论慢性乙型肝炎临床治愈

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是我国慢性乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌的主要病因。HBV基因组有多种存在形式,其中共价闭合环状DNA一方面可作为HBV复制的模板,使得感染得以建立及维持;另一方面可与整合的双链线性DNA持续表达HBsAg,在慢性感染过程中导致宿主HBV特异性免疫的耗竭。因此,未来亟需研制发挥更强效抑制病毒复制、加速耗竭cccDNA的直接抗病毒作用及不良反应更小的特异调节抗HBV宿主免疫的新药,以期实现慢性乙型肝炎的临床治愈。     

乙型肝炎病毒cccDNA

目前慢性乙型肝炎已成为危害人类健康的主要疾病.分子生物学的研究表明,乙型肝炎病毒(HBV)的共价环状闭合DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)在病毒持续感染、抗病毒治疗后病毒的再度活跃复制以及药物耐受方面起关键作用.     

乙型肝炎患者血清HBV cccDNA与肝组织HBV cccDNA、血清HBV DNA的关系及意义

目的探讨乙型肝炎患者血清HBV共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,ccc DNA)与肝组织HBV ccc DNA、血清HBV DNA的关系及意义。方法从本院2011年9月~2013年9月收治的乙型肝炎患者中随机选择69例进行研究。结果 15例肝组织及其血清标本中,HBV ccc DNA阳性检出率方面,血清标本显著低于肝组织,经比较差异有统计学意义,(χ2=7.13,P0.05)。肝组织HBV ccc DNA和血清中HBV ccc DNA水平以及血清HBV DNA水平之间均呈正相关关系,(r=0.62,r=0.72,均P0.05)。随着HBV DNA水平的升高,血清HBV ccc DNA拷贝数呈现出不断增大的情况,二者水平之间呈正相关关系(r=0.82,P0.05)。69例血清标本中,HBV DNA≥105拷贝/m L的高水平组的血清HBV ccc DNA阳性检出率达到96.6%,显著高于HBV DNA水平较低组(103拷贝/m L≤HBV DNA1×105拷贝/m L)经比较差异有统计学意义,(χ2=6.27,P0.05)。69例乙型肝炎患者血清标本中,随着病程的不断进展,HBV ccc DNA检出率呈现出不断上升的情况,其中肝癌组的检出率最高,不同病程之间的阳性检出率比较均有统计学意义,(均P0.05)。结论乙型肝炎血清HBV ccc DNA可间接反映出患者肝组织内的HBV ccc DNA情况,与HBV DNA之间具有显著的相关性,且与病程有关。     

慢性乙型肝炎的治愈现状

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）是一种广泛的全球感染性疾病,是肝细胞癌和肝衰竭的主要原因。目前可以通过接种乙型肝炎疫苗降低CHB的新发感染率,主要的治疗方法是通过聚乙二醇化干扰素α和核苷（酸）类似物抑制病毒,延缓CHB患者的疾病进展,但不能治愈CHB。如何清除稳定的DNA中间体共价闭合环状DNA,以及如何恢复肝脏微环境中疲惫的免疫系统是目前面临的挑战。为此肝病学者们不断探索新的靶标和药物,研究通过针对HBV生活周期不同阶段的药物联合疗法实现持久功能性治愈。本文将对目前CHB的多种治疗策略以及正在研发的新靶标和新药物进行回顾。     

乙型肝炎病毒cccDNA研究现状

目前 ,将嗜肝ＤＮＡ病毒科分为两个属 :正嗜肝ＤＮＡ病毒属 (人乙型肝炎病毒、土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒 )、禽嗜肝ＤＮＡ病毒属 (鸭乙型肝炎病毒 )。以人乙型肝炎病毒 (ＨＢＶ)为例 ,其基因组ＤＮＡ是双链松弛环状分子 (ｒｅｌａｘｅｄｃｉｒｃｕｌａｒＤＮＡ ,ｒｃＤＮＡ) ,其相对分子质量为 ( 1 .6～ 2 .0 )×1 0 9,相当于 32 0 0ｂｐ。其双链ＤＮＡ是不对称的 ,一条为长链 ,另一条为短链。长链为负链 ,具有固定长度 ,约 3.2ｋｂ。短链为正链 ,具有可变的长度 ,为 5 0 %～ 99%长链的长度。两链ＤＮＡ通过 5′端2 5 0～ 30 0个互补…     

慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识

慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。慢性乙型肝炎(慢乙肝)临床治愈(亦称功能性治愈)即完成有限疗程治疗后,血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换,肝脏炎症缓解和组织病理学改善,终末期肝病发生率显著降低,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标。临床实践证明,以直接抗病毒药物(DAA)[如核苷(酸)类似物(NA)]或免疫调节剂[如聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)α]序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效,开展了系列成功实现HBsAg阴转的多中心随机对照临床研究。《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据,并总结了慢乙肝临床治愈路线图,以指导临床医师治疗决策的制订。     

怎样实现乙型肝炎临床治愈

正乙型肝炎病毒(HBV)感染是严重威胁人类健康的全球重大卫生问题。目前,世界范围内约20亿人曾感染过HBV,其中2.5亿为慢性HBV感染者。HBV感染可导致急性/慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌等乙型肝炎相关疾病,由此每年导致近一百万人死亡。借助目前已有的抗乙型肝炎病毒药物,如     

从肝内病毒cccDNA的研究中对HBV持续感染的新观察（上）

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是一个影响全世界大约4亿人口的重大健康问题。虽然HBV复制仅引起轻微的细胞病变，但其直接抗病毒的细胞免疫应答不仅能够引起肝实质损伤，而且导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。慢性乙型肝炎(CH-B)所包括的疾病谱范围广，其自然病史被分为几个期，可根据血清学和病毒学标记加以区别。     

慢性乙型肝炎免疫治疗现状

乙型肝炎是严重危害人类健康的疾病。感染乙肝病毒后的转归与机体的免疫状态密切相关。从免疫学的观点看,治疗乙肝的关键是恢复慢性HBV感染患者体内有效的T细胞反应。已有研究证实机体免疫系统可以通过非细胞破坏性机制清除cccDNA,故乙肝的免疫调节治疗正受到人们的广泛关注。     

慢性乙型肝炎的治疗

慢性ＨＢＶ感染的治疗策略主要是在出现不可逆性肝损害前抑制ＨＢＶ复制。近 5年已有许多新的抗病毒药和免疫调节疗法进入临床试验 ,其中拉米夫定已被许多国家批准使用。一、抗病毒药和ｃｃｃＤＮＡ在ＨＢＶ持续感染中的作用许多新的抗病毒药可迅速降低血清ＨＢＶＤＮＡ水平 ,但短期 (3～ 6个月 )治疗后的ＨＢｅＡｇ清除率很低 ,其原因是肝细胞核中存在共价闭合环状ＨＢＶＤＮＡ(ｃｃｃＤＮＡ) ,它是前基因ＲＮＡ和ＨＢＶｍＲＮＡ的转录模板 ,由于大多数抗病毒药对ｃｃｃＤＮＡ不起作用 ,所以停药后血清ＨＢＶＤＮＡ很快复现。理论上 ,药物…     

应用巢式-实时定量PCR方法检测慢性乙型肝炎患者PBMC中HBV cccDNA

乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA（HBV cccDNA）是HBV复制的原始模板,是HBV持续感染的关键因素。外周血单核细胞（PBMc）中HBV cccDNA的存在状态及动态变化成为研究HBV肝外分布及复制问题的热点。诸多研究证实,PBMC中存在HBVDNA,但是否存在HBV复制模板HBV cccDNA及复制过程,却有不同意见。     

乙型肝炎病毒cccDNA检测的方法与临床意义

细胞外乙型肝炎病毒(HBV)DNA是一种松弛环状的双链DNA（relaxed circular DNA，rcDNA)分子，其两条链均不是闭合的，其中负链较长，约．3200个碱基，含有HBV基因组的全长基因，在其5’起始端与3’末端之间有一数个碱基的“缺刻”；正链较短，有较大的“缺口”，其3’木端不固定，故长度是可变的，约为负链长度的50％～100％。在HBV的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，     

慢性HBV感染者血清cccDNA的来源及临床意义

乙肝病毒（HBV）持续感染相关疾病包括HBsAg携带者（ASC）、慢性HBV携带者（HBV-C）、慢性肝炎（CHB）、肝硬化（HBV-LC）和肝细胞癌（HBV-HCC）。既往认为HBV基因模板仅在感染肝细胞核内呈超螺旋共价闭合环状DNA（cccDNA）。随着分子生物学诊断技术的不断进步,不少研究发现血清中亦存在cccDNA。目前,血清cccDNA的来源及其与HBV持续感染临床表现的关系尚不十分清楚。     

免疫控制与慢性乙型肝炎功能性治愈的进展与挑战

HBV与宿主免疫系统的相互作用决定了HBV感染的结局。虽然迄今尚无彻底根治乙型肝炎的药物,但是随着研究的深入,以血清HBsAg和HBV DNA持续阴转为特征的"功能性治愈"已成为慢性乙型肝炎的可实现治疗目标。而基于对HBV感染免疫控制机制新认识的免疫调控治疗也成为实现慢性乙型肝炎功能性治愈的重要策略之一。本文仅就HBV感染免疫控制及其在功能性治愈策略研究中应用的进展与存在问题做一简要综述。     

聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎实现临床治愈的预测因素分析

目的 探究聚乙二醇干扰素α-2b(PEG-IFN α-2b)治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎[HBeAg (-) CHB]患者实现临床治愈的预测因素。方法 回顾性研究2016年8月―2020年12月泰州市人民医院收治的PEG-IFN α-2b治疗的HBeAg (-) CHB患者,分为治愈组和未治愈组。单因素分析、logistic多因素分析筛选出临床治愈的预测因素,ROC-AUC评价预测效能。根据ROC-AUC得出的预测因素的截断值分别进行分组,采用Kaplan-Meier生存曲线估算HBsAg累积清除率,Log-rank对数秩检验用于比较组间差异。结果 共有116例HBeAg (-) CHB患者入组,随访时间124.93(109.61～140.11)周,临床治愈率为31.03%(36/116)。单因素分析得出有统计学意义的指标：基线HBsAg水平(Z=-6.283,P<0.001)、基线肝硬化患者的比例(χ²=8.344,P=0.004)、12周和24周HBsAg下降幅度(Z=-3.922、-5.144,P均<0.001)、疗程中ALT一过性升高的峰值(...     

核苷(酸)治疗下较短的cccDNA半衰期或给"乙肝治愈"点燃希望

乙型肝炎病毒(HBV)共价闭合环状DNA(cccDNA)是HBV复制的模板, 在缺乏直接靶向cccDNA治疗药物的情况下, 阻断cccDNA的补充并尽快耗竭已有的cccDNA是实现慢性乙型肝炎彻底治愈的关键。既往研究认为cccDNA的半衰期很长, 但近期的一项研究结果提示cccDNA池的更新周期仅为数月, 远低于之前的预测。未来, 随着新的、能够完全抑制HBV复制的抗病毒药物出现, cccDNA池将有望因其补充被完全阻断而被彻底清除, 进而实现慢性乙型肝炎的病毒学治愈。     

靶向适应性免疫治愈慢性乙型肝炎策略及进展

慢性乙型肝炎(CHB)是全球重大公共卫生问题,虽然直接抗病毒药物可以控制HBV复制但难以实现治愈CHB。宿主适应性免疫应答在清除HBV过程中发挥关键作用,通过重建患者适应性免疫有望实现CHB的功能性治愈。治疗性疫苗、细胞免疫治疗、免疫检查点阻滞、T淋巴细胞代谢重编程、中和抗体靶向适应性免疫治疗乙型肝炎的策略取得较大进展。总结了近年来上述乙型肝炎的疗法。     

慢性乙型肝炎患者如何获得临床治愈

正全球每年约有65万人死于乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝功能衰竭、肝炎肝硬化和肝细胞癌[1]。在我国,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)长期迁延不愈是导致肝炎肝硬化和肝癌的主要原因,是我国重要公共卫生问题之一[2]。α-干扰素(IFN-α),包括聚乙二醇干扰素(PEG IFN-α)和核苷(酸)类似物(NAs)是目前用于CHB抗病毒治疗的两大类药物。尽管总体疗效尚难满意,但在     

从HBV特异性免疫细胞角度谈慢性乙型肝炎功能性治愈

慢性乙型肝炎(CHB)患者实现功能性治愈代表患者获得了持久的病毒学抑制和免疫学控制,是目前国内外最新CHB防治指南推荐的理想治疗目标。CHB患者长期直接抗病毒治疗可获得病毒学抑制,但仅有极少数患者能获得功能性治愈,提示迫切需要抗病毒药物和免疫治疗的联合疗法。目前最佳治疗策略是靶向精准清除HBV感染的肝细胞,减少肝组织损伤;但这依赖于肝脏中HBV特异性免疫细胞。因此恢复或增强HBV特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能是实现CHB功能治愈的关键策略。