二氢嘧啶脱氢酶在氟尿嘧啶化疗中的意义

5-氟尿嘧啶(5-FU)是常用化疗药物之一,在个体治疗中存在着疗效不确定性和毒副作用.二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU代谢的限速酶,在其分解代谢中起关键作用.现综述DPD的研究进展以及DPD检测在5-FU化疗中的意义.     

二氢嘧啶脱氢酶在氟尿嘧啶化疗中的意义

5—氟尿嘧啶(5—FU)是常用化疗药物之一，在个体治疗中存在着疗效不确定性和毒副作用。二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5—FU代谢的限速酶，在其分解代谢中起关键作用。现综述DPD的研究进展以及DPD检测在5—FU化疗中的意义。     

氟尿嘧啶代谢酶与胃肠道肿瘤化疗敏感性关系的探讨

目的探讨氟尿嘧啶类药物代谢酶--胸苷酸合成酶(TS)、胸苷磷酸化酶(TP)和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)表达水平与人胃肠道肿瘤细胞化疗敏感性的关系.方法MTT法分析7株人胃肠道肿瘤细胞对5-FU和FdUrd的敏感性(半数抑制浓度,IC50),RT-PCR检测3种药物代谢酶mRNA的表达,ELISA测定DPD和TP蛋白含量.结果5-FU与FdUrd对肿瘤细胞的IC50值分别为1.28～12.26μmol/L和5.02～24.21 μmol/L,DPD mRNA水平和蛋白含量与5-FU的化疗敏感性呈负相关,TSmRNA水平与FdUrd敏感性呈负相关;DPD的mRNA和蛋白表达水平之间显著相关,但TP没有相关性.结论DPD和TS表达水平分别可以作为5-FU与FdUrd化疗敏感性的预测指标.     

DPD、MTHFR和TS表达水平与氟尿嘧啶类药物治疗消化道肿瘤疗效及预后关系的研究进展

消化道恶性肿瘤包括结直肠癌、胃癌和食管癌等。尽管使用了各种治疗方式，癌症患者仍然有复发和转移。绝大多数患者确诊时即为中晚期，因而化疗在癌症患者中发挥重要作用。作为5-FU抗癌活性中的三个关键酶，二氢嘧啶脱氢酶（DPD）、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、胸苷酸合成酶（TS）与消化道肿瘤的疗效、对化疗药物的敏感性及患者的预后有密切关系。     

氟脲嘧啶代谢相关酶的药物遗传学研究进展

5-氟脲嘧啶(5-FU)是临床广泛运用的肿瘤化疗药物,尤其在消化道肿瘤、乳腺癌、头颈肿瘤治疗中发挥重要作用.但以氟脲嘧啶为基础的化疗方案,在治疗效果和毒副反应方面存在着很大的个体差异.[1]药物遗传学在代谢酶、转运蛋白及受体等方面的研究进展,使得提高5-FU疗效,降低毒副反应,实现个体化治疗成为可能.本文重点阐述氟脲嘧啶代谢酶及其作用机制的研究进展.     

二氢嘧啶脱氢酶(DPD)与胸苷酸合成酶(TS)在结直肠癌中的表达及预后价值

目的:探讨5-FU代谢酶在结直肠癌中的表达及其与预后的关系.方法:44例结直肠癌根治术后分别施以5-FU为主的辅助化疗,并通过免疫组化检测二氢嘧啶脱氢酶(DPD)和胸苷酸合成酶(TS)的表达.结果:DPD阳性表达的结直肠癌无病生存期显著缩短(P=0.047),而总生存期也有缩短的趋势,但差异无显著意义(P=0.136).而TS表达与预后无关(P＞0.05),但TS在晚期肿瘤中表达较高(P＜0.05).结论:在接受5-FU为主辅助化疗的结直肠癌患者中,DPD表达可作为预后的重要指标.TS表达与临床分期密切相关,可视为结直肠癌进展的生物学标志.     

氟脲嘧啶代谢相关酶的药物遗传学研究进展

5-氟脲嘧啶（5-FU）是临床广泛运用的肿瘤化疗药物，尤其在消化道肿瘤、乳腺癌、头颈肿瘤治疗中发挥重要作用。但以氟脲嘧啶为基础的化疗方案，在治疗效果和毒副反应方面存在着很大的个体差异。药物遗传学在代谢酶、转运蛋白及受体等方面的研究进展，使得提高5-FU疗效，降低毒副反应，实现个体化治疗成为可能。本文重点阐述氟脲嘧啶代谢酶及其作用机制的研究进展。     

高剂量甲酰四氢叶酸钙与氟尿嘧啶联合化疗治疗晚期恶性肿瘤

目的 观察以高剂量甲酰四氢叶酸钙(CF)与氟尿嘧啶(5-FU)为主的联合化疗方案治疗晚期肿瘤的疗效.方法21例晚期肿瘤分为两组,消化道癌组15例采用CF/5-FU与顺铂、丝裂霉素联合.乳腺癌组6例采用CF/5-FU与环磷酰胺、阿霉素联合.结果 显示消化道癌组有效率40.0%.乳腺癌组有效率66.6%.毒副反应主要是局部静脉炎,恶心、呕吐和白细胞下降.结论 采用5-FU的常规联合化疗方案治疗消化道癌或乳腺癌,如加入CF进行生化调节,能提高疗效.     

胸苷酸合成酶基因多态性与5-氟尿嘧啶治疗消化道肿瘤的研究进展

5-氟尿嘧啶(5-fluoropyrimidines,5-FU)是最常用的消化道恶性肿瘤化疗药物之一,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)是其作用机制中最重要的靶酶.目前研究认为TS基因存在三种多态性:5'-UTR的一个可变串联重复序列多态性,3R等位基因第二次重复序列第12个核苷酸等处还存在一个G＞C的单核苷酸多态性(SNP),3'-UTR的1494bp处存在6bp核苷酸片段的缺失或插入多态性.TS基因多态性可以通过影响TS蛋白的表达水平,影响5-FU的化疗敏感性.     

5-FU代谢酶基因型多态性与乳腺癌化疗敏感相关性的研究进展

性的变化会影响到5-FU化疗的有效性和毒副反应,而DPD、TS和MTHFR活性受到其编码基因的影响,相应基因的多态性使得不同患者对5-FU的反应出现差异.结论:研究DPD、TS和MTHFR基因型多态性,对于判断乳腺癌预后及治疗效果有着重要意义,使得从基因水平上直接检测5-FU的反应成为可能,达到对乳腺癌患者的个体化治疗.     

替吉奥在胃癌治疗中的研究进展

正氟尿嘧啶类化疗药物在多种实体瘤的治疗中发挥着重要作用,替吉奥胶囊(S-1)是一种新型口服二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制类氟尿嘧啶类抗肿瘤新药,该药通过发展前体药物和调节体内代谢途径,实现了口服给药和在肿瘤组织内达到更高的药物浓度,改进了给药途径和疗效。其优势在于S-1中所含的吉美嘧啶可使5-氟尿嘧啶(5-FU)在肿瘤中维持较长时间的高浓度状态,且另一重要组分奥     

二氢嘧啶脱氢酶活性与结直肠癌患者5-FU辅助化疗毒性关系的研究

背景与目的:5-氟尿嘧啶(5-FU)应用于不同的患者中,它的毒性及疗效均不同,个体差异较大.现发现二氢嘧啶脱氢酶(Dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)在其中起重要作用.本研究测定结直肠癌患者血DPD活性,并评价其与结直肠癌患者5-FU辅助化疗毒性及5-FU血药浓度之间的关系.方法:入选符合标准的结直肠癌患者30例,术前采用高效液相色谱法(HPLC)法测定血内源性二氢尿嘧啶(UH2)/尿嘧啶(U)值代表血DPD活性,术后2周行甲酰四氢叶酸(CF)60 mg/m2,2 h静脉滴注,5-FU 425 mg/m2,2 h静脉滴注,连续5天方案,辅助化疗.第1天刚滴完5-FU时和第5天刚滴完5-FU时抽血查5-FU血药浓度.评价患者血DPD活性和患者5-FU化疗毒性及其与5-FU血药浓度之间的相关性.结果:30例结直肠癌患者行5-FU/CF方案辅助化疗.化疗前查血DPD活性为4.09±1.21,最低2.14,最高6.7,呈正态分布,个体差异较大.第1天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度为(2079.12±621.41)μg/L(1200.10～3554.80 μg/L);第5天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度为(2197.64±606.78)μg/L(1259.00～3441.03μg/L),亦呈正态分布,个体差异较大.Pearson相关分析显示,血DPD活性与第1天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度(r=-0.773,P=0.00)及第5天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度(r=-0.833,P=0.00)呈负相关.t检验显示第1天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度及第5天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度没有差异(P=0.458).Spearman相关分析统计显示,5-FU致恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制级别与血DPD活性呈负相关,与5-FU血药浓度呈正相关(P＜0.05).结论:检测血DPD活性可以推断5-FU化疗时5-FU血药浓度及预测5-FU化疗的毒性,为结直肠癌的个体化治疗提供了理论依据.     

干预自噬影响DPD的表达促进5-FU抗结直肠癌疗效的实验研究

背景与目的：结直肠癌作为常见的消化系统恶性肿瘤之一,其化疗与耐药一直以来备受关注,5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）是结直肠癌的一线化疗药物,其疗效常因耐药或不良反应而受到影响。二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）是5-FU代谢的关键限速酶,其表达或降解可能成为影响5-FU疗效的因素。自噬是细胞内蛋白质代谢的重要途径,其在化疗诱导的细胞死亡或增殖抑制中的作用仍存在争议。本研究旨在探讨自噬在结直肠癌化疗过程中的作用以及干预自噬影响5-FU耐药的机制。方法：体外细胞培养人结肠癌HCT-8、COLO205、LOVO和SW480细胞系,观察不同细胞系中DPD的表达对5-FU敏感性的影响,通过药物敏感性实验筛选出5-FU敏感细胞,检测5-FU敏感细胞株及其相对应的耐药细胞株中DPD的表达、自噬水平及自噬关键因子微管相关蛋白轻链3（light chain 3,LC3）、P62的表达,并通过诱导/抑制细胞自噬,观察调控自噬状态对DPD的表达变化以及肿瘤细胞生物学行为和化疗抵抗能力的影响,通过UbiBrowser数据库筛选及免疫共沉淀实验（co-inmunoprecipitation,Co-IP）实验验证DPD降解过程中的E3连接酶,探讨自噬降解DPD逆转5-FU耐药的分子机制。结果：DPD低表达的细胞系对5-FU的敏感性更强,其中COLO205细胞系在4种细胞中DPD表达量最高,并对5-FU的耐药性最强,而HCT-8细胞DPD表达最低并对5-FU最为敏感。与HCT-8细胞相比,HCT-8/FU耐药细胞表达较高水平的DPD,以及较低的基础自噬水平;雷帕霉素（rapamycin,RAPA）介导的自噬激活增强了细胞的自噬水平,降低了DPD表达,同时降低了细胞增殖、侵袭和5-FU耐药性;3甲基腺嘌呤（3-methyladenine,3-MA）及羟氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）介导的自噬抑制减弱了细胞的自噬水平,增加了DPD表达,增强了5-FU耐药性。5-FU与自噬激活剂联合应用对细胞的抑效果要远远强于单用5-FU及与自噬抑制剂联合应用的效果;DPD的降解需要完整的自噬流的参与,其中自噬溶酶体的形成是DPD降解的关键步骤之一,而单一的自噬体无法对DPD进行降解。E3连接酶NEDD4在HCT-8/5-FU细胞中与DPD和P62蛋白免疫共沉淀,在DPD的自噬降解中发挥作用。结论：自噬参与DPD降解影响结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性,激活自噬可促进DPD降解和抑制5-FU的分解代谢,可能成为逆转结直肠癌5-FU耐药的新途径。     

氟尿嘧啶对胃肠道肿瘤细胞DPD和TP表达的影响

背景与目的：氟尿嘧啶（5-FU）足胃肠道肿瘤化疗的首选和基本用药，其分解代谢的限速酶——二氢嘧啶脱氢酶（DPD）和激活酶——胸苛磷酸化酶（TP）决定了肿瘤区域的药物浓度和作用，且与5-FU的化疗敏感性有一定相关性。本研究旨在观察胃肠道肿瘤细胞中，5-Fu对DPD和TP的表达有无调节作用。方法：选取胃癌细胞株SGC7901、大肠癌细胞株SW1116和人脐静脉内皮细胞ECV-304，用不同浓度的5-FL作用不同时间后，以RT-PCR，ELISA和免疫组化等方法分别榆测DPD和TP的mRNA和蛋白含量，观察药物作用对不同细胞代崩酶表达的影响。结果：5-FU作用于不同细胞后表现不同：其中SGC7901、SW1116两株肿瘤细胞的DPD蛋白水平均上调，且表现为时间依赖性；在上述两株细胞中，TP蛋白表达呈小剂量上调、大剂量下凋的双重效应，并随时间延长表达增加；5-FU作用后DPD和TP mRNA水平则无显著改变。ECV-304细胞株的DPD和TP mRNA与蛋白表达不受5-FU影响。结论：胃肠道肿瘤细胞内，DPD和TP表达在蛋白水平上受5-Fu调控，而正常细胞不受影响。     

二氢嘧啶脱氢酶（DPD）与胸苷酸合成酶（TS）在结直肠癌中的表达及预后价值

目的：探讨5-FU代谢酶在结直肠癌中的表达及其与预后的关系。方法：44例结直肠癌根治术后分别施以5-FU为主的辅助化疗,并通过免疫组化检测二氢嘧啶脱氢酶（DPD）和胸苷酸合成酶（TS）的表达。结果：DPD阳性表达的结直肠癌无病生存期显著缩短（P=0．047）,而总生存期也有缩短的趋势,但差异无显著意义（P=0．136）。而偈表达与预后无关（P〉0．05）,但TS在晚期肿瘤中表达较高（P〈0．05）。结论：在接受5-FU为主辅助化疗的结直肠癌患者中,DPD表达可作为预后的重要指标。TS表达与临床分期密切相关,可视为结直肠癌进展的生物学标志。     

胸苷酸合成酶基因多态性与5-氟尿嘧啶治疗消化道肿瘤的研究进展

5-氟尿嘧啶（5-fluoropyrimidines，5-FU）是最常用的消化道恶性肿瘤化疗药物之一，胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）是其作用机制中最重要的靶酶。目前研究认为佟基因存在三种多态性：5’-UTR的一个可变串联重复序列多态性，3R等位基因第二次重复序列第12个核苷酸等处还存在一个G〉C的单核苷酸多态性（SNP），3’-UTR的1494bp处存在6bp核苷酸片段的缺失或插入多态性。TS基因多态性可以通过影响TS蛋白的表达水平，影响5-FU的化疗敏感性。     

结直肠癌中DPD与LC3、P62表达的相关性及其临床意义

背景与目的:结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一,应用5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)治疗结直肠癌常因耐药或不良反应影响其疗效,二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)是5-FU代谢的关键酶,其表达量或降解率可能成为影响5-FU疗效的因素,自噬是细胞内蛋白质降解的重要途径。检测结直肠癌中自噬关键因子微管相关蛋白轻链3(light chain 3,LC3)、P62和DPD的表达,探讨其相关性及临床意义,为逆转5-FU耐药提供新思路。方法:采用免疫组织化学EnVision法检测2013—2014年滨州医学院附属医院病理科存档的157例结直肠癌石蜡包埋组织,采用蛋白质印迹法(Western blot)及实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测2020年滨州医学院附属医院病理科接收的44例结直肠癌新鲜组织中LC3、P62和DPD的表达,分析其相关性及其临床意义。结果:结直肠癌组织中LC3、P62...     

胃癌患者外周血DPD活性、5-FU血药浓度与毒性反应的相关性分析

背景与目的：以氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）持续静脉滴注为基础的方案治疗胃癌患者。其毒性反应发生率及严重程度有很大的个体差异。二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）是5-FU在人体内代谢的关键性限速酶．与5-Fu化疗时的毒性反应有密切关系。本研究通过检测胃癌患者化疗前体内的DPD活性和化疗后5-FU稳态血药浓度,分析DPD活性、5-FU稳态血药浓度与毒性反应之间的相关性。方法：入组患者均接受相同方案化疗（紫杉醇75mg／m^2静脉滴注3h,醛氢叶酸200mg／m^2静脉滴注2h,5-FU 375mg／m^2静脉推注,5-FU 2．5g／m^2持续静脉滴注46h。每2周重复一次,每2次为一个疗程）,采用高效液相色谱法（HPLC法）检测化疗前DPD活性,并用HPLC法检测化疗后5-FU稳态血药浓度,观察患者化疗后的毒性反应。结果：DPD活性在36例胃癌患者血中呈正态分布,即1．56—6．01不等;并且DPD活性与患者性别、年龄、PS无关。5-FU稳态血药浓度在不同个体中差异较大,即179．2—1589．6μg／L不等．其浓度经对数转换后呈正态分布。DPD活性与5-FU稳态血药浓度呈负相关（r=-0．376,P=0．024）。DPD活性和腹泻、口腔粘膜炎、严重骨髓抑制发生率呈负相关,而5-FU稳态血药浓度与腹泻、Ⅲ／Ⅳ度骨髓抑制呈正相关。结论：化疗前DPD活性和化疗后5-FU稳态血药浓度在胃癌患者血中存在较大差异,对其检测能够预测毒性反应。     

药物相关基因指导下的胃肠道肿瘤个体化疗

药物相关基因指导下的个体化疗是肿瘤化疗最引人瞩目的发展方向.本文主要介绍最近5年来国外5-氟尿嘧啶、铂类及羟基喜树碱类代谢相关基因及其与胃癌、大肠癌化疗效果的相关性,旨在为消化道肿瘤个体化疗提高疗效、减少毒副作用提供帮助.     

药物相关基因指导下的胃肠道肿瘤个体化疗

药物相关基因指导下的个体化疗是肿瘤化疗最引人瞩目的发展方向。本文主要介绍最近5年来国外5-氟尿嘧啶、铂类及羟基喜树碱类代谢相关基因及其与胃癌、大肠癌化疗效果的相关性，旨在为消化道肿瘤个体化疗提高疗效、减少毒副作用提供帮助。