伊马替尼治疗胃肠间质瘤的耐药机制

伊马替尼是小分子激酶抑制剂,在治疗局部复发和转移的胃肠间质瘤患者中起着重要的作用.但是,有关伊马替尼耐药性的问题却十分严峻.本文综述了近年来有关胃肠间质瘤患者的耐药机制和将来的治疗方向.     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤疗效评估标准研究

目的探讨胃肠间质瘤(GIST)靶向治疗评估新标准。方法分析2004年8月至2010年10月复旦大学附属肿瘤医院行伊马替尼治疗GIST获得完全缓解的4例病人的临床资料,比较术后病理与术前影像学的差异。结果 4例病人中,2例为影像学评估,其中1例同时接受CT和PET-CT评估;另外2例同时接受影像学和病理学评估,两者评估结果完全不同。结论在GIST病人伊马替尼疗效评估中,Choi标准有可能取代RECIST标准,成为新的评估标准。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤早期疗效评价研究

目的比较实体瘤疗效评价标准(RECIST)及Choi标准对伊马替尼治疗胃肠间质瘤(gastroIntestinal stromal tumor,GIST)CT早期疗效评价的应用价值。方法回顾性分析2003年4月至2008年1月北京大学临床肿瘤学院应用伊马替尼治疗175例复发转移性GIST的临床资料,其中26例行中短期(2～6个月)连续CT复查者纳入研究。采用Siemens plus4单排螺旋CT及GE64排MDCT。轴位图像测量肿瘤最长径线及最大层面强化CT值,按照RECIST及Choi标准要求累加并平均得到病例长径及CT均值。计算治疗前后长径及CT值变化率,按照RECIST及Choi标准划分为缓解和无缓解两组。用Kaplan-Meier法判断不同标准分组肿瘤进展时间的差异,比较两个标准的应用价值。结果根据RECIST标准评价治疗缓解7例,无缓解19例,缓解率27%;根据Choi标准评价治疗缓解19例,无缓解7例,缓解率73%。病人中位随访时间23.5个月,截至2008年1月26例病人的中位肿瘤进展时间为17.5个月。根据RECIST标准评效,缓解组和无缓解组肿瘤进展时间差异无统计学意义(P=0.910);根据Choi标准评效,缓解组和无缓解组肿瘤进展时间差异有统计学意义(P<0.001)。结论Choi标准用于评价伊马替尼治疗GIST的早期疗效优于RECIST标准。     

舒尼替尼治疗伊马替尼耐药进展的胃肠间质瘤28例疗效分析

目的 探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药进展的胃肠间质瘤的疗效及预后影响因素.方法 回顾性分析自2008年11月至2013年2月间接受舒尼替尼治疗的28例伊马替尼耐药的胃肠间质瘤患者的临床病理资料,评价舒尼替尼疗效及不良反应,比较原发灶不同基因突变类型、有无再行减瘤手术等因素对患者预后的影响.结果 总体中位无进展生存时间7个月（3~28个月）,总体中位生存时间为13个月（3~48个月）.野生型、外显子9突变以及外显子11突变患者中位PFS分别为7个月、10个月和6个月,中位总生存期（OS）分别为22个月、13个月和9个月,且前两者预后优于后者.多因素预后分析显示,原发灶基因突变类型以及联合手术治疗是影响患者预后的独立因素.结论 舒尼替尼治疗伊马替尼耐药进展的GIST是安全有效的.原发病灶基因突变类型可以作为舒尼替尼二线治疗的独立预后因素.此外,同时联合外科干预可以改善伊马替尼耐药且局部进展的GIST患者预后,但需严格掌握手术适应证.     

伊马替尼耐药晚期胃肠间质瘤治疗策略

胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶组织来源肿瘤。目前伊马替尼是转移或不可切除GIST的标准一线治疗药物。近10年随着伊马替尼进入GIST的治疗领域,以往不可治愈GIST病人的预后得到明显改善。然而,多数伊马替尼初始治疗有效的晚期GIST,会在2～3年内发展成伊马替尼继发耐药,原因可能与肿瘤中存在继发c-kit基因突变的多细胞克隆有关。舒尼替尼和新近的瑞格非尼均已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准分别用于伊马替尼治疗失败的GIST二线和三线治疗,从而拓展了伊马替尼耐药GIST的治疗选择。对于酪氨酸激酶抑制剂治疗基础上出现局部进展的转移GIST,减瘤手术可使病人获益。对于伴发急性肠梗阻、穿孔或出血的晚期GIST,手术可减轻病人症状。     

接受伊马替尼治疗的156例胃肠间质瘤临床分析

目的探讨胃肠间质瘤（GIST）不同危险程度、不同部位以及不同方案治疗患者的预后。方法回顾性总结2006年1月至2010年12月间在天津医科大学附属肿瘤医院接受伊马替尼治疗的156例成人GIST患者的临床资料。依据改良的NIH危险度分级,30例患者纳入中危组：126例患者纳人高危组,其中67例为晚期GIST（复发转移或病情进展）。肿瘤原发于胃78例,非胃（小肠、结直肠、肠系膜及腹膜后）78例。全组均接受口服伊马替尼400mg／d的治疗,其中根治术后口服伊马替尼89例（根治术后辅助治疗组）;另67例为晚期GIST（复发转移或病情进展）患者中,根治术后肿瘤进展后口服伊马替尼26例（根治术后进展治疗组）,姑息术后口服伊马替尼27例,未手术而单纯服用伊马替尼14例。比较原发肿瘤不同危险程度、不同部位以及不同治疗方法患者的生存情况。结果全组156例患者对伊马替尼治疗的总体耐受性良好。全组均获得随访,随访时间9～56（中位时间27）月,1、2、3年总体生存率（OS）分别为96％、81％和71％。高危组1、2、3年0s分别为95％、77％和65％,中危组均为100％,两组差异有统计学意义（P=0．001）。肿瘤原发于胃组患者1、2、3年0s分别为97％、90％和84％;肿瘤原发非胃组患者1、2、3年OS分别为95％、69％和52％,两组差异有统计学意义（P=0．000）。根治术后辅助治疗组患者1、2、3年OS分别为98％、95％和90％。晚期GIST患者1、2、3年OS分别为91％、58％和43％;其中根治术后进展治疗组分别为92％、74％和56％,姑息术后治疗组分别为92％、51％和21％,未手术治疗组分别为77％、27％和0;前组的预后明显优于后两组（P=0．000）。结论高危GIST和肿瘤位于非胃以及晚期患者的预后不佳。根治性手术及应用伊马替尼能够改善晚期GIST患者的预后。     

局限进展期胃肠间质瘤行伊马替尼术前辅助治疗23例疗效分析

目的 探讨局限进展期胃肠间质瘤（GIST）行伊马替尼术前辅助治疗的有效性和安全性。方法 回顾性分析中山大学附属第一医院2008年1月至2013年12月确诊为局限进展期GIST并接受伊马替尼术前辅助治疗的23例病人的临床病理资料。结果 术前伊马替尼治疗中位时间为6（1～18）个月,22例400 mg/d,1例600 mg/d持续口服。22例获得有效的影像学评价,其中,19例（86.4%）影像学评价为部分缓解［1例术后证实病理学完全缓解（4.5%）;实际部分缓解18例（81.8%）］;疾病稳定3例（13.6%）。无原发耐药进展的病人。经过术前治疗,肿瘤缩小中位数为4（0～9）cm。伊马替尼术前停药时间为7（5～14）d。伊马替尼术前治疗期间,3级或以上不良反应发生率26.1%（6/23）,其中3级粒细胞减少2例,4级药疹1例,消化道出血3例（1例死亡）。手术完整切除22例。术后发生3级以上手术相关并发症2例（9.1%）,均为术后延迟性胃排空,均经保守治疗后治愈。22例病人中,KIT基因外显子11突变18例（81.8%）,KIT基因外显子9突变3例（13.6%）,KIT和PDGFRA野生型1例（4.5%）。20例病人术后接受辅助治疗,辅助治疗中位时间25（4～74）个月。随访中位时间为50（39～105）个月。预计术后5年无病存活率和总存活率分别为65.6%和80.5%。但单因素及多因素Cox回归分析显示,术后无进展生存及总生存时间与各种因素无相关性。结论 伊马替尼术前辅助治疗局限进展期GIST总体耐受良好,有助于缩小手术范围,严重不良反应发生率低,治疗期间应注意观察和合理处理药物副反应。伊马替尼术前辅助治疗能否改善GIST病人总生存期尚待进一步大样本研究。     

伊马替尼在进展期胃肠间质瘤的应用分析

目的探讨伊马替尼治疗进展期胃肠间质瘤（GIST）患者的临床疗效及其影响因素。方法回顾性分析2004年4月至2010年1月间在中山大学附属第一医院接受伊马替尼治疗的73例成人进展期GIST患者的临床资料。分析其治疗效果和影响疗效的因素。结果73例GIST患者接受伊马替尼治疗后完全缓解1例,部分缓解53例,疾病稳定14例,疾病进展5例。全组均获随访,随访时间12～76（中位随访32）个月,中位无进展生存期45．0个月（95％CI：34．2～55．8个月）,1、3、5年无进展生存率（PFS）分别为87．7％、63．6％和39．6％。多因素分析显示,基因突变情况和治疗前体力状态评分是伊马替尼治疗疗效的独立影响因素：c-kit外显子11突变患者PFS优于外显子9突变者;治疗前体力状态低评分者优于高评分者（均P〈0．01）。结论伊马替尼治疗进展期GIST疗效肯定,c-kit外显子9突变和体力状态不良的患者接受伊马替尼治疗效果不佳。     

舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤的疗效及安全性分析

目的探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤（GIST）的疗效及安全性。方法回顾性分析2008年5月至2012年4月间在福建医科大学附属协和医院接受舒尼替尼治疗的48例伊马替尼耐药GIST患者的临床资料。舒尼替尼用药方案：18例患者采用50mg／d服药4周,停药2周（50mg／d4／2组）;30例患者采用37．5mg／d连续口服（37．5mg／dCDD组）。结果48例患者舒尼替尼中位治疗时间为56周．按Choi标准于治疗后24周进行近期疗效评估．获完全缓解1例,部分缓解12例,疾病稳定21例,疾病进展14例,客观有效率为27．1％（13／48）,疾病控制率为70．8％（34／48）。48例患者中位随访时间为89周,中位无进展生存期（PLUS）为48周,中位总体生存期（OS）为92周。分组分析显示：既往伊马替尼剂量为400mg／d者,其PFS和Os均优于既往伊马替尼剂量大于400mg／d者（中位PFS：53比35周,P=0．018;中位OS：157比71周,P=0．003）;外显子11突变者0s劣于外显子9突变者（中位0s：71比157周,P=O．008）。治疗期间的主要不良反应有手足综合征（25例,52．1％）、恶心（24例,50．0％）、疲乏（23例,47．9％）和中性粒细胞减少（21例,43．7％）。按舒尼替尼给药方案分组分析,50mg／d4／2组腹泻及手足综合征的发生情况较37．5mg／dCDD组更为严重（P=0．027,P=0．048）。结论舒尼替尼治疗伊马替尼耐药的GIST疗效较好。在伊马替尼400mg／d耐药后应直接换用舒尼替尼而不要加大伊马替尼用药剂量。外显子9突变者舒尼替尼的治疗效果优于外显子11突变者。舒尼替尼37．5mg／d连续口服的用药方案安全性较好。     

伊马替尼耐药的复发转移性胃肠道间质瘤再手术的作用

目的 探讨复发转移性胃肠道间质瘤伊马替尼治疗耐药后手术干预的作用价值.方法 回顾分析2005年1月至2011年12月期间15例完全切除原发病灶后出现转移复发、接受伊马替尼治疗后出现耐药患者的临床病理资料、手术及生存情况.结果 7例患者（46.7%）依然存活,其中3例（20%）无瘤生存,4例（26.7%）带瘤生存;有1例患者失访（6.7%）;耐药后的中位生存时间为32个月,1年、2年生存率分别为85.6%和58.2%.9例患者耐药后进行了手术,其中8例患者肿瘤完全切除,1例为减瘤手术;其余6例患者则是接受伊马替尼600 mg/d或改用索坦治疗.生存分析显示,手术干预组总生存期优于未手术者（P=0.041）,中位生存时间分别为44.0个月及19.5个月.结论 对伊马替尼耐药的复发或转移性胃肠道间质瘤患者进行手术干预可能提高患者的总体生存时间,改善患者的预后.     

中高度复发风险胃肠间质瘤术后伊马替尼辅助治疗的疗效观察

目的 探讨伊马替尼（IM）对中高度复发风险胃肠道间质瘤（GIST）患者的术后辅助治疗疗效及其优化措施.方法 回顾性分析2004年1月至2012年9月间接受R0手术切除的连续225例中高危原发GIST患者（中危62例,高危163例）的临床及随访资料,比较接受IM辅助治疗及未接受IM辅助治疗两组患者的术后复发情况.结果 在中危GIST患者中,服药组与未服药组相比,5年无复发生存率（RFS）分别为83.3%和88.6%,两组生存曲线差异无统计学意义（P=0.647）;高危GIST患者中,服药组与未服药组术后1年的RFS分别为93.5%和81.2%,差异有统计学意义（P=0.037）,而术后5年RFS分别为56.1%和50.2%,两组生存曲线比较差异无统计学意义（P=0.112）;此外,在高危GIST患者中,核分裂象＞10/HPF或有局部浸润的服药组和未服药组患者比较,服药组术后1年的复发率均显著低于未服药组,P值分别为0.022和0.036,而核分裂相≤10/HPF且无局部浸润的服药和未服药组患者术后1年的复发率差异无统计学意义（P=0.789）.结论 GIST术后IM辅助治疗可有效延缓肿瘤复发,但不能预防IM停药后的肿瘤复发,对于核分裂象＞10/HPF或伴有局部浸润的高危GIST患者,应尽量延长术后IM的辅助治疗时间.     

伊马替尼治疗胃肠道间质瘤研究动态

自首例胃肠道间质瘤 （ gastrointestinal stromal tumors,GIST）患者接受伊马替尼治疗迄今的13年间,有关GIST靶向药物治疗的研究方兴未艾。     

中国胃肠间质瘤患者伊马替尼服药依从性的多中心横断面调查

目的:分析国内胃肠间质瘤（GIST）患者伊马替尼服药依从性现状及其影响因素。方法:采用横断面调查方法进行问卷调查。调查时间为2020年10月1日至11月31日;调查对象为在具有GIST诊疗资质的公立三级甲等综合医院和肿瘤专科医院诊治,且正在服用伊马替尼的GIST患者,排除未得到病理确诊者和未曾服用伊马替尼者,或既往服用...     

胃肠间质瘤术后247例预后分析

目的探讨胃肠间质瘤（GIST）手术患者的预后影响因素。方法回顾性分析2003年1月至2012年11月青岛大学医学院附属医院收治的247例GIST术后患者的临床病理资料,采用Log．rank检验和Cox比例风险模型分别对其预后影响因素进行单因素和多因素分析。结果随访1～113（中位26）个月,26例出现复发或（和）转移,18例死亡,1、3、5年生存率分别为94％、91％和83％。单因素预后分析显示,年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂像及肿瘤是否破裂与患者预后有关（均P〈0．01）。对于中、高风险患者,术后服用伊马替尼者5年总体生存率明显高于未服用者（85．7％比81．0％。P〈0．05）。多因素预后分析显示,肿瘤大小（P-0．030,RR=2．248,95％CI：1．081-4．677）、核分裂像（P=0．041,RR=2．220,95％C1：1．032—4．776）和肿瘤是否破裂（P=0．004,RR=5．183,95％CI：1．677—16．017）是影响术后患者预后的独立因素。结论肿瘤大小、核分裂像及肿瘤是否破裂是G1sT术后患者预后的独立影响因素：伊马替尼可改善GIST术后中、高风险患者总体生存。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤不良反应三例

病例1男,67岁,因“左上腹痛14d”于2012年8月2日入院。腹部CT示脾胃之间软组织肿物,考虑胃的胃肠间质瘤：超声内镜提示胃底固有肌层一8cm×8cm低回声肿物。于2012年8月10日在全身麻醉下行近端胃次全切除术,病理确诊胃高度恶性GIST。     

胃肠道间质瘤术后应用伊马替尼辅助治疗分析

目的:探讨伊马替尼术后辅助治疗胃肠道间质瘤的临床效果,分析其对预后的影响.方法:回顾性分析47例经手术治疗的胃肠道间质瘤患者的临床资料,采用Kaplan-Meier法进行预后的生存分析,并采用Cox比例风险模型进行多因素分析.结果:1)术后32例患者接受伊马替尼辅助治疗,术后1、3、5年存活率分别为72.3％、51.0％和34.0％.2)性别及间质瘤部位的不同对存活率差异无影响(P＞0.05).而肿瘤直径、不同核分裂像、危险度分级、手术方式、伊马替尼治疗与存活率相关(P＜0.05).多因素分析显示肿瘤直径、核分裂数、危险度、是否行完全切除以及是否予伊马替尼治疗影响患者预后存活率(P＜0.05).3)绝大部分患者耐受良好,不良反应程度较轻,多数为一过性或具有自限性,包括水肿、消化道反应和贫血.结论:应用伊马替尼术后辅助治疗的患者生存期更长,且不良反应较少,临床使用安全性高.     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤的继发性耐药机制

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,对传统放疗或化疗几乎无效。伊马替尼作为进展或不可切除GIST治疗的一线药物,有较好的疗效。但研究显示,GIST患者对伊马替尼存在广泛的继发耐药现象。探索伊马替尼的继发耐药机制,是目前肿瘤分子生物学研究的热点．具有重要的临床意义。     

伊马替尼术后辅助治疗胃肠间质瘤的多中心前瞻性临床试验中期报告

目的评价具复发转移高风险的胃肠间质瘤(GIST)患者术后予以伊马替尼(imatinib,IM)辅助治疗的安全性和疗效。方法2004年8月16日至2005年12月15日期间,国内16家医院共同参加的多中心前瞻性临床研究。选择18岁以上、肿瘤最大径在5 cm及以上、病理核分裂相在5/50个高倍视野及以上、CD117阳性、肿瘤能作完整切除的GIST患者,手术后4周内开始服用IM,每天400 mg；疗程持续12个月或以上。主要终点观察指标为术后1、3年的肿瘤复发或转移率；次要终点指标为无病生存期、总生存期、不良事件和生活质量。按方案完成12个月或以上的IM治疗,且至少有1次主要终点指标评估者归入符合方案(PP)分析,至少服用过1次研究药物者归入意向治疗(ITT)分析。结果符合入选标准者57例,其中男34例,年龄(50．6±12．2)岁；女23例,年龄(50．0±10．8)岁。肿瘤部位：胃50．9%,小肠38．6%,结直肠10．5%；全部接受根治性手术切除。归入PP分析者12例,归入ITT分析者57例。至中期报告随访期间,所有受试者均未发现肿瘤复发、转移和死亡；无病生存期ITT分析为(268．3±120．2)d,PP分析为(396．7±38．2)d；不良事件发生率44．4%。患者的生活质量与基线评估指标相比,差异无统计学意义(P＞0．05)。结论对于有高度恶性倾向的胃肠间质瘤完整切除术后患者,每天口服400 mg的IM可降低肿瘤的转移率和复发率；其不良反应是可以接受的。     

伊马替尼治疗胃肠道间质瘤临床研究进展

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一类起源于间质Cajal细胞(interstitial cell of Cajal,ICC)的特殊间叶源性肿瘤,其组织形态与平滑肌瘤或平滑肌肉瘤类似,但生物学行为和治疗模式较特殊。GIST一般以CD117阳性为特征,绝大多数肿瘤存在c-kit或PDGFRA基因突变,根据     

原发胃肠间质瘤1027例诊治分析

目的 分析和探索华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科13年间原发胃肠间质瘤（GIST）的诊治情况。方法 回顾分析2005年1月至2017年12月华中科技大学同济医学院附属协和医院诊治的1027例原发GIST病人临床病理及随访资料。结果 本研究共纳入1027例GIST病人,男性563例（54.8%）,女性464例（45.2%）,中位年龄为57（19～90）岁。13年间新诊治的病例数分别为13、27、28、64、66、79、67、81、85、100、134、145、138例,逐年增长。肿瘤原发部位位于食管9例（0.9%）,胃548例（53.4%）,十二指肠102例（9.9%）,空回肠216例（21.0%）,结直肠51例（5.0%）,胃肠道外（肠系膜、腹膜后、腹盆腔等）101例（9.8%）。根据改良美国国立卫生研究院（NIH）分级,其中极低危223例（21.7%）,低危292例（28.4%）,中危113例（11.0%）,高危399例（38.9%）。512例中高危病人中,284例（55.5%）接受了基因检测。1027例病人均接受手术切除,其中630例（61.3%）为传统开放手术,295例（28.7%）为腹腔镜手术,102例（10.0%）为内镜切除。849例（82.7%）病人获得有效随访,中位随访时间42（3～150）个月;中高危病人中284例（55.5%）术后接受伊马替尼辅助治疗,中位辅助治疗时间为36（6～120）个月。1、3、5年总体无复发存活率分别为99.9%、92.7%、83.4%;1、3、5年总存活率分别为100.0%、97.6%、90.1%。根据危险度分级,极低危、低危、中危及高危病人其5年无复发存活率分别为100.0%、95.2%、85.2%、62.5%;5年总存活率分别为100.0%、96.5%、89.3%、78.4%。结论 本研究是目前我国原发GIST病例数最多的单中心回顾性研究。13年间GIST诊治例数逐年增长,但基因突变检测率、术后辅助治疗率及总体疗效仍有待进一步提高。大宗样本资料可为进一步开展多中心回顾性及前瞻性研究提供可靠数据。