中枢神经系统疾病及其药物与蛋白质组学研究进展

阐述中枢神经系统疾病及其药物蛋白质组学研究的最新进展。蛋白质组学是后基因组时代的一门重要学科 ,是从整体水平对蛋白质进行综合分析 ,目前已广泛应用于临床和生物医学各个领域。蛋白质组学研究有助于阐明CNS疾病发生、发展、转归的网络机制 ,寻找疾病特异性蛋白质 ,针对疾病靶点定向合成药物 ,构建分子药理模型 ,高通量地筛选和评价药物的效应及毒副作用。可以预见 ,蛋白质组学将为CNS疾病的诊断、监测和药物研制起到不可估量的作用     

丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛的靶点模块识别与多表型药理机制研究

近年来,针对单一靶点的疾病治疗和药理机制研究的不足逐渐凸显。系统生物学和网络药理学的兴起,使药物机制研究及新药研发从传统的"单组分、单靶点、单疾病"研究模式向"多组分、多靶点、多途径"的方向发展。鉴于疾病和药理机制的复杂性,如何在复杂的生物网络中寻找特异性的药物靶点和标志物是很困难的。基于生物网络的模块性、无尺度及小世界等重要特征,对复杂网络的模块化解构和分析成为网络药理学和系统生物学新的研究方向。模块是由多个分子紧密连接形成的具有一定拓扑结构特征的功能集团,疾病和药物的效应都可能通过"模块"而发生。基于多靶点网络的模块药理学研究策略,利用丹红注射液治疗SAP的多中心、大样本IV期临床研究结果及其mRNA全基因组测序数据,构建丹红注射液治疗SAP的mRNA共表达网络,发现了32个潜在的丹红注射液靶点模块,与11个疗效表型的相关性分析得到了14个丹红注射液治疗SAP的多能性与特异性模块,并发现与冠心病血瘀证症状表型相关的8个模块,通过功能定位分析发现靶点模块与冠心病的相关性,从模块层次揭示了丹红注射液治疗SAP的多靶点、多态性调节机制。通过研究证明所筛选的疗效表型模块的结构与功能之间具有正相关性,基于模块结构的核心基因筛选能够得到有效的表型基因。与差异表达基因分析相比,靶点模块被发现具有疗效表型相关性优势。研究所探索建立并应用的模块药理学分析框架与范式为从网络和模块层面揭示中药复方多靶点作用机制提供新的方法,并为中药复方深度解析和优化、多表型药理机制研究及新药研发等提供新的思路。     

多靶点药物及其研发

某些疾病产生的根源在于多种因素引起基因表达的改变,单靶点药物在治疗这些多因素引起的复杂性疾病时疗效欠佳或毒性较大,而多靶点药物可以同时调节人类疾病网络中的多个环节,对各靶点产生协同效应,故对癌症、神经系统疾病、糖尿病、高血压及艾滋病等有较好的治疗效果。综述多靶点药物的分类、作用特点及其分子设计和筛选策略的研究进展。     

中药作用分子机制研究新策略

药物靶标是药物治疗疾病的桥梁,是创新药物发现的源头。中药成分复杂,单味药或中药复方均是多成分共同作用于多靶点、多途径产生药效,其作用机制难以精确阐述。现代药学的药物作用机制研究是基于对靶点和受体的作用,不适合中药的复杂体系。近年来,多成分多靶点、组合靶点、组分中药等思想和研究方法的提出,从不同侧面描述了中药作用的特点,但仍不能反映中药的整体作用。由此,我们首次提出"药靶组学(Targetomics)"这一概念,即通过多组学融合等各种手段鉴定人体可用于药物作用并改善健康的所有效应分子的集合。以"明星"中药为主要研究对象,在"药靶组学"策略的指导下产出多药物作用于多模型动物不同时间点的多组织多组学数据,构建考虑结构和功能的药物作用动态分子网络,应用深度学习、人工智能、多组学数据融合等生物信息学技术识别中药作用的功能分子群及其相关通路和网络的变化规律,并对潜在"药物靶标"进行验证。从而形成一个具有靶标多样性并经过验证的药物"药靶组",为中药作用分子机制研究提供新途径。同时将这些药物多组学数据与疾病组学数据相融合并进行有效对接,也能够为疾病治疗提供重要靶点、用药指导等信息,为药物的快速研发提供方向。     

基于网络药理学方法探讨犀角地黄汤治疗系统性红斑狼疮的作用机制（英文）

本研究通过网络药理学方法,探讨犀角地黄汤治疗系统性红斑狼疮(SLE)的作用机制。首先通过TCMSP、TCMID和BATMAN-TCM数据库检索犀角地黄汤各中药成分的活性成分及其靶点,汇总得到药物靶点;其次在CTD、OMIM和TCMIP数据库检索得到SLE的疾病靶点,并对药物靶点和疾病靶点的交集进行分析。利用Cytoscape3.7.1软件构建药物-成分-靶点-疾病网络。在String平台构建治疗靶点的蛋白质互作网络(PPI),筛选其关键模块和Hub基因,在DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析。最终筛选出22个犀角地黄汤的活性成分, 209个药物靶点, 284个疾病靶点, 59个治疗靶点。药物-成分-靶点-疾病网络和PPI网络分析得到槲皮素、山奈酚、黄芩素等核心活性成分, PTGS2、CASP3、MMP9、AKT1、JUN、CXCL8、FOS、TP53等核心靶点。主要涉及TNF、PI3K-Akt、Toll样受体、T细胞受体、细胞凋亡等信号通路。研究表明犀角地黄汤可能通过调控炎症、免疫及细胞凋亡等信号通路,发挥抗炎、抑制异常免疫应答和细胞凋亡的作用,具有多中心、多靶点、多途径的特点。     

麻黄-苦杏仁药对治疗小儿支气管肺炎网络药理学研究

[摘要]目的：基于网络药理学方法探讨麻黄-苦杏仁药对（Ephedra Herba and Amygdalus Communis Vas couplet medicines,EHACV）治疗支气管肺炎的作用机制。方法：基于中药系统药理学技术平台（TCMSP）获取麻黄-苦杏仁药对化学成分及其对应靶点,通过CTD、人类基因数据库（GeneCards）获取支气管肺炎相关靶点,将药物靶点与疾病靶点映射得到麻黄-苦杏仁药对作用于支气管肺炎的预测靶点。运用Cytoscape软件系统构建药对成分-疾病靶点网络和蛋白互作（PPI）网络,最后进行GO和KEGG富集分析。结果：从麻黄-苦杏仁药对中筛选出48个活性化合物,去重后得到145个药物靶点,与支气管肺炎疾病靶点取交集进行相映射,共得到108个共有作用靶点,如AKT1、MAPK3、JUN、VEGFA等,KEGG富集分析主要涉及白细胞介素（IL）-17信号通路、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路等。结论：运用网络药理学方法预测了麻黄-苦杏仁药对治疗支气管肺炎可能的疾病靶点和生物过程,为分子机制的验证提供思路和依据。     

组合生物标记物:从早期毒理分析到病人亚群分型

在新药研究中,找到疾病特异靶向的化学实体以得到更为完全、更为有效的药物是至关重要的,但是对于很多疾病,尤其是涉及多靶点通路和网络调控的多样性疾病如肿瘤,由于疾病机制的异常复杂性及病人的多种应答表型,使得药物特异性和个体给药非常困难,往往需要组合的方法设计筛选,从     

纤维蛋白原相关药物研究进展

纤维蛋白原是凝血过程、血栓形成过程中的重要物质。高纤维蛋白原是各种血栓性疾病重要危险因素,在临床中被认为是疾病状态的标志物。纤维蛋白原及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体等是血栓性疾病药物研究的重要作用靶点,因此本文将综述纤维蛋白原影响血栓形成的机制及其相关药物研究进展。     

基于网络药理学对鳖甲煎丸治疗肝癌的作用机制研究

目的 基于网络药理学研究鳖甲煎丸治疗肝癌的作用机制。方法 运用TCMSP、TCMID数据库预测鳖甲煎丸有效成分及其靶点,利用GEO数据库检索肝癌差异基因,并进行匹配。将共同靶点导入Cytoscape构建药物～成分～疾病～靶点网络并进行GO富集分析及KEGG通路富集分析。结果 研究共筛选出鳖甲煎丸84个有效成分,作用于44个差异基因,其抗肝癌作用可能涉及NF～κB信号通路、TNF信号通路、IL17等信号通路。结论 鳖甲煎丸是通过“多药物、多成分、多靶点,多途径”协同发挥抗肝癌作用的。     

药物重定位——网络药理学的重要应用领域

药物重定位是指发现已上市药物的新适应症,是网络药理学的重要应用领域。药物重定位策略是目前已知的药物研发策略中风险与效益比最好的策略之一,也是一种解决新药开发高投入低成功率困境的有效方法之一。目前已成功进行重定位的药物已超过百余种(国内有老药新用专著收载123种),药物重定位研究已超越了随机发现药物新适应症的阶段,进入了基于计算机技术的崭新研究阶段。现有研究方法主要有基于小分子(或配体)特征的方法、基于蛋白靶点(或受体)特征的方法、基于表型(或网络)特征的方法。随着对防治重大疾病有效药物需求的不断增加,以及系统生物学、计算生物学、网络药理学等相关学科的快速发展,面对新药研发难度越来越大的严峻形势,药物重定位已成为世界范围内关注的热点,在药物研发领域占据重要地位。     

抗生素作用新靶点的发掘策略

抗生素的大量使用和滥用所造成的细菌广泛的耐药性迫使科研人员要加速寻找结构新颖的抗生素。抗生素作用靶点的发掘对药物发现非常重要,本文综述了近几年来国际上运用基因组学、基因芯片等现代生物信息学技术,利用细菌体内的各种酶反应与理化特性,发掘抗生素传统作用新靶点如脂肪酸合成酶、非传统作用新靶点如双信号转导调控系统、群体感应器等的研究进展,这对新抗生素的发现具有一定的指导意义。     

蛋白质巯基及其氧化性修饰的化学检测方法

氧化还原信号转导, 尤其是蛋白质巯基的氧化性修饰, 与人类许多重要疾病关系密切, 是目前国际上热点研究领域之一。然而长期以来, 蛋白质巯基及其氧化修饰的专一、快速检测手段缺乏, 尤其是在活细胞内  源性检测方面几乎是空白, 限制了该领域的发展。本文就近年来用于检测蛋白质巯基及其氧化修饰的化学方法作简要综述, 并就基于巯基修饰发展荧光分子探针及其用于蛋白质组学研究, 氧化还原相关疾病早期诊断作一展望。     

细胞穿膜肽作为药物载体的研究进展

生物大分子在许多疾病的治疗中发挥着重要的作用, 但由于细胞膜的天然屏障作用, 只有分子质量小于600 Da的分子才能穿透细胞膜进入细胞内。这使得一些有治疗价值但无细胞膜穿透性的分子在细胞生物学、药学等领域的应用受到极大的限制。近年来发现的一些具有细胞穿透功能的短肽 (少于30个氨基酸) 即细胞穿膜肽 (CPPs), 能够有效地将蛋白质、多肽、核酸片段等以多种方式导入多种哺乳动物细胞, 其转导效率高且不会造成细胞损伤。CPPs的发现为生物大分子在细胞生物学、基因治疗、药物体内转运、临床药效评价以及细胞免疫学等研究领域等均具有良好的应用前景。本文就CPPs的种类特点、内化机制、应用及其存在的问题进行讨论和评述。     

The Hedgehog signaling pathway as a target for anticancer drug discovery

The Hedgehog (Hh) signaling pathway directs the development of multiple tissues during embryonic development, and contributes to tissue homeostasis in adults. Deficient Hh signaling results in defective embryogenesis; conversely, excessive Hh signaling is associated with an inherited cancer predisposition syndrome (Gorlin Syndrome), and a growing list of sporadic human cancers. It is now clear that multiple components of "The Hh Pathway" can be altered in tumors. The Hhs are morphogens that signal through effectors that are largely unprecedented in drug discovery, with many key concepts derived from studies in Drosophila melanogaster. However, studies in tumor cell lines have recently identified targets that can be exploited for the discovery of human Hh antagonists, with additional targets likely to emerge as the human pathway is further defined. Here, we review basic aspects of Hh signal transduction, with an emphasis on molecular targets for drug discovery. The use of first-generation Hh antagonists such as cyclopamine will also be discussed; such agents remain invaluable in ongoing efforts to validate drug discovery assays and survey tumor lines for Hh dependence. The various types and frequencies of Hh signaling defects in different human tumors will also be reviewed, as will the status of medicinal chemistry efforts to discover novel Hh antagonists. In section VI, we review assays from the literature that could be utilized to discover new Hh antagonists for the treatment of cancer.     

New prospects for drug discovery from structural studies of rhodopsin

G-protein-coupled receptors (GPCR) are a major class of membrane proteins belonging to a continuously growing superfamily. These receptors play a critical role in signal transduction, and are among the most important pharmacological drug targets. The first structural model for the GPCR superfamily was the bacterial protein bacteriorhodopsin with its characteristic seven transmembrane (TM) helical architecture. The visual photoreceptor rhodopsin is a better model for GPCR, and the recent elucidation of the crystal structure of bovine rhodopsin has renewed the interest in this receptor as a template for molecular modeling of other GPCR, particularly for the implications in ligand design and drug discovery. In this work different specific structural elements of rhodopsin are reviewed and the role of conserved motifs, like those associated with receptor function, is analyzed. The specific characteristics of the membrane-embedded ligand-binding domain are described. Other aspects, like receptor dimerization or the constitutive activity mechanism, are also outlined. The importance of acquiring knowledge of the active conformation of the receptor by means of both modeling and experimental techniques is also highlighted. In this regard, the model of the activated form of rhodopsin is currently under investigation, and it may provide useful information for pharmaceutical design. Rhodopsin will continue to be a widely used model for GPCR but rhodopsin-based approaches have to be complemented by other theoretical and experimental approaches -while waiting for the crystal structure of other members of the superfamily- if these want to be successfully used for drug discovery.     

Antagonists of the Src homology 2 (SH2) domains of Grb2, Src, Lck and ZAP-70

Src homology 2 (SH2) domains are protein modules that mediate intracellular protein-protein interactions in signal transduction pathways. The specific association of an SH2 domain with a phosphotyrosine-containing sequence of another protein induces a cascade of molecular interactions that effect a wide range of cellular processes. Alterations in these signaling pathways have been associated with the development and progression of a broad range of pathologies. Because of the regulatory role of SH2 domains in these signal transduction pathways, specific SH2 domains can be ideal targets for intervention with therapeutic agents in many different disease indications (e.g. cancer, osteoporosis, disorders of the immune and cardiovascular systems). Among the SH2 domains pursued as drug discovery targets in the last few years are those of Grb2, Src, Lck and ZAP-70. This review focuses on contributions in the design and synthesis of antagonists of these particular SH2 domains. Specific examples have been selected to illustrate how structure-based design approaches have been used to progress in this area of research.     

药物基因组学和个体化医学的转化研究进展

遗传药理学和药物基因组学作为新兴领域, 旨在促进个体化医学模式的早日实现。如何将遗传药理学和药物基因组学的实验研究成果转化为实际应用是目前最为重要和亟待解决的问题。本文将综述国际上遗传药理学和药物基因组学的研究成果在临床个体化治疗及新药开发领域的转化和应用的进展情况。     

Application of DNA Microarrays in Pharmacogenomics and Toxicogenomics

Many drugs or xenobiotics can induce specific or nonspecific cellular signal transduction events that activate various physiologic and pharmacologic responses including homeostasis, proliferation, differentiation, apoptosis, and necrosis. To minimize the insults caused by these xenobiotics, tissues and organs are equipped with protective mechanisms that either pump drugs out of the cells (e.g., the multidrug-resistant, mdr, family of proteins) or increase the level of detoxifying enzymes such as phase I and II drug-metabolizing enzymes (DMEs), after exposure to xenobiotics. This review discusses the molecular analysis of pharmaco- or toxicogenomic gene expression profiles following exposure to cancer chemotherapeutic and chemopreventive agents. We present the development of DNA microarray technology and its use in expression profiling of possible signal transduction events elicited by these compounds, and its potential future applications in drug discovery and development in the pharmaceutical industry.