示烫伤后肝膜信号传递障碍可能影响糖代谢异常和引起胰岛素抵抗。     

受体作用机制研究的新进展

受体(receptor)的研究近年来在国际上发展非常迅速,在受体作用机制的基础理论研究上已有许多重大突破,受体在生理、病理及药理等各方面的作用已越来越受到人们的重视,研究受体成为了解疾病,筛选药物的重要途径。近年来作用于各类受体及与受体有关的离子通道上的新药层出不穷,在临床应用中产生巨大作用。生物体内的一切活动都是受神经或体液调节的,而神经介质和激素都是要通过受体才能将外界信息传递至细胞内,经过一系列精细调节机制才最终引起各种不同的生理生化效应。大多数受体都在细胞膜上,膜受体是细胞膜上重要的蛋白质之一。     

变构蛇神经毒素治疗运动神经元病114例的临床观察

本文报道变构蛇神经毒素对运功神经元病114例治疗的临床观察。以2ml(500ug/500μg/ml)每日一次,肌内注射用于治疗肌萎缩侧索硬化68例、进行性肌萎缩40例,原发性侧索硬化6例,其中83例随访3～28个月,病情好转20例(24.17％),病情稳定26例(31.3％),无效37例(44.6％)。对疗效作了评价。讨论工作用机理,主要是在细胞受体部位的阻断作用,防止有害物质的侵犯,也有诱发干扰素的作用。     

关于单体变构酶协同作用的设想

自Rabin B R(1)及Richard J(2)相继提出单体变构酶动力学模型,在这方面引起广泛的注意,这与寡聚体变构酶模型,如MWC模型和KNF模型相比较,尽管差别很大,而所有这些模型中却有它们的     

烟碱对脑单胺类受体功能及基因表达的调节作用

目的研究烟碱对多巴胺受体、肾上腺素受体、5-羟色胺受体功能及基因表达的影响.方法 (1)昆明种小鼠给予生理盐水或烟碱(2mg/kg, i.p., 3/日, 10天).第11日分别腹腔注射烟碱(2mg/kg), 阿扑吗啡(3mg/kg),可乐定(1mg/kg), 8-OH-DPAT(1mg/kg),记录给药前、后自主活动各15min;(2)SD大鼠注射生理盐水或烟碱(1.2mg/kg, 2/日,SC,14天),第15天取脑作基因芯片,分析单胺类受体mRNA表达的改变.结果反复给予烟碱可诱导小鼠对烟碱降低自主活动的作用产生耐受,在对烟碱产生耐受的小鼠上,多巴胺受体激动剂阿扑吗啡增加自主活动的作用增强; α2-肾上腺素受体和5-HT1A受体激动剂可乐定和8-OH-DPAT抑制自发活动的作用减弱.在大鼠上, 反复给予烟碱可增加脑多巴胺D1 受体mRNA表达,降低多巴胺D3受体mRNA表达,不影响α2-肾上腺素受体、5-HT1A受体mRNA的表达.结论反复给予烟碱诱导烟碱耐受,脑N受体功能失敏时, 单胺类受体及其亚型功能或/和受体mRNA表达发生变化.     

血小板活化因子受体对脊髓损伤后继发性损害的影响

目的为了探讨血小板活化因子（ＰＡＦ）受体及其拮抗剂对脊髓损伤后继发性损害的作用。方法作者采用改良的Ｄｏｍｉｇｏ方法提取猫脊髓神经细胞膜蛋白。通过氚标记ＰＡＦ（３Ｈ－ＰＡＦ）放射配体结合试验检测脊髓神经细胞膜ＰＡＦ的特异性结合位点。结果发现脊髓神经细胞膜上存在ＰＡＦ高、低亲和力结合位点。脊髓损伤后２、６小时、１周脊髓神经细胞膜ＰＡＦ高、低亲和力结合位点的Ｋｄ１、Ｂｍａｘ１、Ｋｄ２、Ｂｍａｘ２均较假手术对照组明显降低（Ｐ＜０．０１）。ＰＡＦ受体拮抗剂ＢＮ５２０２１能够降低伤区脊髓组织含水量及伊文思蓝含量，改善伤后脊髓组织病理变化。结论提示ＰＡＦ受体在介导脊髓损伤后继发性损害的病理生理过程中起重要作用。ＰＡＦ受体拮抗剂能够有效地防治脊髓损伤后继发性损害。