几类非甾体抗炎药物的研究进展（一）

白三烯（LT）抑制剂和受体拮抗剂、血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂和合成酶抑制剂、磷脂酶A2（PLA2）抑制剂都是非甾体抗炎药，通过 抑制炎症介质活性或拮抗其受体，阻断或减轻炎症过程。应用该类药物对治疗炎症疾病有良好前景。本综述了它们近年来的研究进展。     

高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷抑制血小板活化因子诱导血小板聚集的机理探讨(英文)

高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷是从中草药槲寄生中提取分离的一种黄酮类化合物。已证实该化合物在体内外对血小板活化因子（PAF）诱导的人及兔血小板聚集有明显的抑制作用。本研究应用放射配体[3H]PAF与受体结合的抑制实验证实该化合物是在受体水平上阻断了PAF对血小板的活化作用。抑制呈剂量效应关系,化合物浓度的负对数与抑制率明显相关γ=0.985,P<0.05）。在浓度大于1×10~-5 mol·L~-1时,增加浓度,不能提高抑制率,提示抑制的饱和。抑制的IC50为8×10~-7 mol·L~-1。首次发现,高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷通过阻断PAF受体而抑制PAF诱导的血小板聚集。     

血小板活化因子及其受体拮抗剂

<正> 血小板活化因子(Platelet Activating Fac-tor,PAF)为具有广泛而强烈生物活性的磷脂化合物,除对血小板的活化作用以外,PAF在循环、呼吸、消化及生殖等各系统也具有重要作用,可引起各系统的一系列病理改变。近年来,随着对PAF活性研究的不断深入,PAF拮抗剂的研究也引起人们极大兴趣,并取得相当进展。     

杨梅素对血小板活化因子拮抗的作用

目的研究杨梅素对血小板活化因子（PAF）的拮抗作用。方法以放射配体结合试验观察［³H］PAF与家兔血小板受体特异性结合的作用；以分光光度法测定PAF诱发血小板粘附的强度；以Fura-2荧光分光光度法测定兔多形核白细胞（PMNs）内钙离子浓度。结果杨梅素可浓度依赖地抑制［³H］PAF与血小板受体的特异性结合，其IC₅₀分别为 34.8，85.7和118.6 μmol·L^-1；该药可明显抑制PAF诱发的血小板粘附及PMNs内游离钙浓度的升高，且呈明显的量效关系，其抑制血小板粘附的IC₅₀为 13.1 μmol·L^-1。结论杨梅素具有抗PAF作用，为一新的PAF受体拮抗剂。     

兔血小板膜上血小板活化因子受体的鉴定

本文用放射配基受体结合实验方法研究了兔血小板膜上血小板活化因子（PAF）受体的性质。[^3H]-PAF与膜的特异结合率达70－80％，在25℃测得PAF与膜结合的平衡解离常数（Kd）为40.8nmol/L，最大结合位点为5.4pmol/mg蛋白。特异的PAF受体拮抗剂海风藤酮对结合有较强的抑制作用，IC50为30.0μmol/L。（－）－denudatin B，樟叶素(polysyphorin）和南藤素（wallichinine）是从中草药中分离的化合物，均能抑制这一结合，其IC50分别为0.6μmol/L、10μmol/L和2.5μmol/L。     

海风藤新本脂素类成分对缺血再灌注鼠脑损伤的保护作用

目的：探讨血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂海风藤新木脂素类成分对鼠梗死面积、局部脑血流量（rCBF)及神经功能缺失征象的影响，并与传统的PAF受体拮抗剂银杏苦内酯相比较。方法：利用TTC染色结合球积仪、氢清除法组织血流计和临床神经功能评分标准等方法，分别对缺血、缺血再灌注及海风藤新木脂素类成分、银杏苦内酯治疗组鼠脑梗死面积、rCBF、神经功能缺失征象进行观察和比较。结果：海风藤新木脂素类成分、银杏苦内酯药物治疗组脑梗死面积较缺血再灌组明显减小，同时药物能改善缺血侧皮质rCBF的下降，并显著减轻脑缺血后的神经功能缺损。结论：海风藤新木脂素类成分与传统的PAF受体拮抗剂银杏苦内酯均具有显著的脑保护作用。     

不孕患者血小板活化因子及其受体表达的变化

目的探讨不孕患者血浆血小板活化因子（PAF）、血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）活性的变化,以及外周血中单个核细胞（PBMC）PAF受体（PAF-R）的表达。方法对10例女性不孕患者采用生物法检测血浆中PAF含量,酶水解底物显色法测定PAF-AH活性,流式细胞仪检测PBMC上PAF-R的表达。并与10例有正常生育功能的女性健康体检者对照。结果不孕患者血浆中PAF含量（5.21±1.81）μgPL,PAF-AH活性（24.50±7.76）μmol/（min.L）、PBMC上PAF-R的表达与健康体检者比较差异有统计学意义（P〈0.01）。结论PAF、PAF-AH、PAF-R三者在女性不孕的发生和发展中起重要作用。     

银杏叶提取物制剂、阿司匹林及氯吡格雷抗血小板聚集作用比较及对血小板活化因子含量的影响

目的:观察银杏叶提取物(EGB)制剂、阿司匹林及氯吡格雷对家兔血小板聚集率及血小板活化因子(PAF)含量的影响。方法:采用体内实验,观察EGB制剂、阿司匹林及氯吡格雷对由花生四烯酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)和PAF诱导的家兔血小板聚集作用的影响,以及对给药前后家兔PAF含量的影响。结果:与生理盐水组比较,EGB制剂抑制AA、ADP、PAF诱导的家兔血小板聚集有统计学差异(P<0.05,P<0.01),并能够降低血清中PAF的含量(P<0.05),阿司匹林对AA诱导的血小板聚集有统计学差异(P<0.01),氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集有统计学差异(P<0.01),而阿司匹林和氯吡格雷对PAF的含量没有显著影响。结论:EGB制剂具有抗血小板聚集作用,抗PAF诱导的血小板聚集作用最强,并能显著降低PAF含量。     

木酚素二硫戊环类似物抑制γ-干扰素和脂多糖在巨噬细胞中诱生一氧化氮(英文)

目的:研究木酚素二硫戊环类似物及血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂L-659,989对PAF-受体结合,对γ-干扰素和脂多糖诱导的一氧化氮(NO)生成,以及对iNOS mRNA表达的影响.方法:通过对兔血小板膜中~3H标记的PAF-受体竞争结合试验来研究对PAF-受体的拮抗作用;测定NO的氧化产物亚硝酸盐来定量NO的生成.用RNA印迹分析来研究对iNOS mRNA表达的影响.结果:二硫戊环类似物抑制NO的生成,减少iNOS mRNA的表达,拮抗~3HPAF受体.L-659,989对NO生成和iNOS mRNA表达没有影响.受试物的PAF受体拮抗活性和iNOS抑制活性之间无简单关联.结论:木酚素二硫戊环类似物是iNOS表达的新型调控剂,具有抑制iNOS,诱导和拮抗PAF受体的双重活性.     

血小板活化因子在中枢神经系统中的双重活性及在新药开发中的价值

血小板活化因子（PAF）是一种产生于多种类型细胞的磷脂类物质，通过其特异性受体介导，诱发多种生物学效应。PAF在中枢神经系统生理和病理过程中发挥重要作用。在生理状态下，PAF作为一种逆向信使，通过调控突触信号传递及可塑性，提高突触长时程增强的效能，促进学习记忆，因此模拟PAF作用或调控PAF产生及灭活可望成为促智药开发的新目标。但在病理状态（如阿尔茨海默病、HIV相关性痴呆或脑缺血等）下，局部异常产生的PAF又可作为一种强效的炎症介质和神经毒素，加重中枢神经系统损伤。调控PAF的代谢及其效应（如阻断PAF受体）将成为干预阿尔茨海默病、HIV相关性痴呆以及脑缺血的重要策略。     

Effects of the PAF antagonists bepafant and L-659, 989 in endotoxic and septic shock

Many of the pathophysiological effects of endotoxin (ETX) can be mimicked by the administration of platelet activating factor (PAF), and the latter has been implicated as a possible mediator of the derangements seen in endotoxic shock. In this investigation, two new potent PAF antagonists, bepafant (WEB-2170) and L-659,989, were studied for their effects in experimental endotoxic and septic shock in rats. Pretreatment with the PAF antagonists, 15 min prior to the iv administration of Escherichia coli endotoxin (ETX), was found to be highly effective in decreasing the mortality caused by the lipopolysaccharide. The antagonists were less effective in reducing mortality when given as post-treatment 15 min after ETX, and were ineffective when post-treatment was delayed until 30 min after ETX. Administration of ETX caused manifestations of disseminated intravascular coagulation (DIC), including thrombocytopenia, prolongation of prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT), hypofibrinogenemia, elevation of serum fibrin(ogen) degradation products (FDP), and gastrointestinal hemorrhage. With the exception of the thrombocytopenia, the PAF antagonists reduced or abolished all of the hematological manifestations of DIC caused by ETX. Septic shock was produced by ligation and puncture of the cecum in rats. The PAF antagonists, given as two iv doses (an initial 2.0 mg/kg dose administered 1.5 or 2.5 h after cecal puncture and a second dose given 5 h later), significantly reduced the cumulative 24-h mortality. These results provide added evidence of the importance of PAF and DIC in the pathophysiology of ETX and suggest that PAF antagonists may be useful in the clinical management of septicemia/endotoxemia. © 1993 Wiley-Liss, Inc.     

Proposal of a new PAF pharmacophoric map by the AM1 method

PAF is a powerful phospholipid-derived autacoid involved in many pathophysiological processes. Many PAF antagonists have been synthesized and assayed for therapeutic purposes. We have synthesized derivatives ( ), structurally related to WEB 2086 ( ), which were rationally designed based on a planar PAF receptor model previously described by Bures et al. (1994; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 24, 218–223). However, pharmacological studies revealed that derivatives ( ) were inactive as PAF antagonists. AM1 quantum calculations of classical PAF antagonists ( ), as well as of our derivatives ( ), demonstrated that electronic features alone are unable to explain the lack of the activity of ( ). These results induced us to propose a new tridimensional PAF receptor pharmacophoric map by analyzing all stable conformations obtained for derivatives ( ). The interpoint distances (D1–D5) revealed that the lowest-energy conformers of ( ) had similar geometries to derivatives ( ). So, these aspects could not explain the inactivity of the compounds ( ). The proposed model suggests that the best fit of antagonist compounds may involve the participation of a sulfur atom electron lone pair adequately oriented in relation to the plane of a N-aromatic ring present in the compounds investigated.     

血小板激活因子和银杏内酯B对洗涤兔血小板中cAMP含量的影响

研究了血小板激活因子(PAF)和PAF拮抗剂银杏内酯B对洗涤兔血小板中cAMP含量的作用. 结果表明PAF(0.1-1.0 μmol·L^-1)对血小板的基础cAMP水平无影响, 但对前列腺素E₁(PGE₁) 2 μmol·L^-1及4,5-二氢-6-［4-(1H-咪唑-1)苯基］-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮(CI-930) 20 μmol·L^-1引起的cAMP升高有显著的抑制作用. 银杏内酯B能完全拮抗PAF抑制PGE₁和CI-930升高cAMP的作用, IC₅₀分别为4.7和12.5 μmol·L^-1. 合用磷酸肌酸/磷酸肌酸激酶和阿司匹林对PAF和银杏内酯B的作用均无影响. 提示PAF对磷酸二酯酶的激活作用及腺苷酸环化酶的抑制作用是PAF的直接作用，与其同PAF受体结合有关.     

大鼠急性脊髓损伤后血小板活化因子的变化及甲基强的松龙对其的影响

目的利用大鼠急性脊髓损伤（ASCI）模型探讨大剂量甲基强的松龙（MP）对脊髓神经组织中血小板活化因子（PAF）的影响。方法54只Wister大鼠分为3组：未损伤组（A组）6只,损伤后注射0．9％氯化钠溶液组（B组）24只,损伤后注射MP组（C组）24只。用Allen氏重物坠击法（WD）,以25g×10cm致伤力造成B脊髓损伤模型,C组分别于术后即刻经尾静脉按首次剂量30mg／kg注射MP,以后按5．4mg·kg^-1·h^-1,共23h,分4次静脉推注;B组在同时间点注入等量0．9％氯化钠溶液。分别于术后2、5、12、28d取血及3组损伤部位脊髓组织做PAF测定。结果脊髓受损后,血及损伤组织中PAF均明显增高（P〈0．05）,注射MP后,血清及受损脊髓组织中PAF含量均明显下降（P〈0．05）。结论大剂量MP可能通过抑制损伤脊髓组织中PAF的表达,来发挥其对受损脊髓神经细胞的保护作用。     

血小板激活因子对大鼠脑血管通透性的影响及药物的保护作用

颈内动脉注射血小板激活因子(PAF),再给伊文思蓝,可见脑实质染色程度加深,而颈内动脉只注射伊文思蓝,脑实质未见染色。而我们合成的新药SZ-1可剂量依赖性地抑制PAF诱导的脑实质伊文思蓝染色程度的加深。在体外培养的脑微血管平滑肌细胞上,PAF能显著刺激~(14)-花生四烯酸的释放,而SZ-1能剂量依赖性地抑制这种释放,提示PAF在脑内产生的损害除与其他因素相关外,还与其刺激花生四烯酸释放有密切关系,SZ-1对PAF引起的脑部损害有保护作用。     

血小板激活因子对大鼠脑血管通透性的影响及药物的保护作用

颈内动脉注射血小板激活因子(PAF),再给伊文思蓝,可见脑实质染色程度加深,而颈内动脉只注射伊文思蓝,脑实质未见染色。而我们合成的新药SZ-1可剂量依赖性地抑制PAF诱导的脑实质伊文思蓝染色程度的加深。在体外培养的脑微血管平滑肌细胞上,PAF能显著刺激¹⁴C-花生四烯酸的释放,而SZ-1能剂量依赖性地抑制这种释放,提示PAF在脑内产生的损害除与其他因素相关外,还与其刺激花生四烯酸释放有密切关系,SZ-1对PAF引起的脑部损害有保护作用。     

小剂量茶碱对支气管哮喘患者外周淋巴细胞PAF受体mRNA表达的影响

目的了解茶碱对支气管哮喘患者血小板活化因子（ＰＡＦ）受体ｍＲＮＡ表达的影响。方法采用逆转录多聚酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ）技术检测了支气管哮喘患者及健康成人外周淋巴细胞ＰＡＦ受体ｍＲＮＡ的表达水平，探讨了小剂量茶碱对哮喘患者外周淋巴细胞ＰＡＦ受体ｍＲＮＡ表达的影响。结果（１）被检测的２０例健康成人中只有８例其外周淋巴细胞ＰＡＦ受体的ｃＤＮＡ可被扩增出来，而被检测的２１例哮喘患者均可获得ｃＤＮＡ片断；（２）服用小剂量茶碱１ｗｋ后，哮喘患者ＰＡＦ受体ｍＲＮＡ表达量（以“闪烁计数ｍｉｎ－１”表示，下同）与给药前的表达量相比无明显变化（Ｐ＞０．０５），服用２ｗｋ后，哮喘患者ＰＡＦ受体ｍＲＮＡ表达量由给药前的８６４０８±７４６２减少至６８９２７±５８８６（Ｐ＜０．０５），服用３ｗｋ后减少至５６７２０±４８６６（与给药前比较，Ｐ＜０．０１），接近健康人的表达量４９６８８±５４３８。结论连续服用小剂量茶碱可抑制外周淋巴细胞ＰＡＦ受体ｍＲＮＡ的表达。     

羟基红花黄色素A对血小板活化因子的拮抗作用

目的观察羟基红花黄色素A(HSYA)对血小板活化因子(PAF)的拮抗作用.方法以放射受体结合试验观察HSYA抑制[3H]PAF与家兔洗涤血小板(WRP)特异性结合的作用,以比浊法观察HSYA抑制PAF介导的WRP及兔多型核白细胞(PMNs)聚集的作用.结果 HSYA可浓度依赖地抑制1,2及4 nmol·^L-1 [³H]PAF与WRP受体的结合;HSYA抑制PAF介导的WRP及兔PMNs聚集,均具明显的量效关系,其IC₅₀分别为0.99及0.70 mmol·L^-1.结论 HSYA有PAF受体拮抗作用.     

Correlation of platelet activating factor and age-related macular degeneration

Objective: To investigate the role of Platelet Activating Factor (PAF) in the pathogenesis and development of Age-Related Macular Degeneration (ARMD).

Research design and methods: Fifty six patients with ARMD (24 patients with dry ARMD and 32 patients with wet ARMD) and 25 age-matched control participants underwent ophthalmological examination, including visual acuity measurement and evaluation of the retina. The participants were classified into three groups according to their retinal status, based on indirect fundoscopy, Optical Coherence Tomography and fluorescein angiography findings. In order to evaluate the concentrations of PAF in serum, blood samples were collected from all participants and were analyzed with ELISA technique.

Results: The concentrations of PAF differed significantly according to macular lesions and were found to be lower in patients with ARMD than control participants.

Conclusions: PAF levels are decreased along with the severity of ARMD. Understanding the role of PAF in pathogenesis of ARMD could be the impetus for the development of new therapies field of treatment of ARMD or even other retinal diseases.