PI3K/AKT/mTOR通路促进胃癌发生发展及化疗耐药的研究进展

近年来,胃癌的抗肿瘤药物治疗取得了一定程度的进展,胃癌在全球发病率和死亡率均有所下降,但是随着胃癌患者对化疗药物耐药性的增加及肿瘤复发转移,胃癌致死率相较于其他恶性肿瘤仍居高不下。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路的异常激活与多种恶性肿瘤发生发展、促进肿瘤侵袭转移以及化疗耐药密切相关,其中就包括胃癌。本文主要就PI3K/AKT/m TOR信号通路的组成及激活过程、该通路在胃癌中的相关致癌变异以及该通路促进胃癌进展和化疗耐药的相关作用机制进行综合论述。     

白色念珠菌TOR信号转导通路研究现状

雷帕霉素靶（target of rapamycin,TOR）蛋白是真核细胞生长的关键调控因子,是一类进化上保守的丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶,属于磷脂酰肌醇相关激酶（phosphatidylinositol kinase-related kinases,PIKKs）家族。TOR信号通路通过参与调节翻译的起始和延伸,核糖体生成,蛋白质生物合成,氨基酸转运,以及多种代谢酶的转运而使细胞对外界环境刺激产生应答。在此对人类条件性致病菌白色念珠菌TOR信号通路的研究现状作一综述。     

以酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物研究进展

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位。其中,P【-3K/AKT/mTOR信号通路和Ras/MARK信号通路与肿瘤的发生、发展、侵润及转移密切相关,已成为当前抗肿瘤药物研究的重要靶点。本文就近年来以这2条信号转导通路为靶点的抗肿瘤药物作一综述。     

p70核糖体蛋白S6激酶抑制剂的研究进展

p70核糖体蛋白S6激酶(p70 ribosomal protein S6 kinase,p70S6K)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是AGC家族的重要成员,在m TOR信号通路中起着非常重要的作用。p70S6K与蛋白质的合成、m RNA的加工、葡萄糖的体内平衡以及细胞的生长和凋亡等进程密切相关。研究表明,肿瘤的发生与p70S6K的过度激活有关,因此,p70S6K已成为抗癌药物研发的重要潜在靶点之一。本文对p70S6K的生物学功能、作用机制及相关p70S6K抑制剂结构和研究思路做一综述。     

越鞠甘麦大枣汤对产后抑郁小鼠海马AKT/mTOR信号通路的影响

目的以慢性孕前应激诱导建立产后抑郁症小鼠模型,研究越鞠甘麦大枣汤(越甘)对产后抑郁母鼠的快速抗抑郁作用,并从海马AKT/m TOR信号通路角度探讨产后抑郁的发病机制以及中药越甘快速治疗产后抑郁症的作用机制。方法将32只Bal b/c母鼠随机分为2组,空白对照组,不给予任何刺激;孕前应激组,小鼠给予慢性束缚刺激。3周后慢性孕前应激组小鼠♀♂合笼交配怀孕,于分娩后3周检测母鼠悬尾测试(tail suspension test,TST)。将产后抑郁模型组母鼠随机分为3组:模型组、越甘组(YG)、氯胺酮组。检测药物对产后抑郁母鼠的干预作用,并取母鼠海马检测AKT、m TOR磷酸化蛋白(phosphorylation protein)以及总蛋白的表达。结果产后3周,与对照组比较,PPD模型组在悬尾测试中的绝望状态不动时间明显增加(P<0.01)。与对照组相比,PPD模型组母鼠海马AKT、m TOR磷酸化蛋白表达均下调,且差异具有显著性(P<0.01,P<0.01)。单次给予越甘或氯胺酮24 h之后,PPD模型母鼠悬尾测试的绝望不动时间明显降低(P<0.01,P<0.01),并且海马AKT、m TOR磷酸化蛋白表达均明显上调(P<0.01,P<0.01),(P<0.01,P<0.01)。结论慢性孕前应激可诱导Balb/c母鼠表现出产后抑郁样症状,其发病机制可能与下调海马AKT/m TOR信号通路的蛋白表达有关。在此产后抑郁模型上,中药越甘具有与西药氯胺酮一致的快速抗抑郁作用,其作用机制可能与上调AKT/m TOR信号通路有关。     

人参皂苷Rg1对大鼠脊髓损伤后磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导通路活性的影响

<正>脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)属神经外科常见疾病,多在交通事故、建筑工程及在体育活动或竞技项目(如体操)中发生,可造成患者不同程度的瘫痪~([1,2])。SCI发生后,脊髓神经元可有微弱的自我修复能力,与许多神经传导通路有关。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/Akt/m TOR)信号转导通路是哺乳动物细胞中的一条重要的神经传导通路,可以在蛋白质的合成、细胞     

PI3K/AKT信号通路在肿瘤调控中的免疫作用及分子机制

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinases,PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase,AKT)信号通路是具有酶活性的细胞内信号转导通路。研究发现人类的多种肿瘤如胃癌、大肠癌、乳腺癌、肝癌、肾癌等均与PI3K/AKT信号通路密切相关,且PI3K/AKT信号通路中多种上下游分子的改变均可影响肿瘤的发生和发展。PI3K/AKT信号通路可从凋亡、炎性反应、免疫等多方面影响肿瘤的发生发展。笔者现对PI3K/AKT信号通路和其相关上下游免疫分子之间相互作用对肿瘤影响做一综述。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

卵巢癌是女性生殖系统最致命的恶性肿瘤。目前,针对卵巢癌的规范治疗方案是肿瘤细胞减灭术辅以紫杉醇/铂类联合化疗,然而大多数晚期卵巢癌患者最终因对化疗药物耐药而复发。PI3K/AKT/m TOR信号通路作为一条重要的原癌基因通路,在卵巢癌中激活并在卵巢癌的增殖、侵袭、细胞周期进程、血管形成及耐药中发挥着重要的作用,抑制该通路是卵巢癌的一个潜在治疗方法。对PI3K/AKT/m TOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展进行综述。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在宫颈癌治疗中的研究进展

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一。针对局部晚期及复发转移的宫颈癌患者尚未有令人满意的治疗手段,因此探索和发展更有效的治疗方案具有重要的意义。PI3K/AKT/m TOR信号通路在人类子宫颈癌细胞的增殖、分化和凋亡中具有重要的调节作用,有希望成为开发宫颈癌治疗药物的新型靶标。综述了近年来PI3K/AKT/m TOR信号通路的单一及双重靶点抑制剂针对宫颈癌的临床前及临床研究情况,包括PI3K抑制剂(wortmannin、LY294002、吲哚-3-甲醇)、AKT抑制剂(SC-66、MK-2206、木黄酮、冬凌草甲素和雷公藤)、m TOR抑制剂(替西罗莫司和依维莫司)及双重靶点抑制剂(GSK2126458、BEZ235、BGT226、PF04691502、GDC-0980和PKI-587)等。     

双氢青蒿素抗炎作用机制的研究进展

目的:探讨双氢青蒿素(DHA)的抗炎作用机制,为其进一步研究和应用提供参考。方法:分析DHA对炎症介质、信号通路、免疫细胞的作用,对其抗炎机制的研究进展进行总结。结果与结论:DHA的抗炎作用机制主要是通过调节炎症介质、免疫细胞以及多种信号通路来实现的。DHA可通过调节促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素类)发挥抗炎作用;通过调节蛋白激酶(ERK)信号通路、核因子κB(NF-κB)信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/沉默信息调节因子1(STRT1)信号通路、活性氧(ROS)-c-Jun N末端激酶1/2(JNK1/2)信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/核糖体S6激酶1(S6K1)信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路等,起到抗炎作用;通过调节免疫细胞(如巨噬细胞、淋巴细胞),防止炎症反应的发生。但DHA仍存在一些尚不明确的抗炎机制且缺乏相应的临床试验,应进行深入研究,推进其在临床上的应用。     

mTOR/P70S6K信号通路在宫颈癌组织中的表达及其临床意义

目的探讨m TOR/P70S6K信号通路在宫颈癌组织中的表达水平及其相关临床诊断、治疗意义。方法收集2012年1月—2014年1月手术切除或进行活检的正常宫颈组织65例,宫颈癌组织、癌旁组织各85例,提取组织中的mRNA,应用RT-PCR的方法来检测3种组织中m TOR和P70S6K mRNA的表达水平,并进行分析。结果宫颈癌组织中m TOR、P70S6K mRNA的表达明显高于癌旁组织及正常组织(P<0.05),m TOR、P70S6K mRNA水平在宫颈癌组织、癌旁组织及正常组织中均呈正相关(P<0.05)。结论 m TOR信号通路在宫颈癌组织中处于活化状态,其在宫颈癌的发生发展以及向其他部位转移中具有重要作用,是一个诊断和治疗的分子靶点。     

ERK1/2信号转导通路与肿瘤的相关性及治疗

ERK1/2(extrallular signal regul.ated protein kinase,又称P42/44MAPK,细胞外信号调节激酶)信号转导通路,是MAPK(mitogen activated protein kinase,丝裂原活化蛋白激酶)信号转导通路家族的一条.在近年来的研究中多种ERK1/2通路上的蛋白被发现,研究表明此信号通路异常与多种肿瘤的发生发展密切相关.因此,针对这条通路上的某些级联途径的一个部分,理论上都有抗肿瘤的作用.本文就该通路的特点及其异常与肿瘤的相关性及治疗上的一些进展作一综述.     

偶氮鎓二醇盐衍生物抑制肝癌细胞增殖的机制

目的通过体内实验与体外实验探究NO供体前药即偶氮鎓二醇盐衍生物PABA/NO对Bel-7402肝癌细胞增殖与凋亡的影响。方法MTT法检测PABA/NO对Bel-7402细胞增殖的影响;蛋白免疫印迹法检测Bel-7402细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-x L、促凋亡蛋白Bax和Bad、细胞色素C(Cyt c)、活化胱天蛋白酶9、活化胱天蛋白酶3、活化聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(cleaved-PARP)、胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、MAPK/ERK激酶(MEK)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)的表达。分别用PI3K抑制剂LY294002、ERK抑制剂U0126和NO清除剂Carboxy-PTIO预处理Bel-7402细胞,检测对上述因子的影响。用健康雄性BALB/c小鼠建立肝癌H22移植瘤小鼠模型,随机分为对照组、PABA/NO低剂量组(1 mg·kg~(-1))、PABA/NO中剂量组(2 mg·kg~(-1))和PABA/NO高剂量组(4 mg·kg~(-1))。将H22细胞悬液接种于小鼠腋下,第2天各组小鼠开始尾静脉注射药物,3 d注射1次,连续14 d。观察各组小鼠肿瘤的生长状况,计算抑瘤率。Western印迹法检测肿瘤组织中CD34,PI3K,AKT,mTOR,MEK和ERK的表达。结果 PABA/NO可以有效抑制Bel-7402细胞的增殖并诱导细胞凋亡,具有一定的浓度依赖性。PABA/NO可下调Bcl-2和Bcl-x L,上调Bax和Bad的表达,并释放Cyt c,激活胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3,诱导细胞凋亡。与此同时,PABA/NO还可以激活PARP,并抑制PI3K/AKT/m TOR和MEK/ERK信号通路在细胞内的表达。LY294002和U0126可以提高PABA/NO诱导Bel-7402细胞凋亡的发生率,而Carboxy-PTIO通过清除NO而明显降低PABA/NO引起的细胞凋亡。另外,PABA/NO还可以明显降低H22荷瘤小鼠的肿瘤体积、肿瘤重量以及CD34在体内的表达而发挥抗肿瘤作用。此外,经PABA/NO处理的小鼠体内PI3K/AKT/m TOR和MEK/ERK信号通路明显被抑制。结论 PABA/NO可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR和MEK/ERK通路诱导肝癌细胞凋亡。     

ERKl/2信号转导通路与肿瘤的相关性及治疗

ERKl/2(extrallular signal regul.ated protein kinase,又称P42/44MAPK,细胞外信号调节激酶)信号转导通路,是MAPK(mitogen activated protein kinase,丝裂原活化蛋白激酶)信号转导通路家族的一条。在近年来的研究中多种ERK1/2通路上的蛋白被发现,研究表明此信号通路异常与多种肿瘤的发生发展密切相关。因此,针对这条通路上的某些级联途径的一个部分,理论上都有抗肿瘤的作用。本文就该通路的特点及其异常与肿瘤的相关性及治疗上的一些进展作一综述。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)系列是指参与细胞内若…     

PI3K/mTOR信号通路及双重抑制剂NVP-BEZ235的开发

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关.PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一.近年,NVP-BEZ235因其能有效并特异性地双重抑制PI3K/mTOR信号通路的异常活化而受到关注.本文综述PI3K/Akt/mTOR信号通路及NVP-BEZ235的开发.     

木犀草素抗肿瘤血管生成作用机制的研究进展

血管生成是恶性肿瘤的标志之一,涉及血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞外基质分解等多种途径。血管内皮生长因子（VEGF）靶向抗肿瘤血管生成是临床肿瘤治疗的有效方法。木犀草素为黄酮类化合物,具有抗肿瘤活性,可通过抑制VEGF及相关信号通路、抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、抑制血管新生分子、抑制孕激素活性、靶向刺激Wnt信号通路、阻断生长停滞特异性蛋白6(Gas6)/受体酪氨酸激酶（Axl）信号通路而发挥抗肿瘤的血管生成作用。归纳了木犀草素抗肿瘤血管生成的作用机制,以期为木犀草素的临床应用提供参考。     

基于网络药理学的葶苈子潜在作用机制研究

目的:探讨葶苈子潜在的药理作用机制,为其进一步开发利用和临床应用提供参考。方法:利用中药系统药理学分析平台数据库和STRING数据库筛选并确认葶苈子的有效成分和相关靶标蛋白;运用Cytoscape 3.7.0软件构建葶苈子有效化合物-靶标蛋白可视化网络,并进行网络拓扑学分析;借助STRING数据库和Cytoscape 3.7.0软件构建并分析葶苈子靶标蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络;通过DAVID生物信息学资源数据库对靶标蛋白进行KEGG通路富集分析。结果:共筛选获得葶苈子有效化合物9个,包括槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等;获得靶标蛋白174个,主要包括人前列腺素内源性过氧化物合酶2(PTGS2)、核受体共激活因子2、孕酮受体等,其中转录因子AP-1(JUN)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)是PPI网络中的核心蛋白。KEGG富集通路包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、肿瘤坏死因子α(TNF-α)信号通路、缺氧诱导因子1信号通路、Toll样受体信号通路、甲状腺激素信号通路等。结论:葶苈子中的槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等有效化合物可能通过PI3K/Akt信号通路、TNF-α信号通路等作用于PTGS2、JUN、MAPK1等靶标蛋白,进而发挥泻肺平喘、利水消肿的功效。     

犀角地黄汤调控银屑病PI3K/Akt/mTOR致病通路的作用机制研究

目的：探讨犀角地黄汤调控银屑病PI3K/Akt/m TOR致病通路的作用机制。方法：将60只BALB/c小鼠随机分为6组：正常组、模型组、阳性药物组、犀角地黄汤低、中、高剂量组。除正常组涂抹凡士林外,其余各组每日在小鼠裸露背部涂抹5%咪喹莫特(IMQ)乳膏,间隔4小时后,各组给予相应药物进行干预。采用银屑病皮损严重程度指数评分(PASI)评价小鼠背部皮损严重程度;HE染色检测小鼠皮损组织病理学变化;Western Blot法检小鼠银屑病样皮损PI3K/Akt/m TOR致病通路中PI3K(p⁸⁵)、PI3K(p^110α)、Akt、p-Akt(S⁴⁷³)、p-Ak(Thr³⁰⁸)、m TOR、p-m TOR(Ser²⁴⁴⁸)、p-m TOR(Ser²⁴⁸¹)、P70S6K1、p-p70S6K(Thr³⁸⁹)等关键蛋白的表达情况。结果：与模型组相比,犀角地黄汤各剂量组和阳性药物雷帕霉素(RPM)组银屑病样皮损显著减轻,PASI 评分降低,...     

内毒素诱导的TLR4-MD2信号传导通路

最近研究显示Toll样受体 4 (TLR4 )及其附属蛋白MD2介导内毒素 (LPS)信号 :LPS首先与LPS结合蛋白(LBP)结合 ,再传递给CD14分子 ,形成LPS/LBP/CD14复合物。该复合物与TLR4 MD2相互作用 ,激活胞内的几种信号通路 ,包括NF κB通路和 3种丝裂原活化蛋白激酶通路〔胞外信号调节激酶 (ERK)、c jun氨基末端激酶 (JNK)和p38〕 ,最后导致NF κB和AP 1(c fos/c jun)活化 ,诱导炎性细胞因子表达。该通路的发现将会为治疗LPS引起的炎症失控开辟新的途径     

中医药治疗多发性骨髓瘤骨病研究进展

目的 总结中医药治疗多发性骨髓瘤骨病（MMBD）及其作用机制的研究进展。方法 采用计算机检索数据库中有关中医药治疗MMBD的文献，分别从现代药理学研究和临床研究进行综述。结果 现代药理学研究表明，中药单体可通过某些靶点及通路抑制破骨细胞功能，促进成骨细胞分化或抑制多发性骨髓瘤细胞增殖并诱导凋亡获得治疗MMBD的作用，包括调控护骨因子/核因子-κB受体激活蛋白配体/核因子-κB受体激活蛋白（OPG/RANKL/RANK）信号通路，调控沉默信息调节因子1/Runt相关转录因子2(SIRT1/RUNX2)信号通路，调控Wnt/β-联蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路，调控白细胞介素6/Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3(IL-6/JAK2/STAT3)信号通路，调控AKT激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（AKT/mTOR）信号通路，调控磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT(PI3K/AKT)信号通路，靶向泛素样含植物同源结构域和环指域1(UHRF1)，抑制髓样细胞白血病-1(Mcl-1)蛋白转录，抑制髓细胞组织增生蛋白/端粒酶逆转录酶（MYC/TERT）信号通路。临床实践表明，中药复方可...