辛伐他汀对大鼠高肺血流所致肺动脉高压的干预研究

目的:观察高肺血流导致肺动脉高压时肺血管病理改变,并了解辛伐他汀(Simvastatin)对肺动脉高压的干预作用。方法:对大鼠行腹主动脉-下腔静脉分流术,建立高肺血流所致肺动脉高压的动物模型,给予辛伐他汀2mg.kg-1.d-1干预11周后进行肺动脉压力测定,检测肺小动脉百分比,肺中、小型肌性动脉血管壁肌层厚度占外径的百分比(WT%)、血管壁肌层面积占血管总面积的百分比(WA%)以及肺动脉血管阻塞得分(vascular occlusionscore,VOS),并与正常组和对照组比较。结果:辛伐他汀能较好地降低肺动脉压力,降低肺肌性动脉百分比,降低WT%和WA%并能较好地阻止肺动脉血管阻塞。结论:辛伐他汀对高肺血流导致的肺动脉高压有较好的干预作用。     

雷公藤甲素对大鼠肺切除加野百合碱诱导肺动脉高压的影响

目的 观察雷公藤甲素(TL)对大鼠左肺切除加野百合碱所致肺动脉高压和右心室肥厚的影响作用. 方法将SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、TL连续治疗组、安慰剂1组、TL延迟治疗组和安慰剂2组.采用光镜、图像分析和免疫组织化学方法,观察各组大鼠肺动脉平均压,右心室/(左心室 室间隔)质量比,肺小动脉管壁百分比,肺小动脉无肌性动脉肌化程度,新生内膜所致血管阻塞计分的变化.结果 ①模型组各指标均高于正常组(P＜0.01).②两治疗组各指标均小于相应两安慰剂组和模型组(P＜0.05).③两治疗组之间除肺小动脉无肌性动脉肌化程度外其余各指标比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 雷公藤甲素对肺切除加野百合碱所致肺动脉高压和右心室肥大有逆转作用,且对肺动脉高压形成前和形成后均有作用.     

辛伐他汀对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠血红素加氧酶1表达的影响

目的观察辛伐他汀对野百合碱致肺动脉高压大鼠的肺循环血流动力学和肺小动脉重构的作用,以及对肺组织血红素加氧酶1（HO-1）表达的影响。方法 52只SD大鼠随机分为五组：正常对照组、辛伐他汀对照组、肺动脉高压模型组、辛伐他汀治疗组和血红素加氧酶抑制剂（ZnPP）组。右心导管测定肺动脉平均压（mPAP）、右心室收缩压（RVSP）。以右心室/（左心室＋室间隔）的质量比（RVHI）作为评价右心室肥厚的指标。病理图像分析系统测定并计算动脉管壁面积百分比和动脉管壁直径百分比以评价肺血管重构严重程度。免疫组化方法观察HO-1在大鼠肺组织中表达部位,通过免疫印迹法半定量测定肺组织HO-1蛋白表达水平。结果与模型组比较,辛伐他汀治疗组mPAP、RVHI显著降低[（35.63±5.10）mm Hg比（65.78±15.51）mm Hg,0.33±0.05比0.53±0.06,P〈0.05]。辛伐他汀治疗减轻了肺血管重构,动脉管壁面积百分比和动脉管壁直径百分比分别为（50.78±9.03）%和（43.75±4.23）%,较模型组明显降低[（65.92±7.19）%,（52.00±5.35）%]。免疫组化显示在肺动脉高压模型组,HO-1主要在肺泡巨噬细胞中呈阳性表达。在辛伐他汀治疗组,HO-1表达明显增高,尤其在血管平滑肌细胞和肺泡巨噬细胞呈强阳性表达。HO-1的抑制剂ZnPP部分抑制辛伐他汀对PH大鼠的作用,其mPAP为（52.88±17.45）mm Hg,动脉管壁面积%为（50.78±9.03）%,动脉管壁直径百分比为（52.00±5.35）百分比。结论辛伐他汀减轻野百合碱诱导大鼠的肺动脉高压,抑制肺血管重构改变,其作用机制与增加HO-1表达有关。     

左肺切除联合颈静脉注射脱氢野百合碱构建肺动脉高压小鼠模型的肺血管重构特点

  目的  比较左肺切除、颈静脉注射脱氢野百合碱、左肺切除联合颈静脉注射脱氢野百合碱三种方法构建肺动脉高压（PAH）小鼠模型的差异和肺血管重构的特点,寻找与临床发病机制接近的PAH动物模型,为深入研究重度PAH的发病机制提供良好的模型基础。  方法  取59只C57BL/6雄性小鼠（10～12周,24～30 g）,随机分为对照组（n=9）、左肺切除组（PE组,n=15）、颈静脉注射脱氢野百合碱组（MCTP组,n=15）和左肺切除联合颈静脉注射脱氢野百合碱组（P+M组,n=20）,通过检测右心室收缩压（RVSP）、右心室肥厚指数（RV/LV+S）、肺动脉中膜厚度百分比（WT%）、非肌性肺动脉肌化程度、新生内膜形成情况和血管阻塞评分（VOS）评价造模效果及肺血管重构的特点。  结果  ①与对照组比较,P+M组的RVSP、RV/LV+S、WT%、小肺动脉肌化程度均增加（P<0.01）;MCTP组表现为轻度的RVSP升高、右心室肥厚、中膜增厚和小肺动脉肌化程度增加（P<0.05）;PE组上述指标并无明显改变（P>0.05）。②P+M组腺泡内肺动脉可观察到新生内膜形成导致管腔明显狭窄,VOS为（1.25±0.80）分（P<0.001）,MCTP组和PE组均未观察到新生内膜形成,VOS为0分（P>0.05）。  结论  左肺切除联合颈静脉注射脱氢野百合碱可诱导小鼠形成重度PAH,该模型能较好模拟临床重度PAH的特征性病理改变,即新生内膜形成。     

吸入CDDO⁃NO对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的作用

目的：研究吸入新型一氧化氮供体型甲基巴多索隆(bardoxolone methyl,CDDO-Me)衍生物CDDO-NO对野百合碱 (monocrotaline,MCT)诱导大鼠肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)的作用。方法：SD雄性大鼠随机分为6组,对照组(Con 组)、MCT 组、MCT+10 μg/kg CDDO-NO 组(MCT+10NO 组)、MCT+30 μg/kg CDDO-NO 组(MCT+30NO 组),以及 MCT+7 μg/kg CDDO-Me组(MCT+7Me组)和MCT+21 μg/kg CDDO-Me组(MCT+21Me组)。MCT组及各治疗组均给予60 mg/kg MCT腹腔注射造模,CDDO-NO及CDDO-Me治疗组在MCT注射1 h后通过口鼻暴露式雾化吸入装置给药。连续雾化吸入给药 28 d后,右心导管测量大鼠右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP),计算右心室肥厚指数(right ventricular hyper- trophy index,RVHI)和大鼠右室/体重比(RV-to-body weight ratio,RV/BW)。苏木素伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色检测肺小动脉中膜层厚度(pulmonary artery medial thickness,PAMT)及右心室心肌细胞横截面积(cross-sectional area,CSA),马松三色染色(masson trichrome staining,MTS)评估肺小动脉周围纤维化程度,α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)免疫组化染色检测肺小动脉肌化程度。结果：血流动力学及右室重构指标显示,吸入CDDO-NO或CDDO-Me均可降低MCT诱导PAH大鼠的RVSP、RVHI和RV/BW升高,其中30 μg/kg CDDO-NO降低RVHI和RV/BW的效应优于等量母体化合物CDDO-Me(21 μg/kg)。 此外,病理学研究显示,吸入30 μg/kg CDDO-NO改善MCT诱导的PAH模型大鼠右室心肌细胞肥大和肺血管中膜层肥厚、降低完全肌化型血管比例及肺血管外膜胶原沉积的效果较等量母体化合物CDDO-Me(21 μg/kg)更佳。结论：吸入CDDO-NO可通过抑制肺血管重构减轻MCT诱导的大鼠PAH,效果优于母体化合物CDDO-Me,是一种治疗PAH的潜在化合物。     

辛伐他汀和阿司匹林联合用药对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的研究

目的观察联合应用辛伐他汀和阿司匹林对野百合碱诱导大鼠肺循环血流动力学和肺小动脉重构的作用。方法 60只Sprague-Dawley大鼠随机分为5组：对照组、肺动脉高压组、辛伐他汀组、阿司匹林组和联合用药组。野百合碱（60 mg/kg）皮下注射后第1 d至第28 d,分别给予辛伐他汀（2 mg/kg）、阿司匹林（1 mg/kg）或两药联合每日1次灌胃。右心导管测定肺动脉平均压（mPAP）,以右心室/（左心室＋室间隔）比值作为评价右心室肥厚的指标（RVHI）。病理图像分析系统测定并计算动脉管壁直径%以评价肺血管重构严重程度。ELISA方法测定肺组织匀浆白细胞介素6（IL-6）水平。结果与肺动脉高压组比较,辛伐他汀、阿司匹林均可显著降低mPAP（34.1±8.4）mm Hg、（38.3±7.1）mm Hg比（48.4±7.8）mm Hg],抑制肺小动脉管壁增厚（P〈0.05）。与单药组比较,联合用药对mPAP、RVHI和肺小动脉重构的抑制作用更显著,并且联合药物进一步降低了肺组织IL-6水平和肺动脉周围炎症评分（P〈0.05）。结论辛伐他汀和阿司匹林联合应用对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的干预作用优于单药,其机制可能与两药的协同抗炎作用有关。     

套管连接法建立高血流大鼠肺动脉高压模型

目的 建立高血流肺动脉高压大鼠动物模型,为深入研究肺血流动力学改变和肺血管结构重构提供实验平台.方法 用套管连接大鼠左侧颈总动脉和颈外静脉.介入测量血流动力学改变.分析右心室和肺动脉结构病理改变.检测肺小动脉增生和凋亡改变.结果 套管连接颈总动脉和颈外静脉,动物死亡率低,可以导致肺循环血流量明显增加、肺动脉收缩压升高和以平滑肌细胞增殖增强和凋亡减弱为特征的肺血管重塑.结论 这是一个简单可靠的建立高血流肺动脉高压大鼠动物模型的方法.     

野百合碱注射建立大鼠肺动脉高压模型的方法

目的探讨野百合碱注射建立大鼠肺动脉高压模型的方法和关键点。方法 SPF级雄性SD大鼠30只,随机分为实验组和对照组各15只。实验组大鼠颈背部皮下注射野百合碱50 mg/kg;对照组皮下注射0.9%氯化钠注射液1 ml。3周后大鼠行右心导管检查、病理检查和免疫组化检查。结果实验组大鼠表现为进行性右心功能衰竭,死亡2只,平均肺动脉压力、右心室收缩压均明显高于对照组[(40.05±1.78)mm Hg vs(18.63±1.80)mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),(62.99±2.03)mm Hg vs(28.04±2.26)mm Hg,P均<0.05]。病理切片HE染色,实验组大鼠肺血管中膜明显增生,管腔狭窄,中膜管壁厚度百分比、中膜管腔面积百分比、右心室肥厚指数[RV/(LV+IVS)]均明显大于对照组[(0.292±0.064)vs(0.106±0.026)、(0.0495±0.092)vs(0.200±0.045)、(0.473±0.041)vs(0.295±0.035),P均<0.05]。实验组大鼠肺血管增殖细胞核抗原免疫组化IA值明显高于对照组[(39.5±8.7)vs(18.5±5.3),P<0.05]。结论经颈背部皮下注射野百合碱建立大鼠肺动脉高压动物模型是一种操作简单、有效可靠的方法,把握几个关键点可以提高建模成功率。     

高肺血流性肺动脉高压大鼠模型改良

目的:为高肺血流性肺动脉高压的机制研究建立更稳定的实验动物模型.方法:将60只SD大鼠随机分为假手术组、常规分流组、改良分流组,每组20只.假手术组予开腹夹闭腹主动脉5min;常规分流组和改良分流组均行腹主动脉—下腔静脉穿刺分流术.对穿刺分流术的穿刺口缝合方式进行改良,常规分流组穿刺口予荷包缝合,改良分流组对穿刺口行四...     

川芎嗪对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的影响及机制

目的 观察川芎嗪(TMP)对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠模型的作用,并探讨相关机制。 方法 36只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、TMP治疗组(TMP组),每组12只。模型组和TMP组在第1天给予腹腔注射MCT 50 mg/kg,建立PAH模型,28 d后TMP组给予川芎嗪80 mg/kg灌胃,每天1次,连续4周。实验结束后测大鼠右心室收缩压(RVSP)、右心室肥厚指数(RVHI);取右肺中叶行苏木素-伊红(HE)和Masson染色,计算管壁厚度百分比(WT%)和管壁面积百分比(WA%);透射电镜观察肺组织结构;免疫组化法和Western blotting检测肺组织中Hippo信号通路相关蛋白YAP1、WWTR1、TEAD1表达水平。 结果 与对照组相比,模型组大鼠RVSP、RVHI升高(P<0.001,P<0.001),肺中小动脉管腔狭窄,胶原纤维增生,肺血管YAP1、WWTR1、TEAD1蛋白表达水平升高(P=0.004,P<0.001,P=0.013)。与模型组相比,TMP组大鼠RVSP、RVHI降低(P=0.001,P<0.001),肺动脉重构及右室肥厚情况有所改善,纤维化程度减轻,肺组织YAP1、WWTR1、TEAD1蛋白表达水平降低(P=0.045,P=0.011,P=0.034)。相较于对照组,TMP组RVSP、RVHI升高(P=0.045,P=0.045),YAP1、WWTR1、TEAD1蛋白表达水平上升(P=0.080,P=0.013,P=0.468),但仅有WWTR1的蛋白表达水平差异有统计学意义。提示川芎嗪作用有限。 结论 TMP可对MCT诱导的PAH大鼠模型产生作用,其机制可能与抑制Hippo信号通路蛋白表达有关。     

汉防己甲素治疗野百合碱诱发大鼠肺动脉高压的作用研究

以野百合碱复制Ｗｉｓｔａｒ大鼠肺动脉高压模型，观察汉防己甲素对其血流动力学的作用及对肺腺泡内动脉的影响。结果表明：汉防己甲素可使肺动脉收缩压、右心室收缩压及右心房收缩压分别降低２８．０％、２８．３％及３１．５％；并使肺腺泡内动脉内皮细胞空泡变减少，内皮下腔减少和缩小，中膜胶原纤维和平滑肌细胞亦减少，使其管壁变薄。     

GATA6基因在肺动脉高压大鼠肺组织中表达水平的变化

目的探讨转录因子GATA6基因在肺动脉高压模型肺组织中表达水平的变化。方法采用SD大鼠左肺切除,术后第7d项背部皮下注射野百合碱（MCT,60mg／kg）,建立肺动脉高压（PH）模型,于术后第1、21和35d分别检测平均肺动脉压力（mPAP）;右心室（RV）和左心室＋室间隔（LV＋S）称重,并计算RV／（LV＋S）比值,测定肺小动脉中膜厚度百分比（WT％）;弹力纤维染色观察肺小血管新生内膜形成情况,应用RT-PCR技术在基因水平检测转录因子GAT A6 mRNA在PH模型大鼠肺组织中的表达水平。结果肺组织学检查显示在PH模型组肺切除术后35d,动物右肺腺泡内小血管出现了新生内膜病变,在对照组动物没有形成新生内膜。与对照组动物比较,PH模型组动物第21、35d mPAP、RV／（LV＋S）、WT％均显著增加（P〈0．0001）。两组第1d mPAP、RV／（LV＋S）、WT％比较,差异无统计学意义（P〉0．05）。RT-PCR检测结果显示PH模型组在第21d GAT A6 mRNA表达开始下调,在第35d下降趋势更明显,PH模型组第35d与第1d比较,GATA6 mRNA表达水平下降了约4倍。结论GATA6基因mRNA水平在肺动脉高压模型肺组织中表达下词,提示GATA6基因表达水平变化可能在PH肺血管重构中起着重要作用。     

小剂量辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的影响

目的研究辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者疗效的影响,探讨其对患者肺动脉压、肺功能、血气分析、一氧化氮以及超敏C反应蛋白的水平变化影响。方法将60例慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者随机分为治疗组和对照组,治疗组在常规治疗的基础上加用辛伐他汀20mg,每晚1次,对照组给予安慰剂治疗,疗程为1个月。治疗前后检测患者肺功能、血气分析、一氧化氮以及超敏C反应蛋白的水平。结果治疗组总有效率83.33%,高于对照组的66.67%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组肺动脉压、血气、肺功能的改善较对照组更明显,血清中一氧化氮、hs-CRP水平明显降低,与治疗前及对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者疗效确切,值得临床推广应用。     

不同剂量辛伐他汀片对慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压患者炎症介质及肺动脉压的影响疗效观察

目的前瞻性观察不同剂量辛伐他汀片对慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压患者炎症介质及肺动脉压的疗效比较。方法前瞻性观察83例慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压患者,随机分为A、B两组,均采用相应的基础治疗（化痰、止咳、平喘、抗凝、降压）,A组（n=42）用辛伐他汀片20mg每晚一次,B组（n=41）用辛伐他汀片40mg每日一次,6个月为一疗程,治疗前后检测血IL-6,IL-8,CRP,肺动脉收缩压（PAPs）,6min步行距离（6MWD）。结果（1）不同剂量辛伐他汀片各自治疗终点对慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压患者经6个月治疗后血IL-6,IL-8,CRP,肺动脉收缩压（PAPs）,6min步行距离（6MWD）差异有统计学意义（P〈0．05）。（2）不同剂量辛伐他汀片对慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压患者经6个月治疗后血IL-6,IL-8,CRP,肺动脉收缩压（PAPs）,6min步行距离（6MWD）差异有统计学意义（P〈0．05）。结论两组药物均可改善慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压患者血IL-6,IL-8,CRP,肺动脉收缩压（PAPs）,6min步行距离（6MWD）,而40mg辛伐他汀片剂量较20mg辛伐他汀片疗效更佳。     

中药双参精冲剂对抗野百合碱致大鼠肺动脉高压的实验研究

观察中药双参精冲剂对抗野百合碱引起的大鼠肺动脉高压。结果显示：应用野百合碱造成肺动脉高压模型效果确切,双参精冲剂可明显降低肺动脉高压大鼠的右心室压力,减轻野百合碱引起的大鼠右心室肥大作用,明显减轻右心室负担,改善心功能     

低氧大鼠血清和肺小动脉Fractalkine的变化

目的 观察低氧性肺动脉高压形成过程中大鼠血清和肺小动脉fractalkine的表达变化,探讨fractalkine在低氧性肺动脉高压发病中的作用. 方法通过间断低氧复制大鼠肺动脉高压模型,右心导管插入法检测平均肺动脉压力(mPAP),图像分析法测量肺小动脉厚度,酶联免疫法检测血清可溶性fractalkine的浓度,免疫组化及原位杂交法观察肺小动脉fractalkine蛋白和mRNA的表达.结果 低氧14 d后的大鼠mPAP高于正常大鼠(P＜0.01),但是,在低氧21 d时,肺小动脉厚度指标(WA%和WT%)及右心室肥厚指数RV/(LV S)才增加(P＜0.01).与正常对照组比较,低氧21 d的大鼠肺小动脉fractalkine mRNA和蛋白表达明显增加,血清可溶性fractalkine浓度亦明显升高.相关分析显示fractalkine mRNA与WA%(r=0.749, P＜0.01)和 WT%(r=0.732, P＜0.01)呈正相关,fractalkine蛋白与WA%(r=0.727, P＜0.01)and WT%(r=0.683, P＜0.01)亦呈正相关.结论 慢性低氧刺激了fractalkine的合成和释放,fractalkine对于调节低氧性肺血管重建具有一定作用.     

肺动脉高压相关因子的研究进展

肺动脉高压(PAH)是一组由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床病理生理综合征,其病理变化包括肺血管收缩、细胞增殖、体内血栓形成,发病机制极为复杂,许多环节仍然不明确,有待于深入研究。近年来有关PAH及相关因子方面的研究已成为国内外学术热点,该文通过总结PAH最新研究,以提供临床和基础医学研究的新观点。     

大鼠肺动脉高压模型中肺组织肥大细胞及巨噬细胞数量的变化

目的观察肥大细胞、巨噬细胞在大鼠肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）模型,及辛伐他汀干预肺组织中的变化。方法对大鼠行腹主动脉-下腔静脉分流术,术后第8d野百合碱腹腔注射制备PH模型,并应用辛伐他汀进行干预,35d后观察各组肺动脉压及心室重量变化。同时采用免疫组化方法半定量检测各组肺组织内肥大细胞及巨噬细胞数量的变化。结果平均肺动脉压（mPAP）模型组动物较对照组升高（P〈0．05）,干预组较模型组降低（P〈0．05）;右心室／（左心室＋室间隔）（RV／LV＋S）模型组较对照组增加（P〈0．05）,而干预组较模型组RV／LV＋S降低（P〈0．05）。模型组动物肺部肥大细胞及巨噬细胞数量较对照组均增高（P〈0．05）,干预组肥大细胞数量较模型组下降（P〈0．05）,巨噬细胞数量与模型组相比差异无统计学意义（P〉0．05）。结论肥大细胞及巨噬细胞参与了肺动脉高压的形成或／和肺动脉高压造成的损伤促进了肥大细胞及巨噬细胞的聚集与活化。辛伐他汀对肺动脉高压有改善作用,减少肥大细胞的聚集与活化可能是其机制之一。