芳酰基类蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成及其活性研究

目的：以Ex-Rad为先导化合物,设计并合成具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制活性的芳酰基类化合物。方法分别以1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷羧酸、1-苯基咪唑烷-2-酮为原料合成中间体3a~3d,将中间体与羧酸通过酰氯法合成目标化合物T1~T7。用酶联免疫吸附法（ELISA）测定PTK抑制活性,计算抑制率,筛选出具有抑制PTK活性的化合物。结果合成芳酰基类新化合物7个,结构经1H NMR确证。活性初筛发现化合物T2、T6的抑制活性强于先导化合物。结论合成方法简单,原料价廉易得。ELISA法测定结果表明T2、T6的PTK的抑制活性较强。     

新型酪氨酸激酶抑制剂的合成及其活性评价

目的 以L029为先导化合物,设计合成具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制活性的化合物.方法 以L029为原料,通过还原和(或)在其活泼H等位点接入侧链3-二甲基氨基-1-丙烷、乙酸甲酯、丙酸甲酯等基团,设计合成了一系列L029衍生物,并用酶联免疫吸附法(ELISA)测定其PTK活性,计算抑制率.结果 成功合成5个目标化合物,结构经1H NMR和MS确证.其中3个化合物T2、T3、T5具有较强的PTK抑制活性.结论 本文研究的目标化合物合成路线方法简单,反应条件温和,3个目标化合物具有较强PTK抑制活性,为进一步开展此类分子的设计合成提供了参考.     

香豆素苄(亚)砜类化合物的合成及其抗辐射活性评价

目的 设计合成具有抗辐射活性的香豆素苄(亚)砜类衍生物.方法 以Ex-Rad为先导化合物,设计香豆素苄(亚)砜类化合物16个;以2-巯基乙酸甲酯和4-溴甲基苯甲酸为起始原料,经3步反应合成目标化合物.通过抗辐射细胞实验测定目标化合物的抗辐射活性.结果 合成16个未见文献报道的目标化合物,结构经1H NMR和HRMS确证.初步药理结果显示,化合物6a、6b、6c和6d具有明显的抗辐射活性.结论 目标化合物6a、6b、6c和6d具有显著的抗辐射活性,值得进一步研究.     

天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸激酶作为抗肿瘤药物的靶点,在肿瘤的治疗中具有重要意义。天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑制剂的寻找越来越受关注。就近年来文献报道的天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑制剂按其结构类型加以综述,其结构类型包括酚类、醌类、生物碱、甾醇等,其中酚类数量较多,尤其是含有多个羟基的芳环加一个侧链的化合物,同时,一些比较有特点的海洋类化合物也显示了较好活性。     

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的疗效分析

<正>慢性粒细胞白血病(Chronic myeloid leukemia, CML)临床常见。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)为小分子抗癌肿药物,可以阻断癌细胞增生分裂的信号通路,达到抑制肿瘤增生的目的^[1]。一代TKI治疗CML有一定疗效,但是其导致的不良反应对患者预后造成不少影响。随着二代TKI的进展,在临床治疗中占有较大优势,     

脾酪氨酸激酶对恶性肿瘤的影响及其抑制剂的临床应用

<正>恶性肿瘤是具有较大异型性的组织异常新生物,通常伴有侵袭和转移的特性,传统肿瘤减灭术配合放化疗易使其产生耐药性,导致肿瘤的复发、转移,患者预后差、生活质量低、死亡率高。肿瘤的发生发展与多种信号通路相关,对其中关键信号通路的研究有利于开发靶向药物,为癌症治疗提供新思路。     

自噬相关基因在Janus蛋白酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎前后患者外周血单个核细胞中的表达及其临床意义

目的:探讨自噬相关基因(ATGs)是否参与类风湿关节炎(RA)的发生发展及Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂治疗前后的自噬表达变化。方法:收集30例经JAK抑制剂治疗24周的RA患者(RA组)的临床、实验室资料及外周血标本;同时收集30名健康者(HC组)外周血标本作为对照。实时荧光定量PCR检测外周血单个核细胞中自噬相关基因的表达水平。结果:RA组ATG5、Beclin-1、LC-3的mRNA表达水平均高于HC组;ATG16的mRNA表达水平低于HC组(P<0.05)。RA组ATG5表达水平与ESR、hsCRP、SJC、PtGA、DAS-28(ESR)、CCP正相关(P<0.05);ATG12表达水平与hsCRP、CCP正相关(P<0.05);ATG16表达水平与hsCRP、SJC正相关(P<0.05);Beclin-1表达水平与ESR、hsCRP、PtGA、DAS-28(ESR)正相关(P<0.05),与RF-IgG负相关(P<0.05);LC-3表达水平与ESR、hsCRP正相关(P<0.05)。治疗24周后,ATG5、LC-3、Be...     

酪氨酸激酶抑制剂对血管的收缩作用

目的：研究酪氨酸激酶抑制剂对血管的收缩作用。方法：功能性实验。结果：TK抑制剂可以非竞争性的抑制α2受体引起的收缩反应，剂量增大可安全抑制收缩反应，而对α1受体引起的收缩反应没有作用。结论：α2受体激活G蛋白后引起血管收缩反应的一系列环节中，TK起了重要的调节作用。     

酪氨酸激酶抑制剂对哮喘气道重构的影响

目的探讨酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对支气管哮喘大鼠气道重构的影响。方法采用MTT法评价三种TKIs(Genistein、金转停及Tyrphostin AG1478)对原代培养的大鼠气管上皮细胞增殖的抑制作用;选用金转停作为哮喘大鼠模型的干预因素,采用免疫荧光法对气道上皮磷酸化酪氨酸(P—tyr)进行染色,了解气道上皮表皮生长因子受体(EGFR)的活化情况,天狼猩红染色了解气道上皮下Ⅰ、Ⅱ型胶原沉积并分析其相关性。结果三种抑制剂均对气管上皮细胞的生长具有时间及剂量依赖性抑制作用,且三者之间无明显差异;哮喘各组气道上皮下Ⅰ、Ⅱ型胶原沉积较对照组明显增高,金转停可一定程度减少胶原沉积;哮喘各组气道上皮磷酸化酪氨酸(EGFR的激活)较对照各组明显增高,而金转停干预组磷酸化酪氨酸染色明显降低。相关分析显示气道上皮下Ⅰ、Ⅱ型胶原的沉积与EGFR的激活程度明显正相关。结论酪氨酸激酶抑制剂对哮喘气道重构具有一定的防治意义。     

酪氨酸激酶抑制剂对气道上皮细胞上皮钙粘附素表达的影响

应用原位杂交、免疫细胞化学及免疫斑点法观测香烟烟雾提取物（CSE）和酪氨酸激酶抑制剂tyrphostin25作用后,培养的猪气道上皮细胞上皮钙粘附素（E－cd)mRNA和蛋白、增殖细胞核抗原（PCNA）的表达及培养上清液中可溶型E-cd(sE-cd）含量的变化。结果发现,加入CSE作用4h后,C4组细胞内E-cd表达比对照N4组降低了36％（P＜0.01）,而24h后,C24组E－cd表达为对照N24组的1.72倍（P＜0.01）。PCNA表达量C24组细胞为N24组的1.38倍（P＜0.01）,而加入tyrphostin25和CSE作用24h后,CT24组细胞比N24组降低了40％（P＜0.01）。培养上清液中sE-cd的含量C4组和CT24组分别为相应N组的1.34和2.02倍,C24组比N24组降低了14％。结果表明：酪氨酸激酶活化时,E-cd滞留在胞浆中,细胞增殖能力增强;酪氨酸激酶活性抑制时,E－cd稳定表达于膜上,细胞增殖能力减弱,培养上清液中sE-cd的含量可间接反映气道上皮细胞损伤修复的状态。     

膀胱癌受体酪氨酸激酶基因及蛋白的表达

目的 检测膀胱癌受体酪氨酸激酶(RTKs) mRNA和蛋白的表达,探讨有前景的膀胱癌生物标志物及可能的药物靶点.方法 分别采用实时定量PCR芯片技术及蛋白芯片技术,检测浸润性膀胱尿路上皮癌组织中RTKs mRNA及蛋白的表达,以正常膀胱组织作为对照.使用生物信息学方法对检测结果进行比较分析.结果 RTKs家族中的TGFA、STAB1、SERPINE1、ANGPT2、SPINK5、ANGPTL1、PROK1、MDK、CXCL9、GRN、RUNX1、VEGFA、TGFB1在膀胱癌组织中的表达显著上调,EDIL3、FIN、CCL2、PDGFD、FGF13、KITLG、FGF2、SERPINF1、TNF显著下调.ALK、Btk、EphB2、ErbB4、PDGFR-α、ROS、Tie-2、Tyk2、VEGFR3蛋白在膀胱癌组织中高表达,FRK、Fyn、IGF-IR、Insulin R、Itk、JAK1、JAK3、LCK蛋白低表达.结论 靶向血管内皮生长因子/血小板衍生生长因子药物可能在治疗膀胱癌方面发挥积极作用.     

盾叶木中具蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性的三萜类成分

目的研究盾叶木Macaranga adenantha枝的化学成分并进行蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性和人肿瘤细胞毒活性筛选。方法用硅胶和凝胶色谱分离化合物,用波谱学等方法鉴定结构;分别以体外酶学方法和MTT法测定化合物PTP1B抑制活性和细胞毒活性。结果从盾叶木乙醇提取物中分离得到8个化合物,分别鉴定为:齐墩果酸(Ⅰ)、3β-乙酰基齐墩果酸(Ⅱ)、3β-乙酰基齐墩果酸甲酯(Ⅲ)、3β,28-二羟基-12-烯-齐墩果烷(Ⅳ)、2α,3β-二羟基齐墩果酸(Ⅴ)、3β-乙酰氧基-11-烯-齐墩果烷-28,13-内酯(Ⅵ)、3β-乙酰氧基-11α,12α-环氧-齐墩果烷-28,13-内酯(Ⅶ)、3β-O-乙酰基木油醇酸(Ⅷ)。化合物Ⅰ, Ⅳ, Ⅴ抑制PTP1B酶的IC50分别为(7.2±0.3)、(12.4±5.5)、(6.2±0.9)、(7.6±1.7)μg/mL,所有化合物抑制几种肿瘤细胞的IC50均大于10μg/mL。结论8个化合物均为首次从该属植物中得到。化合物、、、为PTP1B酶抑制剂,所有化合物均无细胞毒活性。     

阿魏酸衍生物的合成及其抗胆碱酯酶活性

阿魏酸(ferulic acid,FA)是一种含酚羟基的苯丙素类天然产物,药理活性广泛,对于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)具有一定疗效。以FA为原料,通过甲酯化对羧基进行保护,拼接氨基甲酸酯活性官能团,水解反应以及酰胺缩合等4步反应首次合成一系列阿魏酸氨基甲酸酯苯胺衍生物,采用Ellman法对FA衍生物进行体外抑制胆碱酯酶活性评价。共设计合成15个新颖的FA衍生物,结构经¹H NMR、¹³C NMR、ESI-MS确证;体外胆碱酯酶活性测试显示,化合物5c,5f,5j,5g,5m5个化合物对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用,除化合物5l,5m以外,几乎所有化合物都对丁酰胆碱酯酶具有抑制活性,且远高于乙酰胆碱酯酶抑制活性。化合物5c,5f,5j,5g可以作为潜在的靶向胆碱酯酶的AD治疗药物。     

受体酪氨酸激酶调节钾离子通道功能的研究进展

受体酪氨酸激酶是一个具有内在酪氨酸蛋白激酶活性的膜受体超家族,成员众多,信号转导通路复杂多样.受体酪氨酸激酶激活后,既可以通过磷酸化其下游信号分子,影响基因转录和表达的过程,从而在细胞生长、增殖、分化和代谢方面起重要的调节作用;也可以通过活化下游分子对细胞功能进行快速调节包括对离子通道功能的调节.钾离子通道具有稳定细胞膜电位和调节细胞兴奋性的重要作用.本文主要就受体酪氨酸激酶对钾离子通道功能快速调节及目前的研究进展进行综述.     

利伐沙班衍生物的合成及Ⅹa因子抑制活性

利伐沙班是噁唑烷酮类选择性Ⅹa因子抑制剂,本文在利伐沙班的结构基础上设计并合成了一系列新的噁唑烷酮类化合物,并对这些化合物的Ⅹa因子抑制活性进行了测定。2-苯胺基乙醇经过酰化,再依次经过硝化、还原、与环氧化合物缩合、CDI缩合、脱除保护基制得中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮,再与噻吩酰氯缩合制得利伐沙班,或者与噻唑类酰氯缩合生成目标衍生物,共合成了10个利伐沙班衍生物（11a～11j）,其结构均经IR、¹H NMR、¹³C NMR和MS确证,然后测定了目标衍生物的Ⅹa因子抑制活性,初步研究表明：所合成的化合物具有一定的Ⅹa因子抑制活性,但活性低于利伐沙班。     

阿哌沙班衍生物的合成及Ⅹa因子抑制活性

在阿哌沙班的结构基础上,保持其P1部分不变,对其P4部分进行结构改造,用一系列芳香酰胺基团代替2-氮己酮,合成了一系列未见报道的吡唑并吡啶酮类化合物。所合成化合物结构均经IR,1H NMR和MS确证,并对这些化合物的Ⅹa因子抑制活性进行了测定,结果表明所有化合物均表现出一定的Ⅹa因子抑制活性,但活性均低于阳性药阿哌沙班。