RANK-RANKL-OPG系统及其治疗骨质疏松相关药物的研究进展

骨骼是一种动态组织，由大约70%的矿物质和30%的有机成分组成，并通过持续的骨形成和骨吸收来维持。骨形成和骨吸收障碍可导致代谢性骨病，如骨坏死和骨质疏松症等。相关研究结果表明，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）、核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）及其配体（RANK ligand，RANKL）相关细胞因子参与或调节这一动态平衡。此文就RANK-RANKL-OPG系统及其治疗骨质疏松相关药物的研究进展作一综述。     

破骨细胞分化因子及其相关因子在慢性化脓性中耳炎肉芽组织中的表达

目的 探讨破骨细胞核因子кB受体活化因子配体(Receptor activator of nuclear factor-kap-pa B ligand,RANKL,又称破骨细胞分化因子)和其配体核因子-κB受体活化因子(Receptor acti-vator of nuclear factor-kappa B,RANK...     

资木瓜总苷对RA模型小鼠的骨保护作用及机制

目的 研究资木瓜总苷对类风湿关节炎（RA）模型小鼠的骨保护作用及可能机制，为进一步将其开发为抗RA药物提供参考。方法 将70只雄性DBA/1小鼠按随机数字表法分为正常组、模型组、资木瓜总苷低剂量组（60 mg/kg）、资木瓜总苷高剂量组（240 mg/kg）和雷公藤多苷片组（阳性对照，30 mg/kg），每组14只。除正常组外，其余各组小鼠均采用葡萄糖-6-磷酸异构酶混合多肽诱导制备RA小鼠模型。观察并记录各组小鼠的体质量、后足趾厚度、关节炎评分；采用苏木精-伊红染色法、抗酒石酸酸性磷酸酶染色法及番红固绿染色法观察小鼠踝关节组织的滑膜炎症及骨、软骨破坏情况；采用酶联免疫吸附测定法检测小鼠血清中白细胞介素6(IL-6)和踝关节组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-4、IL-10的含量；采用Western blot法检测小鼠踝关节组织中核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、核因子κB受体活化因子（RANK）、骨保护素（OPG）、肿瘤坏死因子受体相关蛋白6(TRAF6)、活化T细胞核因子1(NFATC1)的蛋白表达水平。结果 在给药结束时，与正常组比较，模型组小鼠的体质量显著降低（P...     

基于RANKL/RANK/OPG信号通路探讨土贝母苷甲对糖尿病性骨质疏松大鼠骨质流失的影响

目的 探讨土贝母苷甲对糖尿病性骨质疏松(OP)大鼠骨质流失及核因子κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子κB受体活化因子(RANK)/骨保护蛋白(OPG)信号通路的影响。方法 采用高脂高糖饮食+链脲佐菌素腹腔注射法构建大鼠糖尿病性OP模型，将60只Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、土贝母苷甲低剂量组(1μmol/L)、土贝母苷甲高剂量组(5μmol/L)、OPG组(3 mg/kg)、土贝母苷甲高剂量+OPG组(5μmol/L土贝母苷甲+3 mg/kg OPG)。酶联免疫吸附(ELISA)法测定大鼠血清核心结合因子α1(CBF-α1)、Ⅰ型前胶原氨基端原肽(PINP)、骨钙素(OC)水平；Micro-CT测定骨密度(BMD)及骨小梁微结构参数；TRAP染色测定股骨表面破骨细胞数量(N.Oc/BS);HE染色观测大鼠骨组织病理变化；qRT-PCR法与Western blot法分别测定骨组织RANKL、RANK、OPG mRNA与蛋白水平。结果 与对照组相比，模型组大鼠血清CBF-α1、PINP、OC水平、股骨最大负荷、断裂挠度、BMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th、OPG m...     

亚砷酸对大鼠类风湿关节炎模型作用机制的探讨

目的：研究亚砷酸在类风湿关节炎（RA）大鼠中的治疗作用.方法：40只大鼠随机分成4组：正常对照组（C组）、模型组（M组）、低剂量亚砷酸组（LSA 1.5 mg·kg^-1·d^-1）、高剂量亚砷酸组（HSA 3.0 mg·kg^-1·d^-1）.原位杂交检测各组核因子-κB（NF-κB）、细胞核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）mRNA的表达.结果：与C组比较,M组NF-κB、RANKL mRNA大量表达（P＜0.01）;与M组比较,LSA组及HSA组NF-κB、RANKL mRNA表达降低（P＜0.01）,且HSA组更明显.结论：RANKL、NF-κB在类风湿关节炎发生发展中具有重要作用,亚砷酸对类风湿关节炎有治疗作用.     

RANK/RANKL/OPG系统及其相关疾病和抗RANKL疗法的研究进展

骨骼是一个动态组织,在生物的整个生命周期中不断地进行构建、吸收、重建,核因子(nuclear factor,NF)κB受体活化因子(receptor activator of NF-κB,RANK)/NF-κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)/护骨素(osteoprotegerin,OPG)系统是调控这一过程的关键系统.RANK/RANKL/OPG属于肿瘤坏死因子及其受体超家族,三者通过调控破骨细胞的分化和活化来影响骨吸收和重建的过程.另外,免疫细胞也参与和调节RANK/RANKL的表达和分泌,而免疫细胞本身亦受到该系统的影响,因此,RANK/RANKL/OPG系统成为骨和免疫之间的重要关联.RANK/RANKL/OPG系统的失衡与多种骨代谢性疾病及免疫系统疾病引发的继发性骨病密切相关,该系统的发现为研究相关疾病的病理机制和治疗方法提供了基础.由此建立的抗RANKL疗法已经开始应用于临床试验和研究.此文对RANK/RANKL/OPG系统、系统相关疾病以及抗RANKL治疗的进展做一综述.     

淫羊藿苷联合GM6001治疗酒精性股骨头坏死大鼠的作用机制及对OPG/RANK/RANKL通路的影响

目的 研究淫羊藿苷联合GM6001治疗酒精性股骨头坏死大鼠的作用机制,同时探究其对骨保护素（OPG）/核因子-κB受体活化因子（RANK）/核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）通路的调节作用。方法 大鼠随机分为对照组、模型组、淫羊藿苷组、GM6001组及联合组（淫羊藿苷＋GM6001）,每组12只。采用ig给予大鼠白酒建立酒精性股骨头坏死大鼠模型,淫羊藿苷组按照60 mg/kg ig给予大鼠淫羊藿苷,GM6001组按照100 mg/kg尾iv GM6001,联合组同时给予淫羊藿苷（60 mg/kg）及GM6001（100 mg/kg）,1次/d,连续8周,对照组及模型组给予生理盐水。旷场实验测定大鼠活动次数、活动总距离,抓力测定仪测定大鼠最大抓力;显微CT仪测定股骨头骨体积分数、骨小梁间距、骨小梁数目、骨小梁厚度;酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清磷、钙水平,血清及股骨头骨形成蛋白-2（BMP-2）、转化生长因子-β（TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平。苏木精–伊红（HE）染色法测定股骨头组织病理学变化;实时定量聚合酶链式反应（PCR）测定股骨头OPG、RANK、RANKL mRNA水平;免疫印迹法测定股骨头OPG、RANK及RANKL蛋白水平。结果 与模型组比较,淫羊藿苷组、GM6001组、联合组活动次数、活动总距离、最大抓力、骨体积分数、骨小梁数目、骨小梁厚度,血清磷、钙、BMP-2、TGF-β、bFGF水平,股骨头BMP-2、TGF-β、bFGF水平,股骨头OPG mRNA及蛋白水平显著升高（P＜0.05）;骨小梁间距、股骨头RANK和RANKL的mRNA及蛋白水平显著降低（P＜0.05）,且联合组降低更为显著（P＜0.05）。结论 淫羊藿苷联合GM6001能够显著修复大鼠酒精性股骨头坏死,缓解股骨头组织病理学改变,其机制可能与调节OPG/RANK/RANKL有关。     

西瑞香素通过NF-κB途径抑制RANKL诱导的破骨细胞分化

摘要：目的:研究西瑞香素作为一种具有抗炎抗氧化作用的中药成分对破骨细胞分化的影响及机制。方法:从BALB/c小鼠骨髓中分离获得骨髓单核细胞,使用GST-rRANKL诱导形成破骨细胞并分为3组:对照组、RANKL诱导组和RANKL+西瑞香素组,采用TRAcP染色评估西瑞香素对破骨细胞成熟与融合的影响,用Western Blot和qRT-PCR检测破骨细胞相关表型蛋白和核因子κB（NF-κB）信号通路蛋白,构建荧光素酶报告基因检测转录因子NF-κB活性。结果:西瑞香素能够显著抑制RANKL诱导的破骨细胞形成,抑制RANKL刺激后的Acp5、V-ATPase-d2和CTSK的转录水平,并抑制与破骨细胞分化密切相关的两个转录因子NFATc-1和c-Fos的表达量。西瑞香素能促进IκB-α的表达,从而抑制NF-κB活性。结论:西瑞香素通过促进IκB-α的表达,抑制NF-κB活性,使破骨细胞分化相关的关键转录因子NFATc-1和c-Fos的表达量下调,从而通过抑制NF-κB途径发挥抑制RANKL诱导的破骨细胞分化的作用。     

丹参酮ⅡA对压力负荷增加大鼠心肌NF—κB表达的影响

目的观察丹参酮ⅡA（TanshinoneIIA,TanⅡA）对压力负荷增加大鼠心肌组织核因子-κB（NF-κB）表达的影响,并探讨其对心肌纤维化的保护作用。方法采用腹主动脉缩窄术制备压力负荷心肌纤维化模型,术后存活32只大鼠随机分成4组（n=8）,假手术组、模型组、TanⅡA组（20mg·kg-1·d-1）及阳性对照药物卡托普利纽（100mg·k-1·d-1）。术后4周成功造模并开始给药,疗程为4周。8周后检测左心室重量指数、心肌组织病理学、心肌羟脯氨酸含量以及心肌组织NF—KBp65蛋白含量。结果与假手术组比较,模型组大鼠心室治疗指数和左心室质量指数明显升高（P〈0．01）;与模型组比较,TanⅡA则显著降低（P〈0．01）。与假手术组比较。模型组大鼠心肌羟脯氨酸含量明显升高（P〈0．01）;与模型组比较,TanⅡA组则显著降低（P〈0．01）。与假手术组比较,模型组大鼠心肌组织NF-KBp65表达显著升高（P〈0．01）;与模型组比较,TanIIA组则显著降低（P〈0．01）。结论TanⅡA能抑制心肌肥厚,减轻心肌纤维化,此作用可能与部分下调NF-KB表达有关。     

托法替布联合甲氨蝶呤对活动期类风湿关节炎的疗效观察

目的 探讨托法替布联合甲氨蝶呤对活动期类风湿关节炎的治疗效果。方法 选取我院2021年6月～2023年1月收治的120例活动期类风湿关节炎患者作为研究对象,所有患者DAS28评分均>2.8分,应用随机数字表法分为A、B、C 3组,每组40例。A组患者采用托法替布治疗,B组患者采用甲氨蝶呤治疗,C组患者采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗。分别在治疗前后应用DAS28评分评价患者病情活动度,对比3组患者白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血沉（Erythrocyte sedimentation rate,ESR）表达水平,对比核因子κB受体活化因子配体（Nuclear factorκB receptor activator ligand,RANKL）、骨保护素（Osteoprotegerin,OPG）、核因子κB受体活化因子（Nuclear factorκB receptor activating factor,RANK）、Ⅰ-型胶...     

强直性脊柱炎骨破坏中RANKL-RANK-OPG系统及中药干预研究进展

摘 要强直性脊柱炎（AS）是风湿性疾病中的一种慢性炎症性疾病,主要累及脊柱和骶髂关节。破骨细胞在AS骨破坏中发挥重要作用,细胞核因子κB受体活化因子配体/细胞核因子κB受体活化因子/骨保护素（RANKL-RANK-OPG）系统通过影响破骨细胞的生成和激活进而在骨病变中发挥重要作用。本文就近年来该系统对强直性脊柱炎骨质破坏的影响以及中药的干预作用进行综述,为抗AS新药发现和机制研究提供依据。     

姜黄素通过阻断NF-κB减少IL-1β诱导的内皮脂酶表达

目的观察姜黄素对培养的人血管内皮细胞内皮脂酶表达的影响,并探讨其可能的作用机制。方法不同浓度的姜黄素处理HUVEC-12细胞。RT-PCR检测内皮酯酶(endo-thelial lipase,EL)mRNA的表达;Western blot检测核因子-κB抑制因子-α(inhibitor of nuclear factor-κB-α,IκB-α)蛋白的表达;间接免疫荧光检测核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)蛋白的活化。结果IL-1β处理HUVEC-12细胞可以明显上调EL mRNA的表达,同时降低胞质蛋白IκB-α的表达水平,激活核转录因子NF-κB,增加胞核蛋白NF-κB的水平。姜黄素预处理HUVEC-12细胞可以抑制IL-1β对EL的上调作用,同时逆转IL-1β诱导的IκB-α蛋白降解和NF-κB活化。结论姜黄素可以通过阻断NF-κB活化减少IL-1β诱导的人血管内皮细胞EL的表达。     

槲皮素对胶原诱导性关节炎小鼠Toll样受体4/核因子-κB信号通路的影响

目的 探讨槲皮素对胶原诱导性关节炎小鼠Toll样受体4/核因子-κB(TLR4/NF-κB)信号通路的影响,阐明槲皮素治疗胶原诱导性关节炎的可能机制.方法 将小鼠采用随机数字表法分为对照组(C组)、模型组(M组)、蜂毒肽组(Q组)和甲氨蝶呤组(MTX组),每组10只.采用Ⅱ胶原建立胶原诱导关节炎动物模型,Q组小鼠腹腔注...     

穿心莲内酯促进骨折骨愈合作用机制的研究进展

骨折后的愈合状态直接影响患者的生活质量,如何提高骨折患者骨愈合效果是亟待解决的问题。穿心莲内酯是穿心莲中主要活性成分,可能通过促进成骨细胞增殖,抑制核因子κB（NF-κB）信号通路激活,激活Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路,调节护骨素/细胞核因子κB受体活化因子配基（OPG/RANKL）信号通路,调节成骨基因表达产物,改善软骨细胞功能,抑制雌激素相关受体α（ERRα）信号通路等多途径促使骨愈合。总结了穿心莲内酯促进骨折骨愈合作用及其作用机制,希望为穿心莲内酯的临床使用提供依据。     

黄芪汤对12C6+离子辐射脑损伤模型鼠Bcl-2/NF-κB信号通路的调控机制研究

目的 观察黄芪汤对12C6+离子辐射脑损伤模型鼠脑组织B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)蛋白表达的影响,进一步揭示黄芪汤防辐射机制.方法 50只SPF级Wistar大鼠随机分为正常对照组,单纯辐射模型组,黄芪汤高...     

“易层”贴敷对膝骨关节炎大鼠滑膜纤维化的改善作用及机制

目的 探究“易层”贴敷对膝骨关节炎（KOA）大鼠滑膜纤维化（SF）的改善作用及潜在机制。方法 将雄性SD大鼠随机分为假手术组、KOA组和易层组,每组8只。KOA和易层组大鼠以前交叉韧带离断法复制KOA模型。造模14 d后,易层组大鼠于膝关节均匀涂抹“易层”贴敷[三色散（每100 cm2涂抹8 g）和复方三黄油膏（每100 cm2涂抹5 g）],每天贴敷8 h,连续28 d。末次给药后,观察各组大鼠的滑膜炎症程度及纤维化程度并进行Krenn评分,检测其滑膜组织中Ⅰ型胶原蛋白（collagenⅠ）、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、磷酸化核因子κB p65(p-NF-κB p65)蛋白的表达,血清中白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的含量,以及滑膜组织中纤维化及HMGB1/Toll样受体4(TLR4)/NF-κB通路相关蛋白及mRNA的表达。结果 与假手术组比较,KOA组大鼠滑膜衬里细胞大量增生且排列紊乱,炎症细胞浸润和胶原纤维沉积明显;collagenⅠ、HMGB1、p-NF-κB p65阳性表达细胞均明显增加,血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量...     

与A20结合的核因子-κB抑制蛋白1的研究进展

与A20结合的核因子κB抑制蛋白1（A20 binding inhibitor of NF-κB activation,ABIN1）是近年来研究发现的一个新泛素结合蛋白。最初的研究表明,ABIN1通过结合锌指结构蛋白A20在NF-κB信号通路中发挥重要的调节作用。目前发现,ABIN1在过表达的条件下能抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素1、脂多糖、表皮生长因子等诱导的NF-κB的活性,从而发挥抗炎和免疫调节作用。因此,以ABIN1为新靶点调节NF-κB活性的研究日益受到关注。本文就ABIN1蛋白结构、功能及其研究进展做一综述。     

Denosumab治疗绝经后骨质疏松症的临床研究进展

狄诺塞单抗(Denosumab)是首个上市的抗核因子κB受体活化因子配体(RANKL)治疗性单克隆抗体产品,主要用于治疗骨质疏松症和其他骨骼疾病.本文主要综述其近年国外治疗绝经后骨质疏松症的临床研究进展.     

静脉注射硝酸甘油诱导大鼠脑膜核因子-κB表达增强

目的 观察偏头痛大鼠模型不同时相脑膜核因子-κB（NF-κB）的表达特征。方法 采用静脉注射硝酸甘油（GTN）法建立大鼠偏头痛模型，应用免疫组织化学法观察对照组、GTN iv 后0.5，1.0, 1.5, 2.0, 4.0 h组脑膜NF-κB阳性染色细胞的分布，采用Western印迹法观察相应时间点脑膜核NF-κB的蛋白表达量。结果 GTN iv后0.5 h即出现大鼠脑膜NF-κB核阳性反应和核NF-κB蛋白表达量增高，1.5 h核NF-κB蛋白表达量达高峰，然后逐渐回落，至4 h接近正常水平。结论 GTN iv后早期脑膜呈时限性核NF-κB蛋白表达增强，提示NF-κB蛋白表达增强可能与偏头痛有关。     

鲫鱼卵唾液酸糖蛋白抑制小鼠破骨细胞的分化机制研究

目的：探讨鲫鱼卵唾液酸糖蛋白(Carassius auratus sialyglycoproteins,Ca-SGP)对核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)诱导形成的破骨细胞的抑制作用及机制。方法：初断乳ICR雄性小鼠,无菌取股骨,分离骨髓造血细胞,通过诱导剂巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)和RANKL诱导破骨细胞的分化与成熟。MTT法检测Ca-SGP对破骨细胞及其前体细胞活力的影响;通过抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)染色、TRAP检测试剂盒和骨吸收陷窝实验测定Ca-SGP在破骨细胞分化与成熟过程中的作用;实时荧光定量PCR法(qRT-PCR)测定破骨细胞形成过程中核因子κB(Nuclear factor,NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信号通路关键因子的表达。结论：Ca-SGP可有效抑制由RANKL诱导的破骨细胞分化及成熟,降低细胞TRAP活性及其表达,抑制骨吸收陷窝形成;分子机制方面,Ca-SGP可明显降低信号传导关键蛋白TRAP6的活性,进而抑制NF-κB和MAPKs信号通路关键因子mRNA的表达,达到抑制破骨细胞分化成熟的效果。结果：Ca-SGP可通过NF-κB和MAPKs信号通路抑制由RANKL诱导的破骨细胞形成和分化成熟。