奈韦拉平的合成

氰乙酰胺和乙酰乙酸乙酯经缩合环合、氯化、氰基水解、霍夫曼降解、催化氢解脱氯、选择性氯化制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，再与2-氯烟酰氯进行酰胺化反应、环丙胺亲核取代和闭环反应生成奈韦拉平，总产率39％。     

达比加群酯的合成

2-氯吡啶经氧化、亲核取代、Pd/C催化氢化得3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(2).另用对氯甲苯经氧化、硝化、胺化、酰氯化制得4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯(3).2和3缩合得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4),再经催化氢化还原、酰胺化后闭环、成脒及酰化反应等制得抗凝血药达比加群酯,总收率约12%(以对氯甲苯计).     

盐酸厄洛替尼的合成新工艺

3,4-二羟基苯甲酸乙酯经取代、硝化、还原、环合和氯代反应制得4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉,然后与3-氨基苯乙炔发生亲核取代反应、与盐酸成盐得到盐酸厄洛替尼,总收率约67%(以3,4-二羟基苯甲酸乙酯计)。其中首次报道了以苯乙酮为原料经硝化、氯化、消除和还原4步反应制得3-氨基苯乙炔,收率约48%。     

2-氨基-6-氯吡啶的制备

2-氨基-6-氯吡啶（1）是常用医药中间体，合成方法主要有以下几种：（1）2-氯吡啶-N-氧化物与4-氯-2,2-二甲基-2H-1，3-苯并噫嗪反应制得，但原料不易得；（2）2-氯吡啶在铜粉催化下与氨水反应制得2-氨基吡啶，再经氯代制得，但反应须高温高压，操作困难；（3）2-肼基-6-氯吡啶（3）在雷尼镍催化下，用100％水合肼还原制得，收率81%，高纯度水合肼不易得，易爆炸，且毒性大，     

6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的制备

1-氨基-2-氰基环戊烯经乙酰化、闭环和氯化反应制得4-氨基-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶,再经Sandmeyer溴化和钯炭催化氢化脱卤制得6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶,总收率为61%。     

2-氨基-4′-氯-二苯甲酮的合成新法

邻苯二甲酸酐与氯苯进行付-克反应得到羧酸。然后经酰氯化。酰胺化制得2-对氯苯甲酰基苯甲酰胺，最后经霍夫曼降解合成2-氨基-4′-氯-二苯甲酮。反应条件温和。操作简便，收率78.3%。     

国外合成药物及中间体工艺简讯

本文报道新止吐药灭吐灵(Metoclopramide)(Ⅰ)的新合成法。以对氨基水杨酸(PAS)为原料,以硫酸二甲酯在氢氧化钾的丙酮溶液存在下进行甲基化制得4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)。Ⅱ及其皂化物以碘苯二氯化物为氯化剂进行氯化,可得4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)及4-氨基-5氯-2-甲氧基苯甲酸(Ⅳ)。Ⅳ也可由Ⅲ经皂化而得。然后Ⅳ直接与N,N-二乙基乙二胺缩合,氨基经三氯化磷活化后反应,缩合收率甚高。     

达塞曲匹的合成

环己甲酸(4)经甲酯化、与1-溴-2-乙基丁烷(3)缩合得1-(2-乙基丁基)环己甲酸甲酯(6),再经水解及酰氯化反应制得1-(2-乙基丁基)环己甲酰氯(8);另用2-氨基苯硫醇(9)氧化得双(2-氨基苯基)二硫物(10)。10与8缩合,断二硫键后与异丁酰氯(13)缩合得达塞曲匹,总收率约24%(以4计)。     

对甲苯磺酸索拉非尼的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺(5)和氯甲酸苯酯反应得到[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(6),再和对氨基苯酚缩合得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-羟基苯基)脲(7)。另用2-吡啶甲酸(2)经氯化、酰胺化得中间体N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(4)。4和7经亲核取代及成盐反应制得对甲苯磺酸索拉非尼,总收率约62%(以5计)。     

氨磺必利的合成

4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯经浓硫酸磺化、水解、氯化、还原后与溴乙烷反应,再水解得到3-乙基磺酰基-4-氨基-6-甲氧基苯甲酸,最后与1-乙基-2-氨甲基吡咯烷在三乙胺和氯甲酸乙酯作用下缩合制得抗精神分裂症药氨磺必利,总收率约61％.     

盐酸埃洛替尼的合成

3，4-二羟基苯甲酸甲酯经烷基化、硝化、还原、闭环、氯代反应制得4-氯-6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉，再经间乙炔基苯胺氨解、成盐得到抗肿瘤药盐酸埃洛替尼，总收率约49％。     

琥珀酸普卡必利的合成

对氨基水杨酸经甲酯化、乙酰化、氯代、溴代、溴乙基化、在锌粉作用下环合及水解反应得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(10).另用4-哌啶酮盐酸盐经甲氧丙基化及氨基化得到1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(11).10与11在羰基二咪唑作用下经缩合、成盐得到便秘治疗药琥珀酸普卡必利,总收率约10％(以对氨基水杨酸计).     

达格列净的合成

5-溴-2-氯苯甲酸经酰氯化、与苯乙醚发生付-克反应、还原羰基得5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷,再与2,3,4,6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯(3)缩合、异头碳羟基醚化、脱保护得2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-I-基)-4'-乙氧基二苯甲烷(7),然后以Et_3SiH/BF_3·OEt_2还原脱除甲氧基、乙酐酯化、水解制得降糖药达格列净,总收率约40%。     

新型吲哚七甲川菁染料作为光声成像造影剂的初步研究

目的 合成末端取代基为甘氨酸甲酯的吲哚七甲川菁染料(PLGAS-1),研究其作为光声成像造影剂的效果.方法 3-溴丙酸经氯代后与甘氨酸甲酯盐酸盐成3-溴丙酰胺甲酯(XBXA-3)后,再与2,3,3-三甲基-3H吲哚反应,制得季铵盐JAY-1,进而与2-氯-3-羟次甲基环己烯醛缩合制得目标化合物PLGAS-1.测定目标物的最大吸收波长、发射波长及通过建立体外仿体模型,对比研究PLGAS-1和吲哚菁绿(ICG)及金纳米棒(CTAB-7-760)的光声信号强度.结果 合成并确证了PLGAS-1的化学结构,其最大吸收和发射波长均在近红外区;体外光声成像研究显示:相同实验条件下,PLGAS-1的光声成像信号强度明显高于ICG和CTAB-7-760,且其光声信号强度与浓度有良好的线性关系.结论 新型吲哚七甲川菁染料可为新型光声成像造影剂的研究提供思路.     

对甲苯磺酸索拉非尼的合成

吡啶甲酸经氯化、酰胺化、亲核取代得中间体4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶,与4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯缩合、再成盐得对甲苯磺酸索拉非尼,总收率为64%。     

盐酸川丁特罗中间体3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯乙酮的合成

目的 :合成盐酸川丁特罗的重要中间体3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯乙酮。方法: 以邻-三氟甲基苯胺为起始原料,经碘代、酰化、氰基取代、水解、取代、氯代和烃化7步反应得到盐酸川丁特罗的重要中间体。结果与讨论: 目标化合物的结构经1H-NMR和MS确证,总收率为8.9 %。该合成工艺操作简便,适合工业化生产。     

β-Substituierte Enamine, 12. Mitt. N-Aryl-2-nitro- und N-Aryl-2-chlor-2-nitro-enamine

β-Substituted Enamines, XII. N-Aryl-2-nitro- and N-Aryl-2-chloro-2-nitroenamines 1-Chloro-1-nitroacetone ( 4 ), obtained from sulfuryl chloride and nitroacetone ( 2 ), is a stable compound. In the presence of alkali it forms 1-chloro-1-isonitrosoacetone ( 9 ). With diazomethane it reacts to give 1 -chloro-1-methoxyiminoacetone ( 8 ). By aniline 4 is cleaved with the formation of acetanilide and chloronitromethane. In the presence of titanium tetrachloride, however, condensation to 1-chloro-1-nitro-2-phenylaminopropene ( 3a ) is achieved. The condensation of nitroacetone ( 2 ) with primary aromatic amines via β-nitroenamines 1 and subsequent chlorination with N-chlorosuccinimide also leads to N-aryl-2-chloro-2-nitroenamines 3 .     

达沙替尼的合成

2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯经N-Boc保护、水解,经酰氯成酰胺、脱保护和与2-甲基-4,6-二氯嘧啶进行亲核取代等反应制得N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺,然后再与N-(2-羟乙基)哌嗪缩合制得抗肿瘤药达沙替尼,总收率约46%.