骨折愈合的分子机制与新的调控措施研究现状

骨折伴随感染可明显延迟愈合,慢性持续性炎症可刺激破骨细胞导致骨吸收,并影响骨形成过程中成骨细胞分化。核转录因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）是炎症反应中关键的转录因子,在炎症反应中扮演着举足轻重的角色。BMP-Smad、Runx2等信号通路是控制成骨细胞分化的关键因素。本文综述了炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）对成骨细胞分化的影响和可能的改善措施,     

核结合因子的表达及其对骨细胞的作用研究

核结合因子α1（Cbfα1）是编码成骨细胞的特异性转录因子，不仅促进成骨细胞的分化及骨形成，而且参与了软骨细胞的发育与分化过程。此外，Cbfα1还调节骨保护素的表达，从而抑制破骨细胞的形成和骨吸收，由于Cbfα1既可促进骨形成，又可抑制骨吸收，因此将骨形成和骨吸收两个不同的过程联系起来。此外多种激素和细胞因子可影响Cbfα1的活性和表达。研究Cbfα1基因表达的调节并发现增加其表达的因子，为治疗骨代谢性疾病提供了新的方向。     

胆固醇对骨代谢影响的研究进展

正常骨代谢是动态调节的周期过程,破骨细胞负责的骨吸收与成骨细胞负责的骨形成相互偶联维持动态平衡.当骨形成和骨吸收的动态平衡被破坏时,就会引起骨量丢失及相关骨病.流行病学证据表明,胆固醇会抑制或促进骨代谢,这取决于胆固醇的种类.胆固醇及其代谢产物通过调节成骨细胞和破骨细胞的分化及活化来影响骨代谢的动态平衡.本文就胆固醇对...     

微重力对骨稳态调节作用的相关研究进展

骨稳态的维持需要破骨细胞、成骨细胞和骨细胞的信号传导以及干细胞的增殖分化参与。微重力导致机械载荷减少进而改变骨稳态内细胞代谢。本综述介绍微重力对骨稳态的调节关系,以及其作用机制。微重力使成骨细胞增殖分化延迟,破骨细胞吸收增强,骨细胞溶解,巨噬细胞介导免疫炎症因子调控成骨和破骨平衡。骨骼系统的调节机制复杂,各细胞类型相互影响,多信号通路交叉作用。未来还需进一步探索骨稳态失调引起的骨质疏松的治疗靶点。     

骨骼系统中糖代谢机制的运动干预研究

成骨细胞的骨形成功能和破骨细胞的骨吸收功能构成了骨重塑结构,其平衡过程是骨稳态的重要因素。然而,这种平衡可能会因为骨内稳态失衡而受到破坏,了解骨骼中葡萄糖代谢的作用和调节机制,可为进一步揭示成骨细胞和破骨细胞的分化过程提供更宽阔的视角。文献表明,PTH、胰岛素、IGFs、Wnt信号通路均会对成骨细胞中的糖酵解过程产生作用。破骨细胞中的糖酵解和氧化磷酸化过程,会引起RANKL水平激增,进而维持骨稳态。此外,确定糖代谢与成骨细胞和破骨细胞的生长因子及转录因子之间的联系,为运动干预提供媒介,将有助于阐明运动调节糖代谢与骨代谢的共同机制,为新型治疗方法开辟新的途径。     

钙离子信号在破骨细胞中作用的研究进展

骨基质形成和吸收是骨代谢中最重要的平衡过程,许多骨疾病都与这一平衡破坏有密切关系。破骨细胞的形成和功能异常导致骨基质吸收异常是一主要原因,许多研究关注影响破骨细胞形成的因素及相关调控机制。钙离子是生物体内重要的“第二信使”,几乎参与了所有生物体的细胞代谢过程,与细胞的分化、增殖、运动、凋亡等过程密切相关。核转录因子受体（Receptor activator of nuclearfactor-κB ligand,RANKL）是破骨细胞形成的必需因子,主要是通过诱导单核细胞产生持续性的钙振荡进而激活T细胞核因子1（Nuclear factor of activated T cells cl,NFATcl）的基因转录和蛋白表达增加,进而促使单核细胞融合成为破骨细胞。钙离子信号还影响着破骨细胞的运动、功能及凋亡等许多生命活动过程。力学刺激、ATP、整合素等都可通过诱发钙振荡来影响破骨细胞的形成与功能。目前研究尚未完全认识钙振荡所包含的信息和钙离子的来源途径,揭示破骨细胞与钙信号之间的关系可对我们治疗破骨细胞相关疾病提供参考。     

中药促进骨折愈合在细胞分子水平的研究进展

中药被广泛应用于治疗骨折和骨质疏松等骨科相关疾病,已有许多动物实验和临床试验证明中药,如淫羊藿、骨碎补等可刺激骨再生和抑制骨再吸收,最终促进骨折愈合。许多细胞实验证明这些中药成分可上调胞内成骨性转录因子和成骨相关基因产物表达,诱导前成骨细胞成骨分化和刺激成骨细胞增殖,促进骨结节形成和基质矿化。同时也可上调胞内破骨性转录因子和破骨相关基因产物表达,抑制前破骨细胞破骨分化和破骨细胞骨再吸收活性。此外这些中药成分还可影响胞内信号通路发挥以上相同的作用。由此发现前成骨细胞和前破骨细胞中的成骨性和破骨性转录因子、转录因子调节的基因表达和信号通路是中药促进骨折愈合的主要分子机制,也是目前中药促进骨折愈合的研究热点。     

氧化应激与骨质疏松症的研究进展

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏为特征,骨脆性增加、易发生骨折等的代谢性疾病。其发病病因多样,分子机制复杂,已成为影响人们生活质量的流行病之一。人体生活在一个充满氧气的环境,在其代谢过程中不可避免的不断产生活性氧（ ROS）,当人体因为衰老、疾病等原因产生ROS与消除ROS之间的平衡被打破时,机体便产生氧化应激。越来越多的研究发现ROS诱导的氧化应激在骨质疏松症中发挥重要作用,过多的ROS通过对多种细胞因子、酶活性的激活或抑制和上调或下调受体配体的表达调控多条信号通路,最终影响细胞核内基因表达,促进骨形成相关细胞如骨髓间充质干细胞（BMSCs）、成骨细胞、骨细胞的凋亡和破骨细胞的增殖及分化,使得骨形成速率相对骨吸收速率滞后,打破以破骨细胞吸收骨组织和成骨细胞形成骨组织相协调的动态平衡过程,从而促使骨质疏松症的产生。本文从ROS诱导的氧化应激对骨形成相关细胞、破骨细胞和骨基质的影响展开综述,为骨质疏松症的进一步研究提供依据。     

2011~2012年骨分子生物学研究进展

2011～2012年期间，骨相关细胞生物学、骨矿化、骨骼系统整体调节、骨骼系统与其他系统相互作用等领域得到广泛深入研究——成骨细胞分化过程中β-连环蛋白（catenin）共转录因子Lefl DeltaN的发现、miR-3960／miR-2861与Runx2相互调节机制的发现等丰富了成骨细胞分化调节网络；神经传导分子Sema4ct-Plxnbl被发现参与成骨细胞与破骨细胞的相互作用；核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）在破骨细胞中的作用、Sox9在软骨细胞中的作用得到深入研究；体外成纤维细胞经转基因后转变为软骨细胞表型，并成功获得软骨组织；发现基质小泡发生于线粒体；多种因子不同细胞特异性敲除动物模型用于整体研究；发现破骨细胞与B细胞发育有关、骨骼系统可调节生殖系统等。但基质小泡运输、晶体形成过程、软骨内成骨过程等领域在2年间并未涉及。     

Notch信号通路在骨重建过程中的双向调节作用

Notch信号通路对骨形成及骨吸收的刺激和抑制作用都被广泛报道,其在成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞等的生成或分化中的作用出现了"矛盾"的结果,表现为对于骨形成-骨吸收偶联关系的双向调节作用,可见,Notch信号通路对骨重建过程的影响并非单一的促进或抑制作用,本文就Notch信号通路对成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞生成、分化及功能的双向调节作用做一综述,以期为相关骨代谢疾病的研究思路提供参考。     

Analyses of bone modeling and remodeling using in vitro reconstitution system with two-photon microscopy

Bone modeling and remodeling are cellular events during which osteoblast lineage cells and osteoclasts interact. During these events, cells undergo drastic changes with time as they become differentiated. Their morphology, topology, and activity are affected by other cells and the extracellular matrices. Since the mechanisms underlying the cellular events of bone metabolism have not been elucidated, there is a need for systems to analyze these cellular networks and their microenvironments spatiotemporally at the cellular level. Here we report a novel in vitro system for reconstituting the bone cell network of osteoclasts, osteoblasts, and osteocytes in the mineralized nodule, allowing for observation of bone modeling and remodeling phenomena by 2-photon microscopy. Using this system, the change in morphology of osteoblasts from cuboidal to flat cells was observed and measured during the formation of mineralized nodules. Furthermore, the recruitment of osteoblasts to resorption pits and their replenishment by newly formed matrices were successfully observed, providing strong evidence for the coupling of bone resorption and bone formation at cellular level. During such remodeling cycle, flat osteoblasts that survived more than 7 weeks were recruited to resorption pits, where they became cuboidal osteoblasts that express osteocalcin. This novel system permitted the elucidation of cellular behavior during bone modeling and remodeling, and can be used to analyze cellular events involved in bone metabolism.     

Normal bone physiology,remodelling and its hormonal regulation

The skeleton has structural and locomotor functions, and is a mineral reservoir. Bone turnover by osteoclasts and osteoblasts is a lifelong process, incorporating growth, modelling and remodelling to repair microdamage and access the mineral reservoir. Signalling between bone cells is essential for the co-ordination of these processes. Osteoblasts regulate osteoclast activity through the RANK/RANK ligand/OPG system, and osteocytes regulate osteoblast activity through sclerostin secretion. If resorption and formation are balanced there is no net change in bone mass after each remodelling cycle, but with ageing and some disease states resorption exceeds formation, leading to negative bone balance, decreased bone mass and loss of microstructural integrity. The rate of remodelling is determined by factors including mechanical loading and endocrine influences. The most important endocrine regulator of bone turnover is oestrogen, but other hormones regulating bone metabolism include IGF-1, PTH and gut and adipocyte hormones.     

神经肽Y对骨代谢调节的研究进展

在神经系统与骨代谢关系的研究中，神经肽起着重要作用，尤其是神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）。 NPY可通过结合其特异性Y受体，尤其是Y1受体和Y2受体，来调节成骨细胞和破骨细胞的活性，在骨的生理与病理过程中起重要作用。通过简要介绍NPY及其受体的分布特点与作用，从骨形成、骨吸收及骨愈合方面分析了NPY对骨代谢的调节作用，以期进一步加深NPY对骨代谢调节的认识。     

The osteoblast: An insulin target cell controlling glucose homeostasis

The past five years have witnessed the emergence and discovery of unexpected functions played by the skeleton in whole‐organism physiology. Among these newly described tasks is the role of bone in the control of energy metabolism, which is achieved through the secretion of osteocalcin, an osteoblasts‐derived hormone regulating insulin secretion, insulin sensitivity, and energy expenditure. These initial findings raised several fundamental questions on the nature of insulin action in bone. Discoveries made independently by our two groups have provided answers recently to some of these questions. Through the analysis of mice lacking insulin receptor (InsR) only in osteoblasts, we found that insulin signaling in these cells favors whole‐body glucose homeostasis. Importantly, this function of insulin signaling in osteoblasts was achieved through the negative regulation of osteocalcin carboxylation and bioavailability. Our studies also established that insulin signaling in osteoblasts was a positive regulator not only of postnatal bone acquisition but also of bone resorption. Interestingly, it appears that insulin signaling in osteoblasts induced osteocalcin activation by stimulating osteoclast activity. Indeed, the low pH generated during bone resorption is a sufficient means to decarboxylate osteocalcin. Our findings establish that the osteoblast is an important target used by insulin to control whole‐body glucose homeostasis and identify bone resorption as the mechanism regulating osteocalcin activation. © 2011 American Society for Bone and Mineral Research.     

5-羟色胺对骨骼代谢的调控机制研究进展

5-HT与骨组织代谢密切相关,中枢5-HT可以促进骨生成,抑制骨吸收,而外周5-HT可以促进骨吸收。外周5-HT直接作用于成骨细胞的5-HT_1b受体,抑制FOXO1和CREB的结合,促进FOXO1与ATF4结合,并抑制成骨细胞内的细胞周期基因CYCD1、D2和E1,抑制成骨细胞增殖。Lrp5可抑制Tph1的表达和外周5-HT表达,促进骨生成。中枢5-HT可作用于下丘脑腹内侧核神经元的5-HT_2c受体,激活CAM信号通路,促进CREB磷酸化,抑制交感神经活性,从而抑制RANKL表达,抑制骨吸收,促进骨生成。而瘦素可作用于血清素能神经元上的瘦素受体,抑制中枢5-HT合成,促进骨吸收。此外,5-HT_2a,5-HT_2b,5-HT₆受体也参与了对骨组织的调控。Tph1抑制剂LP533401可以改善去卵巢小鼠的骨质流失。体内中枢5-HT促进骨生成和外周5-HT抑制骨生成的作用相平衡,提示有某种反馈机制将两者相联系,这为探究骨质疏松的发生机制和临床治疗骨质疏松提供了新的思路。     

运动调控骨代谢的关键膜上受体—G蛋白偶联受体48

G蛋白偶联受体48(GPR48)作为一富含亮氨酸重复序列的膜上七次跨膜受体,其LRR结构域与R-spondin1或Norrin结合形成复合体后可作用于下游关键因子可调控骨质疏松、阿尔茨海默病、高血压等疾病发生。骨作为重要的生理学和生物力学组织,由成骨细胞(OB)和破骨细胞(OC)分别主导的骨形成和骨吸收之间的拮抗及协同调控骨组织代谢平衡。骨细胞是力学刺激敏感细胞,调节应力加载后的骨适应性反应,而运动训练对骨产生的力学刺激可翻译成结构级联性生化反应(Wnt、c AMP/PKA/Atf4、OPG/RANKL/RANK等途径稳态表达),调控骨形成和/或骨吸收。并且,GPR48通过R-spondin1可直接调控以上信号途径的激活状态。那么,GPR48能否通过下游级联信号途径从而在运动影响骨代谢中起分子介导作用呢?探究GPR48在运动影响骨代谢中的作用及其分子介导机制,希望能进一步完善运动影响骨代谢的分子机制信号网络并为骨疾病诊治提供新靶点和非药物干预方式。     

糖代谢对骨骼细胞的影响

骨骼细胞之间的相互平衡是维持骨骼健康的重要因素之一,骨骼细胞之间失衡容易造成骨质疏松等骨骼疾病。很多研究表明,糖代谢异常会打破骨形成和骨吸收的平衡,从而引起骨量减少和骨质疏松性骨折等疾病。笔者对成骨细胞、破骨细胞以及骨细胞相关的糖代谢的最新研究进展进行总结,系统剖析糖代谢对成骨细胞、破骨细胞以及骨细胞分化和功能的关键调控作用,为骨质疏松等骨疾病的治疗提供理论指导。     

成骨细胞与破骨细胞间接共培养研究进展

在骨代谢过程中,成骨细胞形成新骨,破骨细胞吸收旧骨,一旦成骨细胞介导的骨基质形成和破骨细胞介导的骨吸收失衡,则会导致骨质疏松症等危害人类健康的疾病产生。因此,不同研究者致力于开发模拟体内环境的成骨细胞与破骨细胞体外共培养模型,以进行骨代谢相关疾病的研究。间接式共培养是通过物理方式将成骨细胞与破骨细胞分隔,使二者可以进行细胞间的交流而不接触,可以针对单一的细胞进行分析,在药物筛选及研究方面,具有高通量和经济便捷等独特的优势,本文对成骨细胞和破骨细胞的间接共培养技术进行归纳和总结。