N-(4-羟基苯基)维生素甲酰胺诱导肿瘤细胞凋亡的机制

N-(4-羟基苯基)维生素甲酰胺(4-HPR)是一种维甲酸类化合物，通过诱导肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤生长，其诱导凋亡的机制包括升高活性氧、神经酰胺的水平和增加Caspase活性等不依赖受体的机制和依赖维甲酸受体的机制，以及在其中发挥作用的其他因素。     

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯,不经分离纯化,直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲,总收率约75%,纯度99.8%.     

N-(4-乙氧羰基-4-取代丁酰基)-N-取代甘氨酸的合成

本文报道9个估计具有血管紧张素转化酶抑制活性的N-(4-乙氧羰基-4-取代丁酰基)-N-取代甘氨酸及其相应叔丁酯的合成和鉴定。药理初试结果,化合物Ⅶ₇和Ⅶ₉显示明显降压活性。     

N-(4-乙氧羰基-4-取代丁酰基)-N-取代甘氨酸的合成

本文报道9个估计具有血管紧张素转化酶抑制活性的N-(4-乙氧羰基-4-取代丁酰基)-N-取代甘氨酸及其相应叔丁酯的合成和鉴定。药理初试结果,化合物Ⅶ_7和Ⅶ_9显示明显降压活性。     

2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成

目的优化非布司他关键中间体2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4)的合成方法。方法采用"一勺烩"方法,以4-羟基苯甲腈为起始原料,首先与硫氢化钠和无水氯化镁在N,N-二甲基甲酰胺中反应,所得中间体不经分离,直接加入2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合反应,得到2-(4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(2);然后通过六亚甲基四胺/三氟乙酸进行Duff反应,得到2-(3-甲酰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(3);再经盐酸羟胺/甲酸/甲酸钠体系脱水得到目标化合物。结果经四步反应合成非布司他关键中间体4,总收率为22.6%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。结论改进后的工艺终产品无需柱色谱纯化,适合工业化生产。     

N-(4-胍基丁基)丁香酰胺对家兔血小板聚集性的影响

目的考察N-(4胍基丁基)丁香酰胺对家兔体外血小板聚集的影响。方法以盐酸益母草碱为阳性对照,以二磷酸腺苷(Adenosine Diphosphate,ADP),花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA),胶原(Collagen,COL)为诱导剂诱导家兔体外血小板聚集,采用Born氏比浊法,利用血小板聚集仪测定5 min血小板最大聚集率,观察不同浓度的N-(4胍基丁基)丁香酰胺对家兔体外血小板聚集的影响。结果不同浓度N-(4胍基丁基)丁香酰胺对ADP、AA、COL诱导的家兔体外血小板聚集均有一定抑制作用。结论 N-(4胍基丁基)丁香酰胺具有一定的体外抗血小板聚集的作用。     

2′,4′-二氯苯基哒嗪衍生物的抗小鼠癫痫作用

本文对2′,4′-二氯苯基哒嗪衍生物对几种实验性癫痫模型的对抗作用进行了研究,其中化合物Ⅰ和Ⅱ对最大电休克发作实验(MEST),戊四唑(Met)印防己毒素发作和荷包牡丹碱发作等四种实验性癫痫模型均有很强的对抗作用,强于苯妥英钠,苯巴比妥和卡马西平,但也显示中枢抑制作用,预防指数不高,化合物Ⅲ和Ⅳ对这四种动物惊厥模型亦有较强的对抗作用,均大大强于丙戊酸钠和乙琥胺,其中化合物Ⅲ的中枢神经系统毒性较低,抗MEST的预防指数高达23.4.     

2-(4-硝基苯基)乙醇的制备

用2-苯乙醇为原料,经乙酸酯化、混酸硝化、碱性水解得到2-(4-硝基苯基)乙醇,考察了混酸和酯化物的最佳投料比以及反应温度,利用邻、对位终产物的不同熔点确定了最佳结晶温度,总收率79.8%,对位产物含量98.6%.     

1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪合成的改进

二乙醇胺经溴化、环合一锅合成 N-(4-甲氧苯基)哌嗪氢溴酸盐(3),解决了劳动保护问题。酰化收率经改进从26%提高至70%以上,总收率26.4%,适合工业生产。     

4-(2-酰胺基-2-乙氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲基表鬼臼毒素4位上取代基结构变化与抗肿瘤活性的关系,设计并合成了23个标题化合物。体外L_(1210)白血病细胞与KB细胞生长抑制试验的结果表明,化合物11,16和18的抗肿瘤活性超过依托泊甙,化合物8的活性与依托泊甙相当。     

维胺酯和维胺酸对人早幼粒白血病细胞(HL-60)的分化诱导作用

本文研究了新维甲酸衙生物——维胺酯(RⅠ)和维胺酸(RⅡ)对人早幼粒白血病细胞(HL-60)的分化诱导作用,并与维甲酸(RA)和二甲基亚砜(DMSO)进行了比较。HL-60细胞经RⅠ和RⅡ处理后,细胞对NBT染料还原能力增强,细胞表面出现C₃补体受体等中性粒细胞的分化特征,但作用比RA弱。DMSO诱导上述分化性状出现时间不同,提示维甲酸类药物与DMSO诱导分化的机制可能不同。上述药物均可使HL-60细胞形态按粒系途径向较成熟的方向发展,但变化出现较晚。     

6-芳基-3-(4-取代哌嗪)哒嗪类化合物的合成及抗惊厥活性

由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α、β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3-哒嗪酮。后者再经氯化及氨解可得3-氨基-6-芳基哒嗪。应用此法合成了10个3-取代哌嗪-6-取代苯基哒嗪类化合物,并初步测验了它们的抗惊厥(MES)活性。     

1-(4-溴苄基)-1-(4-溴苄氧基)脲药代动力学和体外代谢的研究

目的研究1-(4-溴苄基)-1-(4-溴苄氧基)脲(HY-D11)在大鼠体内药代动力学过程及其在大鼠肝脏中的代谢途径。方法建立HY-D11的UV-HPLC生物样本检测方法,灌胃给予HY-D11 66.7 mg·kg-1后,观察HY-D11在大鼠体内的药代动力学过程。研究CYP1A抑制剂(α-萘黄酮)、CYP2B抑制剂(舍曲林)、CYP2C抑制剂(槲皮素)、CYP2D抑制剂(育亨宾)、CYP2E抑制剂(双硫仑)及CYP3A抑制剂(醋竹桃霉素)对HY-D11在大鼠肝微粒体温孵液中代谢的影响。结果 HY-D11在大鼠体内的药代动力学过程符合二室模型。药代动力学参数t max为(3.67±0.52)h,C max为(1.61±0.13)mg·L-1,t1/2z为(3.41±3.91)h,平均滞留时间MRT0-∞为(7.05±0.29)h。HY-D11在大鼠微粒体温孵液中呈现明显的酶促动力学特征。醋竹桃霉素组与对照组相比,对HY-D11代谢有明显抑制作用(P<0.01);而与对照组相比,萘黄酮组、舍曲林组、槲皮素组、育亨宾组、双硫仑组对HY-D11的代谢均无抑制作用(P>0.05)。结论 HYD11在大鼠体内吸收、代谢速度较快,在大鼠体内代谢可能主要由CYP3A介导。     

4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸的制备

4-溴-2-氟苯基氰经格氏反应得到4-溴-2-氟苯乙酮,先保护羰基,再经格氏反应和二羟硼基取代、溴代制得4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸,总收率54%.     

可逆性胆碱酯酶抑制剂:二甲氨基甲酸-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-4(或5)-特丁基]苯酯的合成

前报报道在“催醒安”的对位异构体的苯环上引入烷基,可以增强对胆碱酯酶的抑制作用。为了探索在邻位异构体(Ⅰ)的苯环上引入烷基对生理活性的影响,合成了二甲氨基甲酸-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-4(或5)-特丁基]苯酯(Ⅱ)。     

7-(4-氯苄基)-7,8,13,13a-四氢小檗碱在家兔体内的代谢产物分析

AIM　To explore the biotransformation of compound 7-(4-chlorbenzyl)-7,8,13,13a-tetrahydroberberine in the rabbit. METHODS　Analyze the rabbit bile sample with HPLC, LC/MS and LC/NMR. RESULTS　A metabolite and unchanged 7-(4-chlorbenzyl)-7,8,13,13a-tetrahydroberberine were found in the rabit bile, the metabolite was characterized and its structure was elucidated. CONCLUSION　Compound 7-(4-chlorbenzyl)-7,8,13,13a-tetrahydroberberine is metabolized by demethylation at 10-OCH3 position.     

对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯对人肝癌细胞HepG2脂肪累积的干预作用

目的:研究对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯(AZ)对人肝癌细胞Hep G2脂肪累积的干预作用。方法:取对数生长期Hep G2细胞,用油酸诱导复制脂肪累积模型,分为模型组、阳性对照(辛伐他汀100μg/ml)组和15.63、31.25、62.5、125、250、500、1 000μg/ml AZ组,另设正常对照组。采用MTT法检测各组细胞的存活率;按试剂盒操作检测各组细胞中甘油三酯(TG)含量,计算TG清除率;油红O染色观察各组细胞内脂滴形态。结果:与正常对照组比较,模型组和15.63~125μg/ml AZ组细胞的存活率差异无明显变化,250~1 000μg/ml AZ组细胞存活率降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与正常对照组比较,模型组细胞中TG含量增加;与模型组比较,阳性对照组和62.5、125μg/ml AZ组细胞中TG含量降低,TG清除率依次为(28.58±0.15)%、(14.51±0.09)%、(29.72±0.16)%,以上差异均具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。与正常对照组比较,模型组细胞出现大量脂滴,AZ组随给药浓度的增加,脂滴逐渐变少、变小。结论:AZ对Hep G2细胞脂肪累积具有干预作用。     

4（RS）,4（R）和4（S）—LACTIVICIN衍生物的抗菌活性和构效关系

4(S)-Lactivicin衍生物具有广谱抗菌活性,其抗菌效力已经肯定。本文报道九个4(RS)-、七个4(R)-和五个4(S)-Lactivicin衍生物对临床分离的19株革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的体外抑菌活性测定结果,讨论了相同结构、不同构型的Lactivicin衍生物的构效关系。研究结果表明,4(R)-Lactivicin衍生物同4(S)-Lactivicin衍生物一样,具有广谱抗菌活性。且它们之间无明显的拮抗作用。而4(RS)-Lactivicin衍生物的抗菌活性基本兼具了4(R)和4(S)-Lactivicin衍生物的特点。因4(RS)-Lactivicin衍生物的合成可用价廉易得的DL—丝氨酸为原料,具有进一步开发研究的实际意义。     

Ethyl 2-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-1H-4-imidazolecarboxylate is a novel positive modulator of GABAA receptors

Ethyl 2-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-1H-4-imidazolecarboxylate (TG41) enhanced the binding both of gamma-aminobutyric acid (GABA) and of flunitrazepam to rat cerebral cortical membranes. Electrophysiological recordings from Xenopus oocytes expressing various recombinant GABA(A) receptor subtypes revealed that TG41 enhanced the function of all receptor subunit combinations tested. The potency of TG41 at receptors containing alpha1, beta2, and gamma2L subunits was greater than that of alphaxalone, etomidate, propofol, or pentobarbital. The potency of TG41 was also greater at receptors containing alpha1 or alpha2 subunits than at those containing alpha4 and it was markedly higher at receptors containing beta2 or beta3 subunits than at those containing beta1. This drug induced a reversible loss of the righting reflex in Xenopus tadpoles and it elicited hypnosis (5 mg/kg) after intravenous administration in rats. These results indicate that the pharmacological profile of TG41 is similar to that of general anesthetics which potentiate the activity of GABA(A) receptors containing the beta2 or beta3 subunit.