骨髓移植后供者淋巴细胞输注的研究进展

恶性血液病异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的治疗极为困难,实验研究和主供者淋巴细胞（DLL）的过继免疫治疗可使allo-HSCT后复发患者获再次缓解。特别是在非清髓性－HSCT后行DLI可在减轻移植相关并发症和减少移植相关死亡的基础上,有显著增强的GVL效应。本文就其疗效机制、特点、适应证及非清髓性HSCT与DLI等方面的研究进展作一综述。     

异基因造血干细胞移植后白血病复发伴活动性移植物抗宿主病患者的临床研究

目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后白血病复发伴活动性移植物抗宿主病(GVHD)患者GVHD与GVL效应的分离.方法 分析11例接受allo-HSCT后在白血病复发时存在活动性GVHD的患者其原发病、疾病状态、复发时GVHD类型、供者淋巴细胞输注(DLI)疗效及转归等对GVL效应的影响.结果 11例患者包括急性淋巴细胞白血病5例,急性髓系白血病6例,其中5例曾行预防性DLI,复发时伴有活动性DLI后GVHD,包括2例Ⅱ度急性GVHD(aGVHD),1例原局限型慢性GVHD(cGVHD)加重+新发Ⅱ度aGVHD,2例广泛型cGVHD;这5例患者复发后,2例行化疗+治疗性DLI,DLI后在广泛型cGVHD反复加重情况下,1例达完全缓解(CR)后再次复发,1例未达CR.另6例患者复发前未行预防性DLI,白血病复发时亦均存在活动性GVHD,包括3例广泛型cGVHD、1例Ⅰ度aGVHD及2例Ⅲ～Ⅳ度aGVHD,复发后行化疗+治疗性DLI,之后2例达CR后再次复发,4例未达CR.结论 allo-HSCT后活动性GVHD不一定伴随可抑制白血病复发的有效GVL效应.     

高危白血病移植后复发行供者淋巴细胞输注治疗的疗效分析

目的:探讨供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion,DLI)治疗异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的高危白血病患者的疗效。方法:回顾性分析2000年8月至2015年4月期间在南方医科大学珠江医院行allo-HSCT后复发而予以供者淋巴细胞输注的15例高危白血病患者,以及期间行allo-HSCT后复发而未予以供者淋巴细胞输注的13例高危白血病患者,并对两类患者的1和3年OS率进行对比。结果:行DLI的15例患者的1和3年生存率分别为58.3%和46.7%,1和3年DFS率分别为22.0%和11.0%,患者的死亡原因主要为疾病复发(5例),急性GVHD反应(1例)。未行DLI术的13例患者1年和3年OS率分别为29.9%和15.0%,1年DFS率为11.2%,患者的死亡原因主要为疾病复发(9例)。移植后复发行DLI治疗的患者与未行DLI的患者相比,移植后复发行DLI治疗的患者的1和3年OS率均高于未行DLI患者,但两者OS率差异无统计学显著性(P=0.069)。结论:DLI治疗仍然是目前治疗移植后复发的较为有效的方法,联合其他方式或改变供者淋巴细胞的细胞输注类型或将可以提高DLI的疗效。     

撤离免疫抑制剂联合白细胞介素2治疗同种异基因造血干细胞移植后白血病复发患者临床疗效观察

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是当今治疗白血病的最有效手段,但移植后白血病复发严重影响其疗效,对allo-HSCT复发患者当前最有效的方法之一是供者淋巴细胞输注(DLI),但对于非血缘关系供者移植复发患者因受供者来源的限制,不能使所有患者受益.     

异基因造血干细胞移植治疗急性髓系白血病的临床分析

目的:分析异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗急性髓系白血病(AML)患者的生存与复发危险因素,并探讨AML复发后的治疗选择。方法:对2009年1月至2018年12月于本中心行allo-HSCT术后处于完全缓解(CR)期的180例AML患者进行回顾性分析,应用COX比例风险模型进行单因素和多因素分析,探讨影响移植后生存及复发的危险因素。结果:180例患者中,134例(74.4%)存活,46例(25.6%)死亡,40例(22.2%)复发。移植后5年总生存(OS)率、无事件生存(EFS)率、累积复发率分别为74.3%、42.5%和25.0%。AML危险分层为高危组、伴高危细胞遗传学、移植前为CR2期以及未发生慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是影响移植后OS的独立危险因素;移植前为CR2期、AML危险分层高危组是影响移植后EFS的独立危险因素;AML危险分层高危组、单疗程诱导治疗后微小残留病MRD+、伴高危细胞遗传学、未发生cGvHD是影响移植后复发的独立危险因素。移植后应用去甲基化药物(HMA)辅以G-CSF动员的供者淋巴细胞输注(DLI)维持治疗可提高移植后复发患者的总生存率,2年OS率为62.5%。结论:allo-HSCT可大大提高AML患者的生存率,但移植后复发仍为影响生存的主要因素之一。应用HMA联合DLI维持治疗可能成为治疗移植后复发患者新的有效方法。     

供者淋巴细胞输注的免疫基础与临床应用

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗恶性血液系统疾病的有效方法，随着人们对于细胞移植免疫理论的深入研究，为了能够在移植后更有效地预防或治疗白血病的复发，近年来供淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）引起了人们的关注，DLI是一种过继性细胞免疫治疗，其作用是进一步清除宿主体内残留的白血病细胞，也是allo-HSCT后移植物抗白血病（GVL）作用的进一步延伸，我们将对DLI的免疫基础及临床应用进行归纳，并对DLI的发展前景进行初步探讨。     

异基因造血干细胞移植治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病的临床研究

目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)对复发难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的疗效及治疗相关毒性.方法 观察并分析47例复发难治性ALL患者对allo-HSCT治疗的耐受情况、移植相关并发症、总生存率以及无病存活率.其中HLA相合同胞间移植(sib-HSCT)19例,HLA相合的无血缘关系移植(URD-HSCT)18例,单倍型移植(Hi-HSCT)10例.预处理方案:42例采用改良TBI+CY方案,5例采用改良BU/CY方案.移植物抗宿主病(GVHD)的预防:环孢素(CsA)联合短程甲氨蝶呤(MTX)、Hi-HSCT和URD-HSCT加用霉酚酸酯(MMF)及抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG).定期监测微量残留病变(MRD),明确有分子生物学或细胞遗传学复发趋势的患者接受供者淋巴细胞输注(DLI).结果 所有患者均完成移植治疗,出现了不同程度黏膜炎;2例患者在应用CsA过程中有肾功能损害;1例患者发生药物性癫痢.移植后出现Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD 7例;慢性GVHD22例;致命性肺部感染9例(包括间质性肺炎3例);出血性膀胱炎4例.有13例患者移植后再次复发.移植后造血重建的中位时间为移植后第17天.术后有19例接受DLI,6例疾病未再进展.中位随访期43(10～77)个月,预期5年总生存率为49.65%,无病存活率为46.55%.结论 统 allo-HSCT能有效治疗复发难治性ALL,改善其预后,治疗失败的主要原因是移植后复发,其次为致命性肺部感染和重度急性GVHD.DLI可能有助于减少移植后复发.     

同种异基因造血干细胞移植后基于血细胞嵌合状态的个体化免疫治疗

目的:研究同种异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后血细胞嵌合率变化与复发的关系;观察根据血细胞嵌合率变化给予个体化免疫抑制剂治疗和供者淋巴细胞输注(DLI)的疗效。方法:106例供者细胞顺利植入的allo-HSCT患者,采用聚合酶链反应(PCR)扩增短串联重复序列的方法,动态检测移植后T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞的嵌合率。根据血细胞嵌合率的变化调整免疫抑制剂剂量和DLI的使用。结果:6例患者在移植后2个月,供者T细胞嵌合状态一直为混合嵌合(MC),将免疫抑制剂减量后均达到完全供者嵌合(FDC)。12例患者在移植后1～5个月,发生供者T细胞嵌合率下降,予免疫抑制剂减量后转为FDC。24例患者血液学复发或髓外复发(进展),有6例在复发前共发生10例次血细胞嵌合率下降,经免疫抑制剂减量或停药后一度回升至FDC,但最终血液学或髓外复发。12例患者在复发或疾病进展后停用免疫抑制剂,共给予DLI23例次,其中8例在DLI前或后给予化疗,最终5例再次达到完全缓解,其余患者最终均因疾病复发死亡。Ⅱ度及Ⅱ度以上急性移植物抗宿主病(GVHD)发生率为28.3%。慢性GVHD发生率为55.7%。中位随访期为17(1.5～90.0)个月,无病生存65例,死亡41例。67例标危患者预期3年生存率为59.0%;39例高危患者预期3年生存率为44.7%。结论:T淋巴细胞、NK细胞和B淋巴细胞的嵌合状态可作为血液恶性肿瘤复发的预测指标;基于血细胞嵌合率的个体化免疫治疗可以推迟甚至避免临床复发,且不增加急性GVHD的发生。     

15例异基因造血干细胞移植术后复发患者骨髓中树突细胞亚群分析

近年来，人们将供者淋巴细胞输注（DLI）用于白血病患者异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）术后复发的治疗，并获得良好效果。许多临床研究结果显示，无论是allo-HSCT治疗白血病还是DLI治疗allo—HSCT术后复发均存在一个规律：即对慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）效果最好，急性髓系白血病（AML）其次，急性淋巴细胞白血病（ALL）最差。     

异基因造血干细胞移植后白血病复发的危险因素分析和治疗

目的:分析白血病患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的危险因素,探讨复发后的治疗策略。方法:采用单中心回顾性研究方法总结2004年3月至2014年10月行allo-HSCT的202例白血病患者的临床资料;采用COX比例风险模型对移植相关指标进行单因素和多因素统计分析,筛选影响移植后复发的危险因素。结果:接受allo-HSCT的白血病患者有68例复发,累计复发率33.6%,中位复发时间4(1.5-26)个月。单因素分析结果显示,疾病类型(P=0.035)、移植前伴有髓外病变(P=0.017)、诱导缓解疗程(P=0.042)、移植时疾病状态(P=0.007)、慢性GVHD(P=0.041)是影响移植后复发的危险因素;多因素分析显示,移植前伴有髓外病变(RR=2.622,95%CI:1.139-6.037)、诱导缓解疗程(RR=1.156,95%CI:0.682-1.957)、慢性GVHD(RR=1.728,95%CI:0.999-2.991)是移植后复发的独立危险因素。对复发患者的治疗策略包括撤停免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注、全身化疗、局部放疗、靶向药物治疗、二次移植等,根据复发部位个体化选择。移植后复发相关死亡率为25.2%。结论:移植后白血病复发的患者预后差,复发早期干预治疗有较好效果,移植前对危险因素进行评估预防更显重要。     

供体淋巴细胞输注治疗异基因干细胞移植后白血病复发的现状和展望

异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)后白血病复发是困扰Allo-SCT的主要障碍之一。复发后治疗困难,传统治疗措施疗效差、毒性大。临床研究显示采用原移植供体的淋巴细胞输注(DLI)可使Allo-SCT后白血病复发患者获再次缓解,尤以Allo-SCT后慢性粒细胞白血病复发早期患者疗效显著。DLI治疗主要相关毒性是移植物抗宿主病(GVHD)和骨髓造血障碍。Allo-SCT后白血病复发的DLI治疗的研究进展主要集中红提高疗效,降低相关毒性发生率及严重性方面。DLI治疗宜在复发早期进行,而细胞剂量目前意见不一。随着研究的深入,Allo-SCT后白血病复发的DLI治疗有希望成为解决Allo-SCT后复发治疗难题的新策略。     

淋巴细胞输注的临床应用及研究进展

移植物抗宿主疾病 (GVHD)和复发是干细胞移植后的两个主要死因。最有效的防止GVHD的方法是去除移植物中的T细胞 ,但这又增加了复发危险 ,因为缺乏移植物抗白血病 (GVL)效应 ,GVL效应被认为是干细胞移植后抗白血病的重要效应 ,尤其在慢性髓细胞性白血病 (CML)中。GVL效应和原始T淋巴细胞的作用被证实后 ,研究者就把供者淋巴细胞输给干细胞移植后的CML复发患者 ,于是供者淋巴细胞输注 (DLI)得到发展。现对DLI在临床上的应用和最新研究进展作一综述。     

地西他滨治疗移植后复发MDS/AML及高危AML患者的临床疗效分析

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)患者应用含地西他滨的化疗方案缓解后继续维持治疗的效果及高危AML在allo-HSCT后进行预防性输注地西他滨的疗效。方法:对2016年11月至2018年5月于本院行allo-HSCT术后的10例MDS/AML患者进行回顾性分析,包括AML 4例,MDS 2例,MDS转化的AML(t-AML)4例。10例患者中移植后复发8例,高危AML移植后应用地西他滨预防2例。复发组患者应用地西他滨+化疗达完全缓解(CR)后,继续应用地西他滨维持治疗;预防组患者在移植后30至45 d、无移植物抗宿主病(GVHD)前提下,给予预防性地西他滨输注。8例患者辅以G-CSF动员的供者淋巴细胞输注(DLI)。地西他滨维持治疗及预防性输注的剂量为5 mg/m2×(7-10)d,每4-6周为1个疗程,共3-7个疗程。结果:随访至2018年11月30日,10例患者中7例无病存活,平均生存期为15.5±1.9个月,1年总生存(OS)率为64.0%。10例患者中发生急性GVHD及慢性GVHD者分别为6例和4例。结论:应用地西他滨+DLI治疗allo-HSCT后复发MDS/AML及高危AML患者在allo-HSCT后预防应用地西他滨,可延长无病生存期,降低复发率,为患者获得长期生存提供可能。     

白血病异基因造血干细胞移植复发后的过继免疫治疗

异基因造血干细胞移植后白血病复发是导致移植失败的首要原因。如何防治复发是移植领域研究的重点和难点。供体淋巴细胞输注(DLI)是移植后复发防治中首选的过继免疫治疗手段。本文就DLI效应的可能机制、DLI治疗时机和策略、DLI疗效的影响因素、DLI剂量与方式、常见并发症以及优化的DLI策略等进行综述。     

非清髓性和清髓性异基因造血干细胞移植后淋巴细胞重建的比较

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗恶性血液病的有效手段。传统的清髓性allo-HSCT采用最大限量的放化疗预处理方案，以期彻底根除肿瘤细胞和摧毁宿主的免疫系统，但伴随着与剂量相关的不良反应和死亡率明显增高。近年来，以氟达拉滨为主的非清髓性预处理方案，应用了强烈、短暂的免疫抑制剂，减少了药物相关的不良反应，造血恢复快，与移植相关并发症和病死率明显降低。我们研究了非清髓性和清髓性两种预处理方案对移植后免疫功能的影响。     

白血病异基因造血干细胞移植后HLA区域杂合性缺失的研究进展北大核心CSCD

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗多种血液系统恶性肿瘤, 尤其是白血病的重要手段。经allo-HSCT治疗后, 白血病细胞的清除可通过供者淋巴细胞输注(DLI)完成, 这是一种过继免疫疗法, 可将正常供者来源的外周血淋巴细胞输注到患者体内以诱导移植物抗肿瘤(GVT)效应, 继而促进移植后免疫系统的快速重建, 清除患者体内残留的癌细胞[1]。随着预处理方案、移植物抗宿主病(GVHD)预防和支持治疗的改进, 白血病移植相关死亡率得到有效降低, 但肿瘤复发依然是allo-HSCT后死亡的首要原因。在恶性肿瘤中, 染色体杂合性缺失(LOH)是一种常见的染色体畸变方式, 表现为同源染色体上一个等位基因的部分或全部遗传物质发生丢失。研究表明, 白血病复发的因素多样, 人类白细胞抗原(HLA)杂合性缺失(简称为HLA loss)是其中一个重要的诱因。本文就HLA loss的发生发展、检测及其潜在的临床治疗策略的研究进展进行综述。     

异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病相关性肾病综合征

目的探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后慢性移植物抗宿主病(cGVHD)相关性肾病综合征(NS)的临床特点及治疗方法。方法对1例急性髓性白血病M2(AML-M2)的患者采用了改良的马利兰/环磷酰胺(Bu/Cy)预处理方案进行了allo-HSCT。移植后8月出现骨髓细胞学复发,给予化疗及两次供者淋巴细胞输注(DLI),回输的单个核细胞(MNC)数分别为6.80×107/kg和8.70×107/kg,第二次DLI后2月患者出现双下肢凹陷性水肿,呈进行性加重,同时伴有口干、眼干的症状,查ALT 263U/L,AST 89U/L,黄疸指数正常,肾功能正常,24h尿蛋白定量4.4g,24h尿白蛋白定量4.15g,血清白蛋白为27.4g/L,胆固醇总量为7.48mmol/L,甘油三酯为3.6mmol/L。抗核抗体(ANA)1:1000,颗粒型,抗U1RNP抗体弱阳性。考虑为cGVHD相关的NS。予硫唑嘌呤、环孢素A和泼尼松治疗,同时给予补充白蛋白、利尿等。结果患者于治疗2月后尿蛋白逐渐转阴,口干、眼干的症状改善,24h尿蛋白定量下降至0.15g,24h尿白蛋白定量下降至0.13g,血清白蛋白上升至38.5g/L,血脂正常,ANA滴度下降至1:100,抗U1RNP抗体转阴。随访到目前移植后22月,第二次DLI后11月,患者尿蛋白持续阴性,骨髓处于持续完全缓解状态,仍在继续随访中。结论cGVHD相关的NS,应尽量行肾组织活检,取得其病理诊断,以便进行相应的治疗。     

清髓性异基因造血干细胞移植后急性肾损伤的临床研究

目的 探讨清髓性异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性肾损伤(AKI)的发生率、发病机制、危险凶素及预防和治疗.方法 对120例清髓性allo-HSCT患者的临床资料进行回顾性分析.结果 清髓性allo-HSCT患者血清肌酐水平在移植后28～60d较基线水平明显增高(P＜0.05);73例(60.8%)患者发生不同程度的AKI,其中严重AKI(Ⅱ期)32例(26.7%),发生AKI中位时间为移植后33 d;Ⅰ期AKI患者环孢素A血药浓度明显增高(P＜0.05),肝静脉闭塞病(HVOD)、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、总胆红素＞40 μmol/L是AKI发生的高危因素(P＜0.05);移植后100 d内死亡19例,Ⅱ期AKI是死亡的高危凶素(P＜0.05),移植后发生Ⅱ期AKI患者180 d的生存率明显降低(P＜0.05).结论 AKI是清髓性allo-HSCT后的重要并发症之一,预防并控制AKI可以降低移植后100 d的死亡率,提高移植早期患者的生存率.     

白血病患者异基因造血干细胞移植后复发的高危因素分析

目的 分别统计分析急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)和慢性髓系白血病(CML)患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的高危因素,比较各高危因素的影响并初步分析其影响机制.方法 单中心回顾性研究,以近8年来接受allo-HSCT的262例可评价的白血病患者为研究对象,其中ALL 69例,AML(除外急性早幼粒细胞白血病)90例,CML 103例,采用COX比例风险模型对移植前多项指标进行单因素及多元分析,筛选移植后复发的高危因素.结果 显著影响移植后复发风险的因素因疾病类型不同有所差异.ALL:染色体危险度分层、初始诱导疗程;AML:染色体危险度分层、移植前微量残留病灶水平、白细胞重建时间和移植物中CD4+/CD8+细胞比值;CML:移植前病期.结论 ALL患者移植后复发风险主要取决于本病的危险度,而AML患者移植后复发与移植过程中的多项指标也密切相关,CML患者在移植前保持病情稳定有利于避免移植后复发.染色体危险度分层是影响移植后复发的主要危险因素.     

供者来源嵌合抗原受体T细胞治疗造血干细胞移植后复发患者的毒性观察及护理

目的探讨供者来源嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗造血干细胞移植(allo-HSCT)后白血病复发患者相关毒性的观察及护理对策。方法 2017年7月-2018年12月我科对7例行allo-HSCT后急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)复发且经化疗及供者淋巴细胞输注(DLI)无效者实施供者来源CAR-T细胞治疗。在CAR-T细胞输注前、输注中、输注后采取有针对性的护理措施。结果 7例患者中4例出现细胞因子释放综合征(CRS)I级,2例CRS II级,1例CRS III级;2例CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES)I级,1例CRES IV级。经过积极对症治疗和精心的护理,均得到好转。结论针对CAR-T细胞治疗的相关毒性,细心的观察、准确的评估、及时识别、及时对症治疗及采取针对性的护理措施具有重要作用。