细胞周期素D1与肿瘤研究进展

肿瘤是一类细胞周期性疾病，细胞生长周期的失调在肿瘤的发生发展中起关键作用。细胞周期素D1(cyclin D1)在细胞周期的正常调控中扮演重要角色，其基因结构、功能的异常与肿瘤发生发展密切相关。现综述cyclin Dl与肿瘤研究的最新进展。     

Cyclin D1与妇科肿瘤

细胞周期素D1蛋白（Cyclin D1）是细胞周期中的重要调控因子，它作用于细胞周期的G1→S期调控点，为G1期的限速步骤。Cyclin D1的过度表达使细胞周期G1期缩短，细胞生长对有丝分裂原和粘附信号的需求降低，最终引发肿瘤的发生。越来越多的研究表明。Cyclin D1在正常细胞周期及肿瘤的调节中起着重要作用。亦有研究指出，Cyclin D1在妇科肿瘤中呈阳性表达且与妇瘤关系密切。现将Cyclin D1与妇科肿瘤的关系做一综述。     

Cyclin D1与肿瘤

Ｃyclin Ｄ１期细胞周期蛋白,谳节细胞的增殖周期,其表达与肿瘤的发生、发展及预后 密切相关。     

Cyclin D1与乳腺癌相关性研究进展

Cyclin D1在正常乳腺形成过程中起重要作用，亦与乳腺癌发生、发展过程密切相关。其过表达能缩短G1期，促使细胞提前进入S期，引起细胞生长失控、转化和癌变。Cyclin D1在多个癌基因调控通路上有重要作用，对Neu—Ras通路激活的乳腺癌患者，有必要给予抗cyclin D1治疗。同时，Cyclin D1在乳腺癌中的表达情况有助于乳腺癌的分期、分级以及治疗方案的选择和预后的判断。现将Cyclin D1与乳腺癌相关性研究进展情况予以综述。     

Cyclin D1和p27kip1在胃黏膜癌变过程中的表达

目的：探讨Cyclin D1和p27^kip1蛋白在胃黏膜癌变过程中的表达及相互关系。方法：采用免疫组化SP法分别检测慢性浅表性胃炎（chronic superficial gastritis，CSG）、慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）、肠化生（intestinal metaplasia，IM）、不典型增生（dysplasia，DYS）和胃癌（gastric carcinoma，GCA）组织中CyclinD1和p27^kip1的表达变化。结果：Cyclin D1的过表达随病变发展表达率逐渐增高，CAG组与CSG组比较，差异无统计学意义，P〉0．05；IM、DYS、GCA组与CSG组比较，差异均有统计学意义，P均〈0．05。p27^kip1在上述黏膜中的表达呈递减趋势，CSG中最高，GCA组最低，CAG组和CSG组比较，差异无统计学意义，P〉0．05；IM、DYs、GcA组与CSG组比较，差异均有统计学意义，P〈0．05。Cyclin D1和p27^kip1的表达呈负相关，γ=-0．53，P=0．000。结论：胃黏膜癌变过程中的CyclinD1阳性表达呈递增趋势，p27^kip1表达呈递减趋势；Cyclin D1和p27^kip1表达变化发生在胃黏膜癌变早期，两者在胃癌黏膜癌变过程中的表达呈负相关提示两者可能存在相互抑制机制。     

骨肉瘤组织中Survivin基因表达及其与细胞周期蛋白D1表达的关系

目的：探讨骨肉瘤中抗凋亡基因Survivin的表达状态及其与细胞周期蛋白D1(cyclin D1)表达的关系。方法：采用原位杂交、免疫组织化学技术、DNA原位末端标记(TUNEL)法检测38例骨肉瘤、15例骨软骨瘤、5例正常骨组织中Survivin mRNA表达及骨肉瘤组织中cyclin D1表达和细胞凋亡情况，比较Survivin mRNA表达与骨肉瘤临床病理参数及cyclin D1表达的关系。结果：Survivin mRNA在正常骨和骨软骨瘤组织无明显表达，但显著表达于骨肉瘤中65．8％(25／38)，其表达率与骨肉瘤组织学分级无关，与WH0分型及转移有关，P＜O．05；骨肉瘤细胞凋亡指数(AI)均值为8．3％(O～17％)，Survivin阴性组AI值显著高于阳性组，P＜O．01；骨肉瘤中cyclin D1过度表达(71．1％，27／38)，其与Survivin表达正相关，rs=O．370，P＜O．05。结论：Survivin选择性表达于骨肉瘤组织，通过抑制细胞凋亡，并与cyclin D1协同作用参与骨肉瘤的发生发展，Survivin可能是评价骨肉瘤预后的重要参考指标。     

小鼠前胃癌组织形成中VEGF和cyclin D1及p27^kip1的表达

目的：研究VEGF、cyclin D1和p27^kip1在小鼠前胃癌组织形成过程中的表达及意义，初步探讨维甲酸对小鼠前胃癌的干预机制。方法：建立ICR小鼠前胃癌模型，SABC法测定VEGF、cyclin D1和p27^kip1表达。结果：cyclin D1在小鼠前胃癌组织中的表达（64．7％）明显高于癌前期病变（29．4％）。X^2=4．3447，P=0．0371；VEGF表达在癌前期病变（47．1％）高于增生期病变（33．3％），X^2=4．836，P=0．0381；cyclin D1、p27^kip1和VEGF阳性表达与小鼠胃癌组织学分级无相关性。维甲酸抑制组癌及癌前期病变发生率（23．5％）低于单纯诱导组（76．9％），X^2=14．3549．P=0．0002。结论：VEGF、cyclin D1和p27^kip1是小鼠前胃癌组织形成过程中重要的分子事件；维甲酸对亚硝胺类致癌物诱发的小鼠前胃鳞状上皮癌及癌前期病变具有抑制作用，但与对VEGF、cyclin D1和p27^kip1表达的调控无明显相关。     

p27、cyclin D1与恶性肿瘤

细胞周期调控紊乱是恶性肿瘤发生、发展的主要原因之一,其中,蛋白p27与cyclin D1在细胞周期调控中发挥了重要作用.p27与cyclinD1是细胞周期正负调控因子.p27蛋白在多数肿瘤中低表达或不表达,而cyclinD1蛋白多呈高表达,它们与恶性肿瘤的发生、发展关系密切.目前细胞周期及其调控机制与肿瘤的关系已成为研究热点.     

细胞周期素D1、p16基因与肿瘤相关性的研究

人体细胞的正常生长依赖于细胞周期中各种调节因子的平衡调控,任何一种调控因子发生紊乱将导致细胞异常增殖,从而诱发肿瘤。细胞生长从G1→S→G2→M有着严格的周期顺序及时间。在此细胞周期中,存在着控制细胞由G1期到S期、G2期到M期转换的检查点（check point）。其中处于G1晚期控制细胞进入S期的检查点尤为重要,细胞一旦通过了此限制点,将会自主完成细胞周期而不再依赖外源性增殖分裂信号的刺激。细胞周期素D1（Cyclin D1）和多种肿瘤抑制基因MTS1的蛋白表达产物细胞周期素依赖性激酶抑制剂p16蛋白正是通过对G1期的调控,     

食管鳞癌组织Cyclin D1和Ki-67表达及其与预后相关性的研究

目的：探讨Cyclin D1及Ki-67表达是否与食管鳞状细胞癌患者预后有关。方法：通过免疫组化SP法检测63例食管鳞癌组织中Cyclin D1及Ki-67的表达。结果：Cyclin D1及Ki-67的阳性表达明显增高，阳性表达率分别为58．73％（37／63）和65．07％（41／63）。Cyclin D1和Ki-67阳性表达与临床分期、淋巴转移呈正相关，表达正常者1、3和5年生存率均高于高表达者，P=0．0001。Cyclin D1及Ki-67的袁达之间存在正相关，P=0．001。Cox比例风险模型分析指出Cyclin D1及Ki-67袁达增高是显示预后不良的重要因素。结论：Cyclin D1及Ki-67可作为预后因子，其表达与总体生存时间和无病生存时间有关，可判断食管鳞癌患者的预后。     

Cyclin D1和p27kip1在胃黏膜癌变过程中的表达

目的:探讨Cyclin D1和p27kip1蛋白在胃黏膜癌变过程中的表达及相互关系。方法:采用免疫组化SP法分别检测慢性浅表性胃炎(chron-ic superficial gastritis,CSG)、慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)、肠化生(intesti-nalm etaplasia,IM)、不典型增生(dysplasia,DYS)和胃癌(gastric carcinoma,GCA)组织中Cyclin D1和p27kip1的表达变化。结果:Cyclin D1的过表达随病变发展表达率逐渐增高,CAG组与CSG组比较,差异无统计学意义,P>0.05;IM、DYS、GCA组与CSG组比较,差异均有统计学意义,P均<0.05。p27kip1在上述黏膜中的表达呈递减趋势,CSG中最高,GCA组最低,CAG组和CSG组比较,差异无统计学意义,P>0.05;IM、DYS、GCA组与CSG组比较,差异均有统计学意义,P<0.05。Cyclin D1和p27kip1的表达呈负相关,γ=-0.53,P=0.000。结论:胃黏膜癌变过程中的Cyclin D1阳性表达呈递增趋势,p27kip1表达呈递减趋势;Cyclin D1和p27kip1表达变化发生在胃黏膜癌变早期,两者在胃癌黏膜癌变过程中的表达呈负相关提示两者可能存在相互抑制机制。     

早期胃癌p27kip1、p53和cyclin D1的基因表达与临床病理相关性研究

目的探讨p27^kipl、p53、cyclin D1基因的表达在早期胃癌发生发展中的意义。方法用免疫组化法（SLAB）检测70例早期胃癌和70例对照组（包括正常胃黏膜、胃增生性息肉、胃轻度、中度、重度不典型增生上皮）中p27^kipl、p53和cyclin D1的表达。结果（1）在70例早期胃癌中，p27^kipl、p53、cyclin D1的阳性表达率分别为38．6％、61．4％、52．9％，而在70例对照组中，阳性表达率分别为60．0％、18．6％、4．3％，各指标在两组的表达差异均有显著性（P〈0．001）；（2）在早期胃癌中，p27^kipl表达水平的下降与肿瘤位于贲门部和胃窦部以及与组织分化程度低相关；（3）p53的表达阳性多见于患者年龄≤50岁组和肿瘤〈30mm组；（4）cyclin D1与肿瘤的浸润至黏膜下层有关。（5）50％病例两种及两种以上基因同时异常表达明显高于单基因异常表达（32．9％）。结论在早期胃癌的发生过程中p53、p27^kipl、cyclin D1均发生异常表达，三种基因的联合检测对早期胃癌的诊断和治疗具有一定的指导意义。     

周期蛋白D1在鼻咽癌细胞系中功能及意义的深入研究

目的 深入研究周期蛋白D1在鼻咽癌细胞中的表达特征及生物学功能。以Western blot方法确定D型周期蛋白在鼻咽癌细胞系中的表达谱及表达水平;利用流式细胞术双参数法,确定cyclin D1在鼻咽癌细胞中的表达分布模式;结合反义硫代磷酸化寡聚脱氧核苷酸和抗体剔除实验,分别从mRNA及蛋白质水平抑制、中和cyclinD1的表达,探讨其在鼻咽癌细胞中的生物学功能。结果 在鼻咽癌细胞中,D型周期蛋白的表达谱为D1、D2、D3均表达型,cyclinD1在两株鼻咽癌细胞均有过表达。cyclinD1在鼻咽癌细胞系中的表达呈细胞周期依赖性,在G0／G1期表达最高,S期及G2／M期下降,但仍可检测到。反义cyclinD1硫代磷酸化寡聚脱氧核苷酸和抗体剔除实验可以有效抑制蛋白质表达,抑制细胞进入S期。结论 鼻咽癌细胞系中,D型周期蛋白的表达谱为D1、D2、D3均表达型,cyclinD1在鼻咽癌细胞中有过表达,且表达呈细胞周期依赖性,cyclinD1可能是鼻咽癌细胞G1／S期进行中必不可少的细胞周期调节因子。     

Cyclin D1表达与肺癌临床分期及肿块大小相关性研究

目的探讨细胞周期蛋白D1(cyclin D1)基因的表达与肺癌的临床分期及肿块大小的相关性.方法利用免疫组化技术(SP法),检测了cyclin D1基因在108例不同临床分期及不同肿块大小的肺癌石蜡包埋组织中的表达,其结果采用定性的方法进行分析.结果cyclin D1的表达与肺癌肿块大小呈正相关;而与肺癌的临床分期无相关性.结论cyclin D1蛋白是一种原癌基因,cyclin D1基因只在肿瘤组织中呈过表达状态,cyclin D1基因的过表达在肺癌尤其是非小细胞肺癌的发生、发展中起重要作用.     

细胞周期素D1 G870A基因多态性与胃癌易感性关系的Meta分析

摘 要：［目的］采用Meta 分析方法研究细胞周期素D1（CCND1）基因G870A多态性与胃癌易感性的关系。［方法］ 通过关键词与主题词检索PubMed,Ovid,CNKI,维普和万方数据库中有关CCND1基因G870A多态性与胃癌易感性的相关性研究,数据分析应用Review Manager 5.3和STATA 10.0 软件。［结果］ 纳入6篇文献,包括7个病例-对照试验研究,共计1283例胃癌患者为病例组与1760例非肿瘤患者为对照组。Meta分析结果显示,总人群中,CCND1基因G870A多态性与胃癌发生风险之间无显著相关性（A vs G：OR=0.90,95%CI：0.77～1.06,P=0.21;AA+AG vs GG：OR=0.85,95%CI：0.60～1.21,P=0.37;AG+GG vs AA：OR=1.15,95%CI：0.97～1.37,P=0.10）。在种族与肿瘤类型的亚组分层分析中,结果同样显示CCND1基因G870A多态性与胃癌的发生风险无明显相关性。［结论］ CCND1基因G870A多态性可能与胃癌的发生风险无关。     

细胞周期素D1 G870A基因多态性与头颈部肿瘤易感性的Meta分析

目的:探讨细胞周期素D1 G870A基因多态性与头颈部肿瘤易感性的关系。方法:通过计算机检索和手工检索,收集有关细胞周期素D1 G870A基因多态性与头颈部肿瘤易感性关系的文献,筛选出符合条件的文献,应用Meta分析软件对各项研究进行异质性检验,计算合并OR值及其95%可信区间,并行敏感性分析和发表偏倚的评估。结果:13篇文献纳入本研究,共计有2496例头颈部肿瘤患者和2463例对照人群。Meta分析合并结果显示与细胞周期素D1 G870A基因AA基因型比较,携带GG基因型和携带GG或GA基因型个体头颈部肿瘤发生风险的OR值分别为0.88和0.89(OR=0.88,95%CI:0.59-1.32;OR=0.89,95%CI:0.67-1.19)。通过种族的分层分析,没有发现细胞周期素D1 G870A基因多态性与头颈部肿瘤易感性在亚洲人群和欧洲人群中有差异。结论:细胞周期素D1 G870A基因多态性可能与头颈部肿瘤易感性间不存在明显相关性,但纳入研究的数量及每个研究的样本量均较少,需加大样本量进一步研究。     

妊娠滋养细胞肿瘤中cyclin D1和CDK4的表达及意义

目的：探讨细胞周期素D1(cyclindepemlent kinas，cyclin D1)和细胞周期依赖激酶4(cyclin-depemlent kINASE 4，CDK4)在妊娠滋养细胞肿瘤发生、发展中的作用。方法：采用免疫组化SP法检测cyclin D1、CDK4在妊娠滋养细胞疾病中的表达。结果：cyclin D1在葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌组织中的阳性表达率分别为20％、72．22％和88．89％，CKD4的阳性表达率分别为16．67％、61．11％和72．22％，妊娠滋养细胞肿瘤组与葡萄胎比较，cyclin D1和CDK4的表达率明显增高，差异有统计学意义，P<O．01；在妊娠滋养细胞肿瘤中，cyclin D1和CDK4的表达成正相关，r=5．675，P=O．017；妊娠滋养细胞肿瘤Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期组织中，cyclin D1的阳性表达率分别为70％和93．75％，CDK4的阳性表达率分别为50％和87．5％，随肿瘤临床期别的增加，cyclin D1和CDK4的表达率逐渐升高。结论：cyclin D1和CDK4在妊娠滋养细胞疾病中过度表达，并与其发生和发展有关。     

模拟IMRT模式下相对剂量率变化对CNE-2细胞周期及Cyclin D1、Cyclin B1蛋白表达的影响

目的探讨模拟调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy IMRT）对人鼻咽低分化鳞癌细胞株（CNE-2）细胞周期及Cyclin D1、Cyclin B1蛋白水平的影响。方法选取CNE-2为实验对象,分为空白对照组、急速照射组（acute radiation AR）及模拟IMRT（simulational intensity-modulated radiation SIMR）组,后2组分别给予6MV-X线2、4、6、8 Gy 4个剂量点的照射。急速照射组完成时间1-3分钟;模拟IMRT组：各个剂量点分别等分分割5次,每次间隔8-8.5分钟,总时间35分钟照射完成。应用流式细胞术（FCM）分析细胞周期再分布的差异;应用Western blotting检测细胞周期相关因子Cyclin B1、Cyclin D1的蛋白水平。结果在相同剂量点,模拟IMRT组G2期细胞比例低于急速照射组,G2期细胞比例随照射剂量的增加而逐渐增加。急速照射与模拟IMRT组不同剂量点之间以及在相同剂量点比较,Cyclin D1的蛋白表达差异均无统计学意义（P值均〉0.05）;Cyclin B1的蛋白表达差异均有统计学意义（P值均〈0.05）,且随照射剂量的增加而下降,模拟IMRT组Cyclin B1的表达高于急速照射组。结论模拟IMRT照射时间延长,对G2期阻滞作用下降,细胞周期素Cyclin B1的表达相对升高。