基于CYP3A5多态性的肾移植他克莫司个体化用药

目的研究基于CYP3A5基因多态性的肾移植术后他克莫司的个体化用药的可行性。方法采用等位基因特异扩增法对127例肾移植术后患者进行CYP3A5基因分型,CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者为高剂量组共66例:起始剂量0.12mg/(kg·d),1月时减至约0.1mg/(kg·d),1年时减至约0.03mg/(kg·d)。CYP3A5*3/*3为低剂量组共61例,应用标准剂量组的2/3剂量。观察两组之间他克莫司谷浓度、移植肾排斥反应、肺部感染、肝功能、血糖等指标。结果 CYP3A5*1/*1患者19例,CYP3A5*1/*3患者47例,CYP3A5*3/*3患者61例。肾移植患者高剂量组与低剂量组1年内分别发生排斥反应5例,发生率分别为7.6%和8.2%(P0.05)。肾移植患者高剂量组与低剂量组1年内分别发生肺部感染6例和5例,发生率分别为9.1%和8.2%(P0.05)。高剂量组和低剂量组1月时空腹血糖浓度分别为(4.9±0.6)mmol/L和(4.1±1.2)mmol/L(P0.05),1年时空腹血糖浓度分别为(4.2±1.2)mmol/L和(4.3±0.6)mmol/L(P0.05)。血清谷丙转氨酶(ALT)1月时浓度分别为(39.0±10.2)和(24.0±6.2)U/L(P0.05),1年时的血清ALT浓度分别为(29.0±7.5)和(26±5.1)U/L(P0.05)。结论基于CYP3A5基因多态性的肾移植术后他克莫司的个体化用药切实可行,不增加排斥反应的风险可降低药物肝损害等副作用。     

受者CYP3A5基因多态性对肾移植术后早期血他克莫司浓度的影响

目的 研究细胞色素P450 3A酶系中CYP3A5基因多态性对肾移植术后早期血他克莫司(Tac)浓度的影响.方法 90例肾移植患者均采用Tac、霉酚酸酯和泼尼松预防排斥反应.患者于术后第2～3天开始口服Tac,初始剂量为0.15 mg·kg-1·d-1.用酶联免疫吸附试验法测定血Tac浓度谷值,记录术后1个月内的数据,并据此调整药物剂量,使Tae浓度谷值维持在5～10μg/L.根据患者服用Tac的剂量,计算浓度/剂量比值(C/D),并记录患者每日血肌酐的下降速度.用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法进行CYP3A5基因多态性的检测.结果 CYP3A5基因型为野生型纯合子(*1/*1型)者9例,突变型纯合子(*3/*3型)者41例,突变型杂合子(*1/*3)者40例.*3/*3型者的初次Tac浓度谷值为(9.8±3.1)μg/L,明显高于基因型为*1/*1型和*1/*3型者(P＜0.05,P＜0.05).术后2周内,*3/*3型者的C/D最高,*1/*3型者次之,*1/*1型者最低.前者与后二者相比较,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.05).术后第1周,*3/*3型者血肌酐的下降速度最快,每天下降(127.4±59.6)μmol/L,高于*1/*3型者和*1/*1型者(P＜0.05,P＜0.05).结论 CYP3A5基因型对肾移植术后1个月内血Tac的浓度谷值有一定影响.     

供受体CYP3A5基因多态性对成人肝移植术后他克莫司浓度/剂量比的影响

目的探讨成人肝移植供体和受体细胞色素P450(CYP)3A5酶6986位点的基因多态性对肝移植术后普乐可复(他克莫司,FK506)浓度/剂量比的影响。方法选择2010年11月到2011年11月本中心共51例肝移植患者。术前收集肝移植受体和供体血,进行CYP3A5基因分型检测,根据供受体基因型分别分组,CYP3A5*1/*1及CYP3A5*1/*3均为CYP3A5表达型,属于快代谢组,CYP3A5*3/*3为CYP3A5非表达型,属于慢代谢组。记录患者术后2个月内每周及术后第3个月他克莫司剂量、血药浓度,比较不同基因型供、受体之间他克莫司的浓度/剂量比,探求它和基因型之间的关系。并通过回归分析探索非基因型因素对他克莫司浓度/剂量比的影响。结果根据供体基因型分组,供体快代谢组较慢代谢组术后1周至3个月浓度/剂量比显著降低(P<0.05或P<0.01);根据受体基因型分组,受体快代谢组较慢代谢组术后3周至3个月浓度/剂量比有显著差异(均P<0.01);供/受体均为CYP3A5*3*3组和其他3组比较,浓度/剂量比有显著差异(均P<0.01),供/受体表达组、供体表达/受体无表达组和受体表达/供体无表达组3组的浓度/剂量比逐渐升高,但是差异无统计学意义(P>0.05)。回归方程为:Y(他克莫司血药浓度/单位体重剂量比)=1.025+0.625供体基因型+0.520受体基因型+0.021术后时长-0.008患者年龄。结论供、受体的CYP3A5基因多态性都是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要因素,供、受体都是慢代谢型的患者血药浓度/剂量比会更高。术后早期影响他克莫司浓度/剂量比的因素依次为:供体基因型、受体基因型、术后时长、患者年龄。根据代谢类型调整FK506剂量,对于供体、受体双慢代谢的患者临床上慎重增加剂量,用药前检测基因型可以更有效地对他克莫司进行剂量调整。     

肾移植受者CYP3A5基因多态性对术后他克莫司药物代谢的影响

目的 研究肾移植受者细胞色素P450 3A(CMP3A)酶系中的CYP3A5基因多态性对术后他克莫司(Tac)药物代谢的影响,并探讨测定CYP3A5基因型的方法 .方法 选取97例肾移植术后常规使用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案的受者.用焦磷酸测序法测定受者CYP3A5基因型;用均相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定受者全血Tac浓度谷值(C0);比较不同基因型的受者肾移植术后第7天、第14天、1个月、3个月和6个月时的Tac C0,与Tac校正剂量的比值(Tac G0/Tac校正剂量).结果 焦磷酸测序法能够快速准确的测定肾移植受者CYP3A5基因型;97例肾移植受者CYP3A5基因型分别为:CYP3A5+1/*1型17例(17.5%),CYP3A5* 1/*3型35例(36.1%),CYP3A5*3/*3型45例(46.4%).CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型受者肾移植术后Tac G0/Tac校正剂量均显著低于CYP3A5*3/*3型受者.结论 肾移植受者CYP3A5基因型对Tac药物代谢具有显著的影响.采用焦磷酸法测定肾移植受者CYP3A5基因多态性,有助于确定不同个体移植术后理想的Tac起始剂量,实现Tac个体化用药.     

供受体CYP3A5基因多态性与肝移植患者术后他克莫司浓度/剂量比的关系

目的研究肝移植供、受体CYP3A5基因多态性对受者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。方法研究对象为2009年2月至6月期间在中山大学附属第三医院肝移植中心接受肝移植手术的32例受者及其对应供体。记录患者术后1周、2周、4周、12周他克莫司用量,并测定相应时间点的他克莫司谷浓度值,计算他克莫司浓度/剂量比。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性方法对肝移植供、受体进行CYP3A5基因分型,比较不同基因型对受者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。结果供、受者基因型分布比较差异均无统计学意义（P〉0.05）。CYP3A5＊3等位基因总发生频率为76%（97/128）,CYP3A5＊1等位基因总发生频率为24%（31/128）。受者术后2、4、12周他克莫司浓度/剂量比与供体CYP3A5基因型明显相关,与供体为携带＊3/＊3基因型的受者比较,供体为＊1/＊1和＊1/＊3基因型的受者该值明显降低,比较差异有统计学意义（均为P〈0.05）,后两者比较差异无统计学意义（P〉0.05）。术后1、2、4、12周,不同CYP3A5基因型受体的他克莫司浓度/剂量比比较,差异均无统计学意义（均为P〉0.05）。结论供体CYP3A5基因多态性是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要遗传因素。供体携带＊1等位基因,其受者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。     

肾移植术后他克莫司神经毒性与CYP3A5基因多态性的相关性研究

目的 总结CYP3A5基因多态性检测与肾移植患者术后他克莫司神经系统毒性的相关性.方法 回顾性分析我院2017年至2020年116例肾移植术后应用他克莫司的患者.采用DNA直接测序法检测患者CYP3A5基因多态性,观察不同基因的患者术后不同时间段的他克莫司药物浓度及神经毒性反应.结果 肾移植术后使用他克莫司的患者神经毒...     

CYP3A5基因型对肾移植受者术后早期血他克莫司浓度的影响

目的 探讨不同CYP3A5基因型对肾移植受者术后早期他克莫司(Tac)初始剂量的选择及其对血Tac目标浓度的影响.方法以新接受亲属活体肾移植的受者为研究对象,患者均应用Tac、霉酚酸酯(MMF)和泼尼松(Pred)预防排斥反应.研究分为2个阶段,第一阶段为同定剂量组(n=28),无论其CYP3A5分型如何,Tac的初始剂量均为1 mg·kg~(-1)·d~(-1);第二阶段为调整剂量组(n=40),CYP3A5表达者(仅包括*1/*3型,*1/*1型予以剔除)的Tac初始剂量为0.15mg·kg~(-1)·d~(-1),CYP3A5非表达者(*3/*3型)的初始剂量为0.08 mg·kg~(-1)·d~(-1).于术后3、5、7和14 d采集受者血样,检测血Tac浓度,有效的血Tac浓度以剂量校正的浓度比值(C/D)表示.结果固定剂量组28例受者中,CYP3A5*1/*3型15例,*3/*3型13例;调整剂量组40例受者中,CYP=3A5*l/*3型16例、*3/*3型24例.两组中,CYP3A5 *1/*3型受者术后3、5、7和14 d的血Tac浓度均低于*3/*3型受者,差异均有统计学意义(P<0.01).术后第3天,固定剂量组*1/*3型受者和*3/*3型受者达到目标血药浓度者分别占46.7%(7/15)和46.2%(6/13),调整剂量组*1/*3型受者和*3/*3型受者达到目标血药浓度者分别占81.2%(13/16)和75.0%(18/24),调整剂量组达到开标血药浓度者的百分率显著高于同定剂量组(P相似文献   

CYP3A5不同基因型肾移植受者应用五酯胶囊对他克莫司谷浓度的影响

目的:探讨CYP3A5不同基因型的肾移植受者应用五酯胶囊对他克莫司谷浓度的影响。方法:回顾性分析2015年6月至2019年10月山东第一医科大学第一附属医院收治的162例首次行肾移植手术患者的病例资料。根据服用他克莫司期间是否联用五酯胶囊将患者分为联用组和未联用组。联用组和未联用组均为81例,男/女比例分别为62/19...     

CYP3A5基因多态性对中国肾移植受者他克莫司血药浓度和疗效的影响

目的研究CYP3A5基因多态性对肾移植受者他克莫司（FK506）血药浓度／剂量比（blood drag concentration／dose,C／D）,术后急性排斥反应（AR）及不良反应发生率的影响。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测’肾移植受者CYP3A5基因型,并以直接测序法进行验证。比较不同基因型患者之间的FK506C／D值,AR、不良反应的发生率。结果肾移植术后3个月内,＊3／＊3基因型患者FK506的C／D值为149±59,明显高于＊1／＊1基因型和＊1／＊3基因型患者的78±24和90±42（均为P〈0．05）;移植术后3个月内＊1／＊1基因型患者的AR发生率与＊1／＊3基因型和＊3／＊3基因型患者的AR发生率比较差异无统计学意义。＊1／＊1基因型和＊1／＊3基因型患者比较,＊3／＊3基因型患者术后肝功能异常、药物肾毒性不良反应的发生率较高（均为P〈0．05）。结论CYP3A5基因多态性对服用FK506肾移植患者的C／D值、肝功能异常、药物肾毒性有一定影响。CYP3A5＊3／＊3基因型患者的FK506的C／D值、肝功能异常和药物肾毒性不良反应的发生率较高。     

肝移植受者CYP3A5基因多态性对他克莫司血药浓度与剂量比值的影响

目的 研究CYP3A5基因多态性对肝移植受者术后他克莫司血药浓度与剂量比值（C/D比值）的影响.方法 选取2011年1月至2012年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科接受原位肝移植术的86例受者,记录其术后1,2周和1,2,3,6个月他克莫司剂量,并测定相应时间点的他克莫司血药谷浓度,计算他克莫司C/D比值.检测肝移植受者CYP3A5基因多态性,观察不同基因型对他克莫司C/D比值的影响.结果 86例受者中,5例为CYP3A5＊1/＊1型（5.8%）,38例为CYP3A5＊1/＊3型（44.2%）,43例为CYP3A5＊3/＊3型（50%）.受者术后1,2周和1,2,3个月他克莫司C/D比值与CYP3A5基因型明显相关,携带CYP3A5＊1等位基因受者的C/D比值低于CYP3A5＊3/＊3型受者,差异有统计学意义（P〈0.05）.结论 CYP3A5基因多态性是影响肝移植受者术后他克莫司血药浓度的重要遗传因素.CYP3A5＊1/＊1型和CYP3A5＊1/＊3型受者需要比CYP3A5＊3/＊3型受者服用更高剂量的他克莫司才能达到相似的血药浓度.用药前检测受者基因型可以更有效地对他克莫司进行剂量调整.     

CYP3A5基因检测技术在肾移植术后精准化用药的指导意义

目的 通过CYP3A5基因检测技术,指导临床对肾移植术后患者精准用药以达到最佳治疗效果同时减少药物不良反应、减少患者经济负担.方法 回顾性分析山西省第二人民医院2018年8月—2019年8月150例公民逝世后捐献肾脏肾移植患者的临床资料,经CYP3A5基因检测分组,采取不同的给药方案,比较各组患者他克莫司血药浓度、肾功...     

肾移植受者C YP3A5*3和CYP3A4*18B对他克莫司药动学的影响

目的 探讨肾移植受者细胞色素P4 50酶(CYP)3A5*3、CYP3A4* 18B和CYP3A5-CYP3A4单倍型对他克莫司(Tac)药动学的影响.方法 采用DNA测序法检测61例肾移植受者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因型.酶联免疫吸附试验测定受者的血Tac浓度,比较术后14d和1、2、3个月时不同基因型受者之间血Tac浓度谷值(G0)、Tac剂量(D)及浓度/剂量(G0/D)的差异.结果 61例中,CYP3A5*3和CYP3A4*18B等位基因突变频率分别为74.6％和26.2％.当CYP3A5表达(*1/*1+*1/*3)者的D是CYP3A5未表达(*3/*3)者的1.3～1.6倍时,未表达者的G0却是表达者的1.1～1.5倍,C0/D是表达者的1.8～2.4倍.CYP3A4* 18B(*1/*18B及*18B/* 18B)基因型者的D是CYP3A4*1/*1基因型者的1.2～1.5倍时,*1/*1基因型者的G0是* 18B基因型者的1.2～1.4倍,G0/D是*18B基因型者的1.5～1.8倍.当CYP3A5-CYP3 A4( AA-AA)者的D是CYP3A5-CYP3A4(GG-GG)者的1.3～1.7倍时,GG-GG的G0是AAAA的1.5～2倍,C0/D是AA-AA的2.5～3倍.当受者G0/D分别位于中位数上下时,CYP3A5、CYP3A4不同基因型和CYP3A5 CYP3A4不同单倍型受者的分布差异较大.结论 肾移植受者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因多态性对Tac的药动学有显著影响,对CYP3A5 CYP3A4单倍型的分析比单独考虑一种基因型影响更为显著.     

肾移植受者应用他克莫司治疗窗浓度的探讨

目的　寻求适合国人肾移植受者他克莫司 (FK5 0 6 )理想治疗窗浓度范围。方法　应用微粒子酶免疫分析法测定 5 8例肾移植患者口服FK5 0 6后 12h的血药谷浓度 ,并观察排斥反应的发生及药物的肾毒性。结果　FK5 0 6的血药浓度 ,术后 1个月为 (13.0± 2 .1) μg/L ,2～ 3个月为 (9.4±1.6 ) μg/L ,3个月以后为 (6 .5± 1.3) μg/L ,比较各时期全血FK5 0 6谷浓度 ,差异均有极显著性 (P <0 .0 1) ;术后发生急性排斥反应 3例次 ,肾毒性 4例次。结论　FK5 0 6具有良好的免疫抑制效果 ,其治疗窗浓度范围 ,术后第 1个月为 11～ 15 μg/L ,第 2～ 3个月为 8～ 11μg/L ;第 3个月后为 5～ 8μg/L ,此浓度范围既能达到满意的免疫抑制效果 ,又能减少FK5 0 6的肾毒性     

肾移植受者术后早期他克莫司用药剂量及浓度个体差异的研究

目的 探讨肾移植受者术后早期他克莫司(FK506)剂量及浓度个体差异的原因.方法 肾移植术后早期采用FK506、霉酚酸酯及激素三联免疫抑制剂的受者118例,记录性别、年龄、身高,术后第3、7、14、30天分别记录体质量、FK506剂量,激素剂量、腹泻、血脂、肝功、肾功、白蛋白、血细胞比容等指标,测定每例患者细胞色素酶P450-3A5(CYP3A5)和多药耐药基因1(MDRl)3435、2677、1236位点基因多态性及不同时期FK506全血谷浓度,以FK506浓度/(剂量X体表面积)为因变量分别进行多元线性回归分析.结果 多元线性回归模型的拟合度偏低,修正R2值在术后第3、7、14、30天分别为0.284、0.267、0.417、0.324.药物基因组学因素有MDR1 2677、MDRl 1236、MDR1 3435且变化剧烈,不同个体达到相同FK506浓度所需剂量突变型纯合子＜杂合子＜野生型纯合子.非药物基因组学因素在术后第3天为年龄、白蛋白和高密度脂蛋白胆固醇,第7天为白蛋白、年龄和血清肌酐,第14天为激素剂量和天冬氨酸转氨酶,上述影响因素均与FK506浓度/(剂量×体表面积)呈正相关.结论 肾移植术后早期受者FK506剂量及浓度个体差异的原因主要是术后用药和受者剧烈的内环境变化,并与受者MDR1基因多态性、年龄、白蛋白、移植肾功能恢复情况、血脂和肝功能有关,术前应充分透析,尽可能改善患者一般情况,术后应当尽量避免使用对FK506吸收和代谢干扰大的药物.     

CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对颌面外科手术患者舒芬太尼代谢的影响

目的:研究CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性相互作用对颌面外科手术患者舒芬太尼药物代谢的影响.方法:选取2018年10月-2019年12月在西安交通大学口腔医院颌面外科择期全麻下行颌面外科手术的88例患者为研究对象,年龄21～69岁,根据美国麻醉医师学会(ASA)分级为ASA Ⅰ或Ⅱ级.采用聚合酶链(PCR...     

肾移植术后他克莫司替换环孢素A的临床观察

目的：探讨他克莫司（FK506）的替换环孢素A（CsA)用于肾移植患者的临床效果。方法：肾移植术后对48例CsA肝中毒、10例牙龈增生、16例多毛、13例高脂血症的患者，用FK506替换CsA治疗，停用CsA 24h后开始给予FK506，初始剂量根据患者体重、肝功能损害程度及术后时间确定，服药后根据全血FK506谷值浓度调整剂量，术后半年内维持在8－10μg/L，年内6－8μg/L，1年以上4－6μg/L，观察替换治疗后患者的临床表现，严密监测肝肾功能、FK506浓度、血糖、血脂等。结果：改用FK506后，48例CsA肝中毒者中47例肝肾功能在10－48d逐渐恢复，1例无明显好转，治疗无效死亡。10例牙龈增生者均得到控制，其中6例增生的牙龈恢复正常。16例因多毛影响外观者均得到明显改善。13例高脂血症者治疗3个月后，总胆固醇水平均明显降低。结论：对应用CsA出现严重的肝功能损害、多毛、牙龈增生及高血脂的患者改用FK506是一种较好的补救方法，不增加移植肾排斥以应的发生率，且副作用少。     

绿豆食品降低肾移植患者他克莫司血药谷浓度1例报告

患者,男性,51岁。患者因尿毒症于2002年10月28日在我院行肾移植术,手术顺利,术后服用环孢素、麦考酚吗乙酯、泼尼松三联免疫抑制方案抗排斥治疗,肾功能恢复良好。2006年11月发生急性排斥反应(AR),予相关处理后血清肌酐(Scr)维持在140μmol/L,同时停服环孢素,改     

汉族肾移植受者稳定期CYP3A5*3基因多态性与血西罗莫司浓度的相关性

目的 探讨中国汉族稳定期肾移植受者CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性与血西罗莫司浓度的相关性及个体间差异的影响因素.方法 以112例中国汉族稳定期肾移植受者为研究对象,记录受者性别、年龄、身高、体质量等,采用直接测序法检测CYP3A5*3和MDR1C3435T基因型,化学发光微粒子免疫检测法测定全血西罗莫司浓度谷值(C0).研究血西罗莫司浓度个体间差异的影响因素,比较CYP3A5*3和MDR1C3435T不同基因型受者间血西罗莫司浓度的差异.结果 112例中,CYP3A5*1/*1型10例,*1/*3型49例,*3/*3型53例,*1、*3等位基因的出现频率分别为30.81％和69.19％.MDR13435CC型31例,CT型60例,TT型21例,C、T等位基因的出现频率分别为54.46％和45.54％.受者CYP3A5*3基因型是血西罗莫司浓度的主要影响因素(P=0.000),性别、年龄、身高、术后时间、血肌酐、血红蛋白、联合应用环孢素A和MDR1C3435T基因型对血西罗莫司浓度均无影响(P＞0.05).*1/*1型受者C0·剂量-1·体质量-1为(0.0721±0.0202)μg·L-1·mg-1·kg-,*1/*3型受者为(0.1055±0.0395)μg· L-1 ·mg-1 ·kg-1,*3/*3型受者为(0.1395±0.0537)μg·L-1·mg-1 ·kg-1(P＜0.01).不同基因型受者C0·剂量-1·体质量-1的关系为*3/*3型＞*1/*3型＞*1/*1型,*1/*3型受者是*1/*1型的1.46倍,*3/*3型受者是*1/*1型的1.93倍.结论 汉族稳定期肾移植受者的CYP3A5*3基因多态性是其血西罗莫司浓度的主要影响因素,MDR1C3435T基因多态性则对其无影响.与CYP3A5* 3/*3型受者相比较,CYP3A5* 1/*1、*1/*3型受者为达到目标血药浓度需服用更高剂量的西罗莫司.     

细胞色素酶CYP3A4基因多态性研究进展

背景 药物代谢酶的基因多态性是导致药物在体内处置和反应存在明显个体差异的重要因素之一,而细胞色素酶P450家族的CYP3A4 (cytochrome P450 3A4)酶是药物及外源性物质的主要代谢酶.CYP3A4基因多态性是导致这些药物代谢个体差异的主要原因.目的 就CYP3A4基因多态性对药物代谢的影响作一综述.内容 CYP3A4主要分布于肝脏和小肠内,其基因结构、酶活性的个体差异以及遗传多态性的种族差异,是导致药物作用和副作用个体差异的主要原因,甚至与许多疾病包括肿瘤等的发病有关.趋向 对CYP3A4基因多态性的研究将有助于提高药物疗效,避免副作用发生,预防和治疗某些疾病尤其是肿瘤等疾病.