Floating-harbor综合征的临床及遗传特点(附2例分析)

目的 总结SRCAP基因突变引起的常染色体显性遗传病Floating-harbor综合征（FHS）的临床及遗传特点。方法 回顾性分析2例FHS患者的临床资料及遗传资料。结果 2例患者均身材矮小,面容异常（三角脸、深眼窝、长睫毛、鼻头宽大呈球形、嘴型宽大、下唇略外翻、鼻小柱低垂、短人中、低耳位）,骨龄落后,语言发育落后并伴有骨骼畸形。全外显子组基因测序发现SRCAP基因2个新生无义变异,其中患者1为新发现的无义变异,文献数据库中未有该位点的相关性报道。患者1第34号外显子c. 7255C>T(p. Q2419X)杂合无义变异,患者2第34号外显子c. 7466C>G(p. S2489X)杂合无义变异,Sanger测序验证2例患者的父母均未携带这2个位点的变异。2个无义变异经MutationTaster和PROVEAN预测结果均提示为有害变异。利用Clustal Omega网站分析显示SRCAP基因编码蛋白第2419位Gln和第2489位Ser在哺乳动物中高度保守。Pubmed CD-search系统分析显示SRCAP蛋白在2419位或2489位终止编码导致蛋白质截断突变,虽未...     

1例1型肢端发育不全的诊断

目的 总结1例肢端发育不全1型患儿临床特征及诊断方法。方法 对1例肢端发育不全患儿临床特征和诊断过程作回顾性分析。结果 患儿主要临床表现为身材矮小、短指（趾）和双下肢不等长。遗传性骨病相关基因测序结果显示，患儿存在PRKAR1A基因第17号外显子c. 1102C>T(p. R368X)杂合突变，其父母均无该位点变异，明确诊断为肢端发育不全1型。结论 肢端发育不全1型患儿临床表现为身材矮小、短指（趾）、双下肢不等长等，遗传学显示PRKAR1A基因第17号外显子存在c. 1102C>T(p. R368X)杂合突变，通过临床表现结合基因检测可明确诊断。     

对一例Gitelman综合征伴反复自然流产患者的基因分析

采用Sanger测序技术对1例伴有反复自然流产的Gitelman综合征可疑患者及其父母进行SLC12A3基因遗传学分析。结果显示,先证者存在SLC12A3基因复合杂合突变(c.1077C>G,c.2890C>T),引起氨基酸序列改变(p.N359K,p.R964W)。家系成员中母亲携带c.1077C>G(p.N359K)杂合变异,父亲携带c.2890C>T(p.R964W)杂合变异。提示Gitelman综合征患者因内环境失衡、复杂激素改变和电解质紊乱等可能造成不良妊娠结局,应加强妊娠期管理。     

1例Schuurs-Hoeijmakers综合征的基因诊断

目的 探讨Schuurs-Hoeijmakers综合征（SHMS）的基因诊断方法。方法 患儿因“1月内反复抽搐数次”就诊入院，抽搐表现为癫痫局灶起始继发双侧强直-阵挛发作，患儿存在特殊面容，表现为耳位低下、拱形眉毛、眼距过远、睑裂下斜、鼻尖呈球状、宽口、嘴角下垂、人中光滑。患儿头颅MRI扫描、脑脊液、心脏彩超等检查结果均无明显异常；视频脑电图示双侧顶、枕、中后颞区多灶尖波、棘波、棘慢波、慢波发放。经患儿家长同意，抽取患儿及其父母新鲜抗凝全血样本各2 mL进行全外显子组基因测序。结果 患儿存在PACS1基因4号外显子区域c. 607C>T(p.Arg203Trp)杂合变异，为错义突变、新生突变。依据患儿临床表现并结合基因检测结果，明确诊断为SHMS。结论SHMS临床表现为特殊面容、癫痫发作，基因检测为确诊的金标准，PACS1基因c. 607C>T突变是其主要致病原因。     

3例以精神行为异常为首发表现的晚发型MMA患儿的临床资料及基因检测分析

目的 总结晚发型甲基丙二酸血症（MMA）的临床特点和遗传学特征。方法 对3例以精神行为异常为首发表现的晚发型MMA患儿的临床资料及基因检测信息作回顾性分析。结果 3例患儿中，2例表现为精神行为异常，主要是不自主发笑、自言自语、易怒、恐惧；1例表现为行为异常，主要为重复语言、语速缓慢；2例表现为语言障碍，少语、缄默；2例表现为运动障碍，肌力下降，腱反射未引出，巴氏征阳性，其中1例肌电图提示周围神经病变；2例头颅MRI提示脑萎缩，1例头颅MRI未见异常；3例患儿脑电图均提示背景节律慢化，伴慢波阵发。血尿代谢筛查结果显示，3例患儿尿液中甲基丙二酸和血同型半胱氨酸（HCY）均升高。诊断为晚发型MMA合并高同型半胱氨酸血症。3例患儿均以左卡尼汀口服液、甜菜碱、亚叶酸片等对症治疗后症状好转出院。全外显子组基因测序结果显示，3例患儿均存在MMACHC基因复合杂合突变，患儿1为c. 394C>T(p. Arg132Ter)（来源于母亲）、c. 609G>A(p. Trp203Ter)（来源于父亲），患儿2为c. 482G>A(p. Arg161Gln)（来源于母亲）、c. 609G&...     

表现为小阴茎、隐睾的5α-还原酶2型缺陷症一例

患儿9岁,社会性别男性。主因"阴茎短小"就诊。检查发现,阴茎牵长2 cm,右侧阴囊空虚,右侧腹股沟可触及直径约2 cm质软包块。盆腔超声检查显示无缪勒管结构,右侧腹股沟隐睾,肾上腺大小正常。基因检测显示,SRD5A2基因存在c.680G>A (p.R227Q)纯合子突变,其父亲SRD5A2基因c.680G>A(p.R227Q)杂合突变,母亲SRD5A2基因c.680G>A(p.R227Q)杂合突变。综合文献报道的5α-还原酶-2型缺陷症的临床资料,对该病的临床表现、性别分配及基因特点进行总结。     

5个青少年起病的成人型糖尿病2型家系的临床及遗传学分析

目的探讨青少年起病的成人型糖尿病2型(MODY2)患者的临床及分子遗传学特征。方法收集西安市儿童医院内分泌遗传代谢科近2年诊断的5例MODY2患者及其家系成员的临床资料和实验室检查结果。对所有先证者行全外显子组基因检测, 筛选出的变异位点在各家系中行Sanger测序验证。结果 5个先证者中除先证者4有多饮多尿表现外, 其余患儿的高血糖均为意外发现。所有先证者尿常规、尿蛋白五项及血脂均无异常, HbA1C 5.96%～8.15%。不同于以往MODY2患者, 本研究发现先证者5同时存在胰岛素抵抗。基因检测证实5个家系均存在葡萄糖激酶(GCK)基因突变, 共包含4种突变类型:c.146C>T(p.T49I)、c.1237T>G(p.Y413D)、c.683C>T(p.T228M)及c.952G>T(p.G318W)。c.1237T>G(p.Y413D)及c.952G>T(p.G318W)为尚未报道的新突变。给予所有先证者生活方式干预, 血糖控制相对平稳。结论 MODY2可能合并胰岛素抵抗;该病治疗可仅给予生活方式干预, 效果良好;本研究发现的GCK基因2个...     

合并假性巴特综合征的囊性纤维化1例并中国病例文献复习

目的 探讨中国合并假性巴特综合征(PBS)的囊性纤维化(CF)患儿的临床表现和基因型特点。方法 回顾性分析1例合并PBS的CF患儿的临床表现和基因型特点,并复习中国相关病例报告的文献。结果 (1)患儿,男,6月龄,出生后2个月出现反复肺炎伴低钠、低钾、低氯血症,患儿存在CF跨膜传导调节因子(CFTR)基因复合杂合突变(c.1210-3C>G/c.1064C>G),汗液Cl^-浓度为103 mmol/L。(2)在中国知网、万方数据库和PubMed中共检索到12篇文献,报告27例合并PBS的CF中国患者,加上本例患者共28例。多数患者有呼吸道和(或)消化道症状。患者呼吸道中发现的病原体主要为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌(分别占71.4%、50.0%)。所有患者化验结果均提示低钠、低氯、低钾血症,共19例患者进行了汗氯试验,汗液Cl^-浓度平均值为114.9 mmol/L。共发现34种CFTR基因突变类型,c.2909G>A是最常见的突变类型;其中有15种新发基因突变类型,包括c.1373G>A、c.1526G>C、c. ...     

一例组织非特异性碱性磷酸酶基因突变所致的围生期致死型低磷酸酶症病例

目的对1例围生期致死型(新生儿型)低磷酸酶症(HPP)患者及其父母进行临床分析及基因突变检测,以期能更好地认识该病。方法对l例罕见的围生期致死型低磷酸酶症患者的临床表现、实验室及影像学检查结果进行总结。提取患儿及其亲属外周血基因组DNA,采用针对组织非特异性碱性磷酸酶(ALPL)基因调控区及编码区的特异性引物进行PCR扩增,直接对产物进行测序分析。结果患儿血碱性磷酸酶水平显著降低,血钙增高;骨骼显示骨软骨发育障碍类疾病样改变。ALPL基因测序结果显示患儿为复合杂合突变,同时携带位于第5外显子及第10外显子上c.346G>A(p.A116T)和c.1171C>T(p.R391C)的错义突变。临床表现正常的父亲、母亲为杂合子,分别携带c.346G>A(p.A116T)和c.1171C>T(p.R391C)的错义突变。该家系符合常染色体隐性遗传。结论围生期致死型HPP死亡率很高,骨骼发育异常、高血钙、血清低碱性磷酸酶在其鉴别诊断中非常重要。     

单基因高血压相关致病基因与子痫前期的关联

目的 研究41个单基因高血压相关致病基因与子痫前期的关联,观察基因变异对子痫前期患者胎盘微血管生成和外周T细胞亚型的影响。方法 收集入选志愿者外周血并记录临床资料,采用相关致病基因Panel对2016年9月至2019年4月住院的109例子痫前期患者和47例因非患病原因需剖宫产的产妇(对照组)进行基因谱分析;用免疫组化检测部分子痫前期患者(29例)及对照产妇(27例)胎盘组织血管内皮生长因子(VEGF)表达和计数胎盘微血管密度(MVD),用流式细胞仪检测外周血T细胞亚型。结果 与对照组比,子痫前期组磷酸二酯酶3A(PDE3A)基因变异频率低(0.9%比8.5%,χ²=6.103,P=0.029),磷酸二酯酶11A(PDE11A)和赖氨酸缺陷蛋白激酶1(WNK1)基因变异频率高(25.5%比6.4%,χ²=7.148,P=0.008;19.3%比4.3%,χ²=5.887,P=0.015)。29例子痫前期患者的PDE11A基因9个外显子位点变异为：c.1825G>T、c.755C>T、c.604C>T、c....     

1例LHX3基因突变致联合垂体激素缺乏症3型患儿的临床资料及基因检测结果分析

目的 通过对1例LHX3基因突变致联合垂体激素缺乏症3型（CPHD3）患儿的临床资料及基因检测信息分析，总结LHX3基因突变致CPHD3的临床特点及遗传学特征。方法 对1例LHX3基因突变致CPHD3患儿的临床资料及基因检测信息作回顾性分析。结果 患儿，女，11月，因“体质量不增3月，发现肝功异常6天”就诊。患儿出生史正常，查体发现运动发育落后，垂体内分泌功能检测提示患儿存在中枢性甲状腺功能低下、生长激素缺乏、低泌乳素血症，完善垂体MRI检查未发现异常，初步诊断为联合垂体激素缺乏症（CPHD）。取患儿及父母外周血进行全外显子检测，结果显示，患儿存在LHX3基因2号外显子c. 247T>A(p. Cys83Ser)杂合变异，来源于父亲；3号外显子c. 355＿357dupCAC(p. His119dup)杂合变异，来源于母亲。结合基因检测结果，明确诊断为CPHD3。患儿使用优甲乐及生长激素治疗，效果良好。结论 CPHD3为罕见遗传病，表现为多种垂体激素缺乏，完善基因检测有助于明确诊断。LHX3基因突变可导致CPHD3,LHX3基因2号外显子c. 247T>A(p. Cys83...     

全外显子测序对两例低磷酸酶症遗传病因研究

目的对2例低磷酸酶症(hypophosphatasia, HPP)患者及其家系进行临床分析及基因变异检测, 以探讨HPP的致病机制, 加强我们对HPP的诊治经验。方法收集2例HPP患者及其家属外周血提取基因组DNA, 采用全外显子组测序进行致病基因检测, 并通过Sanger测序和家系验证确认其遗传方式。利用生物信息学软件对变异位点进行功能分析。结果先证者1临床表现为发育迟滞、漏斗胸和乳牙过早脱落等临床表现, 血清碱性磷酸酶水平略低于正常值, 临床高度怀疑HPP进行基因检测, 结果发现先证者1的碱性磷酸酶基因ALPL上带有复合杂合变异(c.1120G>A和c.1334C>G), 分别遗传自父母, 符合常染色体隐性遗传;且两种错义变异经多种生物信息学预测均为有害, 美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)分级为疑似致病性;综合以上结果先证者1被诊断为儿童型HPP。先证者2临床表现为恒牙缺失3颗而无骨折史以及其他骨骼异常, 血清碱性磷酸酶水平明显低于正常值范围, 基因检测发现该患者携带c.1190-3C>G的单杂合变异, 遗传情况不明, ACMG指南初步判定为临床意义未明变...     

DHX37基因突变导致46, XY部分型性腺发育不良一例的临床及遗传学分析并文献复习

本文报道1例因DEAH-box RNA解旋酶37(DHX37)先天性缺陷导致46, XY部分型性腺发育不良。收集并分析总结1例因"外生殖器模糊不清"于2020年9月就诊于河南科技大学第一附属医院内分泌代谢科患儿的临床资料及基因检测结果。患儿为3月龄男童, 表现为小阴茎、双侧隐睾, 染色体核型46, XY, 睾酮、抗米勒管激素、抑制素B降低, 卵泡刺激素升高, 睾丸活检示双侧性腺发育不良, 基因检测发现DHX37存在c.923G>A(p.Arg308Gln)新发杂合突变。临床上对于46, XY性腺发育不良需考虑DHX37变异。     

突变位点c.868C>T年轻的成年发病型糖尿病1型家系一例报道

报道1例突变位点为c. 868C>T,p. Arg290Cys的MODY1家系，分析其临床特点及分子遗传学特征。先证者使用目标序列捕获高通量测序技术检测致病基因，发现其携带肝细胞核因子4α基因突变，收集家系成员外周血基因组DNA，使用Sanger测序技术均检测到同一突变位点c. 868C>T的杂合变异。根据检测结果调整治疗方案，从而提高患者血糖达标率。     

伴食管胃静脉曲张出血的儿童Alstr?m综合征1例

Alstr?m综合征(AS)是一种罕见的伴有糖尿病的单基因遗传综合征, 食管胃静脉曲张出血在AS患者中更为罕见。该文报道了1例临床主要表现为畏光、视力差、感音神经性耳聋、智力低下、身材偏矮、早发性肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、肝功能异常、高脂血症的AS患者, 其ALMS1基因存在c.10825C>T(p.R3609X)和c.11107C>T(p.R3703X)复合杂合变异。然而该患儿确诊后仅14个月就出现了心脏扩大、肺动脉高压以及食管胃静脉曲张破裂出血, 病情重且进展迅速。同时该文还结合文献探讨了AS的诊疗进展, 以提高内分泌医师对该病的认识。     

两例同胞甲基丙二酸血症患儿的临床资料及基因检测分析

目的 通过对两例甲基丙二酸血症（MMA）患儿的临床资料及基因检测信息分析，总结MMA的临床特点和遗传学特征。方法 对两例同胞MMA患儿的临床资料及基因检测信息作回顾性分析。结果 先证者1（弟弟），1岁，因“呕吐2天，反应差10 h”就诊，来院时呈昏迷状态，血气及尿常规检查示重度酮症酸中毒，头颅核磁检查提示双侧苍白球异常信号，脑电图呈弥漫性中—高波幅慢波。串联质谱分析结果显示，血液中丙酰肉碱（C3）19.385μmol/L，游离肉碱（C0）5.430μmol/L,C3/C0比值3.566,C3/乙酰肉碱（C2）比值0.687，尿中甲基丙二酸0.800 9。诊断为甲基丙二酸血症。先证者2（哥哥），2岁10个月，因生长发育落后就诊，患儿尿中甲基丙二酸升高至0.384，临床诊断与先证者1一致。两例患儿给予日常饮食联合特殊配方营养粉喂养，口服左卡尼汀和肌注维生素B12治疗后症状好转。高通量测序和Sanger检测结果显示两例患儿均存在MUT基因c. 1106G>A(p. R369H)杂合突变和c. 2000A>G(p. H667R)杂合突变。其中c. 1106G>A(p. R36...     

腓骨肌萎缩症中国患者MFN2、BSCL2及LRSAM1基因突变分析

目的夏科-马里-图斯病/腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)是临床和遗传异质性较强的遗传性周围神经病, 患病率约为1/2 500。本研究旨在对携带MFN2、BSCL2以及LRSAM1突变中国患者的临床及基因突变特点进行分析。方法收集2012年12月至2020年3月于解放军总医院神经内科临床诊断为CMT的患者共206例, 对其进行病史采集、神经系统体格检查、实验室检查、神经传导检查(nerve conduction studies, NCS)以及高通量核苷酸测序和生物信息学分析。结果临床诊断为CMT的206例中, MFN2突变10例, 男性7例、女性3例, 其中2例有阳性家族史, 并发现3个未报道突变:c.475-2A>G(剪切突变);c.687dupA(p.E230Rfs*16)和 c.558dupT(p.S186fs);BSCL2突变4例:c.461C>G(p.S154W)、c.461C>T(p.S154L)、c.1309G>C(p.A437P)和c.845C>T(p.A282V), 其中c.1309G>...     

KCNQ1-R555C错义突变致不典型临床表型的长QT综合征1例

长QT综合征(LQTS)分为先天性和获得性两种, 均可表现为心电图QT/QTc间期延长, 严重者合并尖端扭转型室性心动过速或蜕变为心室颤动, 导致反复的晕厥发作或心原性猝死。基因检测是LQTS诊断和分型的重要手段。本文报道1例KCNQ1基因杂合错义变异携带者(变异位点:c.1663C>T;p.Arg555Cys), 临床表型不足以诊断LQTS, 在合并低钾血症时表现为典型LQTS及晕厥发作, 最终成功治疗。     

LMX1B基因突变检测对激素耐药型肾病综合征患儿的早期诊断价值

目的分析LMX1B基因突变检测对激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿的早期诊断价值。方法正常儿童(对照组)、激素敏感型肾病综合征患儿(SSNS组)、SRNS患儿(SRNS组)各100例,采用PCR法扩增LMX1B基因第4、5、6外显子,以琼脂糖凝胶电泳鉴定产物后,进行单链构象多态性分析,对迁移率或条带异常者进行DNA测序,比较3组LMX1B基因突变情况。结果第4、5、6外显子扩增产物符合LMX1B基因外显子片段进行纯化和测序标准。突变均位于第4外显子,第5、6外显子未发现明显突变。纯合错义突变c.745G>A(R246K)SRNS组5例,SSNS、对照组均0例,SRNS组与其他两组比较,P均<0.05;纯合错义突变c.731-733T>C、C>G、G>A(S242R)SRNS组23例、SSNS组9例、对照组2例,SRNS组与对照组比较,P<0.05;无义突变c.733-734ins T(K243*)SRNS组9例、SSNS组17例、对照组0例,SRNS、SSNS组与对照组比较,P均<0.05;同义突变c.733G>C(S242S)SRNS组2例、SSNS组11例、对照组3例,P均>0.05。结论 LMX1B基因纯合错义突变c.745G>A可能是原发性肾病综合征患儿产生激素耐药的原因,检测该指标对SRNS患儿早期诊断具有一定价值。     

1例儿童Charcot-Marie-Tooth病INF2基因突变诊断及治疗分析

目的 分析1例Charcot-Marie-Tooth病（CMT）患儿的病例资料和INF2基因突变情况，总结该病的诊治经验。方法 对1例因双侧足部畸形就诊于的患儿进行临床及实验室检查，通过全外显子组测序进行测序分析，并对其父母进行Sanger测序验证。结果 男性患儿，10岁，双足内收内翻畸形，双下肢腓骨肌萎缩无力，肌电图提示多发性神经受损。基因检测显示，定位于14号染色体上的INF2基因存在1处杂合突变，c206T>C(p. L69P)，该杂合突变Sanger测序的家系验证结果显示为新生突变，父母均无该位点突变。文献检索发现，该患儿临床表型与国外已报道的病例相似，但该患儿目前尚无肾脏受累表现；国内尚无报道。行右足跟腱延长+胫后肌、腓骨长肌、胫前肌三腱编织合一+跖腱膜切断手术治疗，术后足部外观恢复较好，仍在随诊观察中。结论 该例患儿INF2基因杂合突变导致CMT病，临床表现为腓骨肌萎缩无力和足部畸形；CMT的诊断需结合病史、临床表现和体征、有无相关家族史、神经电生理和病理学检查以及分子遗传学检测做出综合判断；足部畸形可采用手术矫形治疗。